药物性肝病ppt课件.pptx

药物性肝病,1,治病?药物致病?,2,药物人体肝损害药物或/代谢产物,3,可以引起肝损害药物600多种黄疸住院病人25%“急性肝炎”10%暴发性肝功能衰竭25%(临床发生率:仅次于皮肤粘膜损害、药物热）,4,药物的生物转化？,肝脏（微粒体、线粒体、胞液）（降解、灭活或转化）极性小或无极性药物极性物质体外,5,药物的生物转化,一、氧化、还原和水解（第一相）肝脏（细胞色素P450、b5混合功能氧化酶、胺氧化酶、水解酶）氧化药物还原水解,6,药物的生物转化,二、结合反应（第二相）胆汁排泄药物尿液排泄葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸,7,药物的生物转化,三、药物和代谢产物的运输（第三相）（将第一相和第二相的产物分泌入胆汁）目前研究最透彻：P糖蛋白（P-glycoproteinPgp）MRP-2二者均存在于毛细胆管，负责将某些药物和/或代谢产物泵入胆汁。,8,药物引起肝损害的机制（1）,损害肝细胞亚微结构（内质网、线粒体、溶酶体）粗面内质网、线粒体脂肪代谢障碍细胞膜、线粒体、溶酶体损伤脂肪肝肝细胞坏死,9,药物引起肝损害的机制（2）,药物的毒性代谢产物肝内大分子物质共价结合肝细胞坏死（异烟肼异烟酸+乙酰肼）,10,药物引起肝损害的机制（3）,分子水平干扰细胞代谢肝内淤胆和/或细胞脂肪变性,11,药物引起肝损害的机制（4）,药物或代谢产物抗原肝特异蛋白质过敏反应肝细胞损害（大量免疫复合物在肝内沉积重症肝炎）,12,药物引起肝损害的机制（5）,增加血凝、降低供肝血量和/或损伤肝血管内皮细胞缺氧、缺血肝细胞变性、坏死雌激素血凝心得安肝血供,13,药物引起肝损害的机制（6）,加重原有的潜在肝脏疾病巴比妥、黄胺类肝卜啉病免疫调节剂（左旋咪唑）慢性肝炎的肝坏死,14,药物引起肝损害的机制（7）,药物对肝脏损害大致分为二类1、可预测的药物对肝脏的损害（本质性肝中毒）、直接肝损害ccl4、金属盐、间接肝损害a、细胞毒型四环素、氨甲喋呤、6巯基嘌呤b、胆汁淤积型抗精神病药氯丙嗪抗癜痫药卡马西平抗高血压药开博通抗代谢药磺脲类降糖药、硫氧嘧啶抗结核药性激素中药千里光、苍术、消核片,15,药物引起肝损害的机制（7）,药物对肝脏损害大致分为二类2、不可预测性肝损害(特异体质)、过敏反应、特异性代谢,16,可预测性与不可预测性肝毒性特点,特点可预测不可预测剂量依赖性常见不常潜伏期数小时数天数周数月对个体的依赖性低高组织学表现小叶带状坏死坏死,胆汁郁积脂肪变性肉芽肿性病变胆管损伤系统表现多器官毒性药物变态反应药物举例阿斯匹林大约900种CCl4治疗药物,17,药物引起肝损害的机制（总结）,安全途径药物清除活性代谢产物非免疫机制免疫机制坏死、调亡适应,18,影响药物对肝脏毒性的因素,药酶诱导剂：促使药酶活性增加加快药物代谢巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等药酶抑制剂：促使另一种药物代谢迟缓保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲的代谢用药剂量：,19,增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素,危险因素代表性药物重要性年龄INH、夫喃妥因、曲格列酮60岁以上发病率、严重性丙戊酸、水杨酸儿童常见性别氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因女性多见阿莫西林-克拉维酸盐、咪唑嘌呤男性多见剂量对乙酰氨基酚、中草药肝毒性取决血药浓度抗肿瘤药、氧青霉素类部分与剂量有关甲氨喋呤、witA总量、次数、用药时间遗传因素磺胺药、苯妥英、氟烷家族性发病阿莫西林-克拉维酸盐与HLA关系密切丙戊酸家族性发病，与线粒体酶缺陷有关,20,增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素（续）,危险因素代表性药物重要性过量酒精摄入对乙酰氨基酚降低阈值，加重症状甲氨喋呤、INH增加肝损伤及纤维化危险肥胖曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺增加肝损伤及纤维化危险禁食对乙酰氨基酚增加肝脏毒性的危险肾功能衰竭四环素、甲氨喋呤增加肝损伤及纤维化危险HIV/AIDS磺胺类增加超敏性器官移植硫唑嘌呤、白消安增加血管毒性的危险,21,药物性肝病的病理学改变（1）,1、区带状坏死（zonalnecrosis）2、肝炎、病毒性肝炎样反应（virualhepatitis-likereactions）如：苯妥英钠、磺胺类、INH等、非特异性肝局灶性肝炎如：阿斯匹林、半合成青霉素等、慢性肝炎如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等3、胆汁淤积、非炎性胆汁淤积、炎性胆汁淤积如：红霉素、磺酰脲类、阿莫西林-克拉维酸、胆管的胆汁淤积如：卡马西平、氟氧西林等、硬化性胆管炎如：5-氟脱氧脲嘧啶等,22,药物性肝病的病理学改变（2）,4、脂肪变性、巨泡性脂肪变性如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等、微泡性脂肪变性如：四环素、丙戊酸等、磷脂贮积症（phospholidosis）如：心舒宁、胺碘酮等5、肉芽肿性病变（肝炎）（granulomatoushepatitis）如：奎尼丁、苯妥英钠、别嘌呤等6、肝纤维化待如：甲氨喋呤、无机砷、维生素A7、血管病变、肝紫癜病、肝静脉血栓形成8、肿瘤,23,药物性肝病的诊断-1,原则寻找药物与肝病发生关系的合理依据排除其他疾病的存在寻找药物副作用的其他依据结合病理组织学特点,24,药物性肝病的诊断-2,注意1、药物摄入与肝损害起始时间的关系2、重复用药情况3、停药后的反应4、肝外临床表现5、排除其他原因引起的肝损害6、肝组织活检7、特异性诊断实验8、在摄入的多种药物中确定导致肝损药物,25,药物性肝病的诊断-3,药物可能成为肝损害原因的一些情况、最近36个月，开始服用一种新的药物（包括中草药等）、存在肝外表现（特别是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多）、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代谢或免疫性疾病解释、存在不典型的肝病特征：肝细胞性和淤胆性的混合性反映、淤胆而肝胆影像学检查提示胆管正常、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人、淤胆或急性肝炎病例的组织学特征提示药物性肝病或肉芽肿、慢性肝炎不伴有自身抗体或高球蛋白血症、用多种药物情况下，肝功能实验异常、多年服用性激素、免疫抑制剂或其他药物的患者不能解释的肝病,26,药物性肝病的诊断-4,药物性肝病作为一种排除诊断需考虑的因素肝炎病毒：血清学和分子病毒学（尤其HCV-RNA）其他感染：EBV、CMV、HIV等自身免疫性肝病：ANA、SMA、抗LKM、IgG等急性胆道梗阻代谢性肝病：Wilson病、非酒精性脂肪肝（TG、GLU、C肽）肝脏血管病变嗜酒细菌感染肝转移性肿瘤系统恶性疾病或淋巴瘤,27,药物性肝病的诊断-5,与急性肝功能衰竭相关的药物镇痛药/NSAIDS对乙酰氨基酚；布洛芬；吡罗昔康；来氟米特；尼美舒利等抗微生物药阿莫西林-克拉维酸盐；环丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；INH、利福平；酮康唑；四环素；高活性的抗逆转录病毒治疗药物等（齐多夫定、司他夫定）心血管药物胺碘酮；卡托普利；拉贝洛尔；等内分泌药物甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等消化道药物奥美拉唑；雷尼替丁等精神病药物卡马西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等抗肿瘤药物卡铂；氟他氨等其他别嘌呤醇；可卡因；a-干扰素；烟酸等,28,药物性肝病的诊断-6,与胆管消失综合征有关的药物（胆汁淤积）阿莫西林-克拉维酸盐；氨苄青霉素；克林霉素；四环素；红霉素；D-青霉胺磺胺甲基异噁唑；双氯西林等巴比妥类；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等赛庚啶雌二醇；甲睾酮等甘草甜素西米替丁布洛芬,29,药物性肝病的诊断-7抗微生物制剂的肝损伤,青霉素、氨苄青霉素阿莫西林、羧苄青霉素阿莫西林-克拉维酸盐氟氯西林头孢菌素类氯霉素红霉素喹诺酮磺胺类四环素,急性肝炎；肉芽肿性肝炎AT轻度非特异性升高伴有胆道损伤的胆汁淤积性肝炎伴有胆道损伤的胆汁淤积；VBDS轻度肝损；胆汁淤积性肝炎；急性肝炎肝细胞性、胆汁淤积性肝炎；VBDS胆汁淤积性肝炎主要是胆汁郁积急性肝炎；胆汁淤积性肝炎；VBDS微泡性脂肪变性,30,药物性肝病的诊断-8抗真菌药物相关的肝损伤,两性霉素灰黄霉素酮康唑依曲康唑氟康唑特比萘芬氟胞嘧啶,肝细胞性肝炎胆汁郁积肝炎、胆汁郁积、暴发性肝衰竭急性肝炎、持续性胆汁郁积25%有ALT升高；致命性肝坏死胆汁郁积、VBDS、暴发性肝衰竭10%出现一过性AT升高,31,药物性肝病的诊断-9糖尿病药物的肝损伤,阿卡波糖（葡萄糖苷酶抑制剂）二甲双胍人胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类曲格列酮罗格列酮匹格列酮,急性肝炎胆汁郁积性肝炎；胆汁郁积混合性肝损伤急性肝炎；胆汁郁积性肝炎；VBDS亚大块或大块状肝坏死；胆汁郁积急性肝炎急性肝细胞损伤,32,药物性肝病的诊断-10非甾体类抗炎药物的肝损伤,阿司匹林嗅芬酸塞来昔布氯美辛双氯芬酸布洛芬吲哚美辛萘普生尼美舒利保泰松,剂量依赖性肝细胞损伤；Reyesyn急性肝炎；暴发性肝衰竭胆汁郁积性肝炎急性或慢性肝炎；胆汁郁积性肝炎；肝硬变急性肝炎；慢性肝炎少见急性肝炎；VBDS急性肝炎；胆汁郁积混合性肝损害急性肝炎；急性肝衰竭急性肝炎；胆汁郁积,33,药物性肝病的诊断-11抗肿瘤药物的肝损伤（1）,抗代谢药物硫唑嘌呤阿糖胞苷氟脲嘧啶6-巯基嘌呤氨甲喋呤抗生素博莱霉素环孢素放线菌素D柔红霉素丝裂霉素,胆汁郁积；血管损伤；肝紫癜；VODAT升高；胆汁郁积或肝细胞损伤静脉或动脉给药比较少引起肝损伤轻度胆汁郁积，肝细胞性或混合性肝损伤肢肪变性；肝硬变肝毒性发生率低轻度胆汁郁积（减量后逆转）肝病-血小板减少综合征VODVOD；脂肪变性,34,药物性肝病的诊断-12抗肿瘤药物的肝损伤（2）,烷化剂白消安苯丁酸氮芥环磷酰胺噻替哌铂剂顺铂卡铂纺锤体抑制剂长春新碱紫杉醇激素类氨鲁米特氟他氨,胆汁郁积；VOD；迟发性卟淋病肝细胞性、胆汁郁积性肝炎；急性肝衰竭肝细胞性肝炎；VOD严重肝中毒AT升高；脂肪变性；胆汁郁积急性肝衰竭一过性肝酶升高AT升高胆汁郁积暴发性肝衰竭；胆汁郁积性肝炎,35,药物性肝病的诊断-13精神性药物的肝损伤,精神抑制药氯丙嗪氟哌