HPV与宫颈病变课件.ppt

人乳头瘤病毒与宫颈病变,人乳头瘤病毒(Humanpapillomavirus,HPV),病因HPV感染和宫颈病变（流行病学）HPV感染及致癌的临床病理过程（自然史）筛查HPV检测及临床意义预防与治疗HPV疫苗,Whatcausescervicalcancer?,一、宫颈癌的病因学研究,1800s与性行为相关1960s80s感染因子（HSV-2)1980s90s发现HPV与宫颈癌相关1990至今确认HPV为宫颈癌的主要病因,HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌发生的必要因素无论是实验室亦或流行病学证据均证实了这一观点IARC,HPVVirology,HPV刺激细胞增殖,非增殖细胞,HPV,p53,pRB,G0:quiescentstate,G1:gapphase,G2:gapphase,G1:gapphase,G2:gapphase,Cellsexitcyclehere,Mphase:mitosis,Mphase:mitosis,Sphase:DNAsynthesis,Sphase:DNAsynthesis,Non-stopproliferation,P53+E6pRB+E7,人乳头瘤病毒（HPV）,200型（皮肤/粘膜上皮细胞）30-40种分型与肛门生殖道病变有关。15-20种分型有致癌倾向（高危型，HR）HPV16、18与大多数宫颈癌相关。非致癌性类型（低危型，LR）HPV6、11主要与肛门外生殖器疣相关。,1、Epidemiology,全球HPV感染率9%-13%约6.3亿人感染每年新发病例3千万终身累积感染率80%多见于青春期和年轻妇女（1525岁）正常宫颈HPV感染率550%（国内1137）,WHO,2001Scheureretal,IntJGynecolCancer2005Catesetal,SexTransmDis1999CDC2004,HPV感染途径,性交直接皮肤接触产道,微创,受体,HPV感染的结局,HPV感染非常普遍但这种感染通常是“一过性”的或称“一过性HPV携带状态”90可以自行清除（46个月）低危型HPV平均时间为8.2个月高危型HPV平均时间为13.5个月10高危型HPV持续性感染3HPV感染妇女可能发展为宫颈癌,HPV感染的危险因素,性行为（过早性生活，多性伴）免疫抑制（HIV、肾移植）吸烟其它STI的协同感染口服避孕药HLA多态性营养避孕套的使用,HPV感染与宫颈病变,49.3万cancers,1千万HSIL,3千万LSIL,3亿无临床症状的HPV感染,HPV与宫颈病变,HPV感染，特别是高危型、持续性感染可引起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC）CIN130%CIN255%CIN365%CC99.7%,HPV与宫颈癌,99.7%的宫颈癌鳞癌腺癌HPV16、18型占70%CCHSILLSILHPV164356%34521629HPV181422%610512,Central/SouthAmerica,NorthernAfrica,NorthAmerica/Europe,SouthAsia,HPVType,*Apooledanalysisandmulticentercasecontrolstudy(N=3607)1.MuozN,BoschFX,CastellsaguX,etal.IntJCancer.2004;111:278285.,PrevalenceofHPVTypesinCervicalCancer,地域分布,HPV16、18感染无明显的地区差异HPV45非洲西部HPV39、59中南美洲HPV52、58中国妇女中检出率较高（30%宫颈癌）,Papsmear,Koilocytes,外阴和肛周生殖器疣,湿疣的图片,宫颈湿疣,阴道上皮内瘤变I,HPV-BehindtheScenes.,HPV16,18,31,33,35,+,AtypicalorLGSIL,“HighRisk”,Atypicalsquamouscells,Normalcell,Papsmear,Papsmear,Invasivesquamouscarcinoma,ClinicalSpectrumofGenitalInfections,CIN2,3,InvasiveCancer,TheLife-cycleofHPVInfection,Sheddingofvirus-ladenskincells,Infection,Basalepithelialcells,Deadepithelialcells,HPVputsonitsproteincapsule,HPVreplicates,HPVhiddenwithintheepithelialcells,二、宫颈癌的预防,正常的宫颈,轻度的细胞学或组织学异常,CIN,宫颈癌,SchiffmanandKjaer.JNatlCancerInstMonogr.2003;(31):14.,HPV,进展,消退,清除,感染,浸润,HPV感染的宫颈,一级预防,二级预防,筛检策略：HPV检测,p16,或其他,疫苗,筛查,2019/12/14,29,可编辑,筛查方法,传统细胞学检查（Papsmear）液基细胞学检查（LBC）HPV检测35%的醋酸后肉眼观察（VIA）碘染色后肉眼观察（VILI）,1、宫颈细胞学筛查,DevelopedbyDr.GeorgeN.Papanicolaouin1940sMostcommoncancerscreeningtestKeypartofannualgynecologicexaminationHasgreatlyreducedcervicalcancermortalityinU.S.,Ferrisetal.ModernColposcopy.2004:2-4,49.Photoaccessedfrom/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm,存在的问题,敏感性：70-75%（43.5）,特异性：75-85%准确度低和重复性差液基细胞学漏诊1535无法预测患病风险重复检查增加经济和心理负担假阴性面临医疗纠纷,ACOGPracticeBulletin.2005;61:3,EstimatedannualcontributionstosquamouscervicalcancerscreeningfailuresintheU.S.%#womenNeverscreened50%62805yrssincescreened10%1260FalseNegativePap30%3770Errorsinfollowup10%1260Total100%12,560,SawayaObstetGynecol1999,英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。,2、HPV检测,病因明确客观敏感性高阴性预测值高,HPV检测方法,肉眼观察细胞学或组织学分子技术杂交捕获法（HybridCapture2，HC2）原位杂交PCR法,HPV检测,HC2（HybridCaptureII）是目前HPV检测的最好方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命FDA唯一认证可同时检测13种高危型别HPVDNA检测高度病变的敏感性达88100阴性预测值可达99如细胞学和HPV均为阴性，可延长筛查间隔至35年高度重复性可报告病毒负荷（virusloading）实验室要求简单，大样本检测,HPV检测的临床意义,宫颈癌筛查细胞学ASCUS的分流宫颈病变治疗后随访,（一）HPV检测与宫颈癌筛查,HPV感染与宫颈癌直接关系被确认HPV检测有高度的敏感性88100（Pap,联用可达100）HPV检测阴性预测值（NPV）几达100HPV（）是宫颈病变的重要依据HPV（）是CIN2、3的重要条件低危HPV（）或高危HPV（）则极少或不发生CC（58年）,HC2用于筛查是合理的-（IARC,2004.4),发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测高度病变的风险浓缩高风险人群，便于进行有效的监控，早期发现宫颈癌可将筛查间隔延长至35年一次，由此降低的检查成本远远高于采用HPV检测所增加的费用,6%,4%,2%,0.0%,1,2,3,4,6,7,8,HPVpositive,HPVnegative,9,8%,5,10,KaiserPortlandNCIStudy1990-1999:,Yearsoffollow-up,ShermanMEetalJNCI2003;95:46-52.,4.4%,7%,CIN3+detected(%),0.24%,0.87%,HPVnegative,HPVstatusatenrollment,（二）HPV检测与ASCUS分流,分流是必要的78ASCUS阴道镜检查正常15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3阴道镜检出高度病变的敏感性非100，HPV(+)JNCIFeb2004,细胞学ASCUS的分流,HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性90%）把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活检率阴性预测值为99%，安全地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检查,ShouldwetestwomenwithotherabnormalPapresultsforHPV?,NO.80%ofLSILPapsarepositiveforhigh-riskHPVtypes.VirtuallyallHSILPapsarepositiveforhigh-riskHPVtypes.ASC-HandACGPapsalsohaveveryhighratesofpositiveHPVresults.Managementofnon-ASCabnormalPapresultsdoesnotchange.,（三）HPV检测与治疗后随诊,CIN治疗后复发率10，患CC机会为正常人群45倍术后定期随访十分重要HPV检测敏感性细胞学(8395%VS5386%)，特异性细胞学术后HPV（），提示有残留病灶及有复发的可能。阴性预测值高达98术后6、24个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可减少患者的焦虑，可5年后再进入常规筛查,HPV检测方法,快速试纸检测(15分钟)检测:HPV蛋白样本量:一次至少一个最低设备:家庭或者乡村诊所,快速批量检测(2小时)检测:HPVDNA样本量：每批20-90最低设备:固定或者移动诊所,加热,(30分钟),加试剂2,(60分钟),加试剂3(15分钟),加试剂4(15分钟),空试管中的干棉签,样品,转移到,48孔板,加试剂1,读出设备,可见阳性结果输出,48-份快速批量检测试剂盒,清洗,目标捕获,加热,或者,加热,免疫色谱层析试纸检测,PATH,PATH,HPV感染与精神心理,妇女宫颈HPV检测阳性，并不意味着她们的配偶不忠实HPV感染非常常见很多有性生活的妇女会感染HPV大多数妇女(约90%)能清除HPV感染,HPV感染与精神心理,HPV阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病变HPV阳性，无CIN存在，不需要治疗宫颈癌只是这种常见感染的一个非常罕见的结局,China,Lampang,Argentina,IARCMulti-centreHPVPrevalenceSurveys,Hanoi,HoChi,Minh,Korea,Colombia,Nigeria,Spain,Songkla,Chile,Italy,Shenzhen,China,Mexico,CostaRica,Shanxi,China,TheNetherlands,India,completedunderan