抗骨质疏松治疗合理用药浅议PPT课件.ppt

抗骨质疏松治疗合理用药浅议,1,在我国，各类人群（其中主要为50岁以上人群）患骨质疏松症（OP）的总人数已超过1亿（发生率约总人口的8.8%），另有2亿人存在低骨量问题，这些人都是骨质疏松的后备军。男女比例为1:21:3，然而由于地区差异OP的发病率也有很大差异。60岁以上的男女OP发生率分别为：北京20%（男）、40%50%（女）,上海24.9%（男）、75.5%（女），蒙古族50.7%（男）、74.3%（女），各类型骨质疏松性骨折平均发生率为10%。,2,美国每年至少新发生120万的由于骨质疏松的骨折病人，其中椎体骨折50万人，髋部骨折2.5万人，其他部位20万人，每年用于该病医疗耗资70100亿美元。我国已基本进入国际公认的老龄化社会，60岁以上老年人占人口比已经高达近20%骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病。骨质疏松发病率大幅度增加必将成为21世纪重要的健康问题。据估计，2015年我国主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)约为269万例次，2035年约为483万例次，到2050年约达599万例次。,3,一、概述,骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，主要发生在绝经后妇女和老年男性人群。随着社会人口的老龄化，骨质疏松症已经成为危害老年人健康及生命安全的重大慢性病痛。目前，骨质疏松症的防治在我国受到了空前的重视，“健康骨骼”已经被列为全民健康生活行动主题的“三减三健”之中。“三减”：减盐、减油、减糖。“三健”：健康口腔、健康体重、健康骨骼,4,一、概述,骨质疏松症(osteoporosis,OP):是最常见的骨骼疾病,是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松的发病过程：就像水土流失一样，临床前期通常是缓慢而没有症状的，只有当骨量丢失正常值大约12以上时才出现疼痛等临床症状，骨量丢失达正常值的30左右时影像学如X光片才有确诊把握。骨质疏松初期最显著的临床症状：是身高变矮、疼痛，进而发生脊椎压缩性骨折乃至躯干和四肢的脆性骨折，其结果则可导致老年人致残、引发并发症，有的情况下还可导致死亡。,5,骨质疏松症分为原发性和继发性两大类1、原发性骨质疏松症包括：绝经后骨质疏松症(型)、老年骨质疏松症(型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后510年内；老年骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松；特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明2、继发性骨质疏松症：指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物及其他明确病因导致的骨质疏松。,6,骨质疏松症的概念,骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病,7,成骨细胞与破骨细胞功能失衡,8,健康生活方式、适当的饮食和营养保健是预防骨质疏松的有效方式，在骨密度加速降低的疾病初期，康复等物理治疗、以补钙和补维生素D为特点的药物治疗是必要的，如果骨质疏松患者已经发生脆性骨折和部分压缩性骨折，则可以采取手术治疗。对大多数患者而言，在骨密度加速降低直到出现骨折这一阶段，抗骨质疏松的药物治疗是最重要的。,9,10,11,12,13,二、防治骨质疏松的药物,14,二、防治骨质疏松的药物,各种形式的钙剂作为营养补充剂可称是骨质疏松药物治疗的基础用药，降钙素、双膦酸盐、维生素D、雌激素、雌激素受体调节剂、甲状旁腺激素、雷尼酸锶等均已经应用于临床。目前复方药物以及单克隆抗体药物如狄诺赛麦也逐渐应用于临床，人们在探索骨质疏松药物治疗方面在不断取得进步。,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,三、骨质疏松治疗的注意点,各种骨质疏松药物中，除了部分钙剂是非处方药（OTC），即患者不需要凭医生处方，可以根据自己的病情在药店购买之外，其他药物都须经医生诊断并根据患者的情况选择用药。药物好比是一把双刃剑，如果使用得当它就是治疗疾病的有力武器，如果使用不当则会对人体健康产生危害，甚至危及生命。抗骨质疏松药物的基本作用机理是影响人体骨代谢的平衡，因此合理、安全地使用具有重要的意义。据此，在骨质疏松药物治疗期间，医生（尤其是我们药师）应注意以下8个要点：,30,1、长期用药骨质疏松是一种慢性疾病，因骨的代谢比较缓慢，骨量的变化也不是短时间内可以显现出来的，所以抗骨质疏松药物治疗也需要一个较长的时间。药物的疗程通常要维持数个月乃至数年，因此患者不能急于求成，应做好长期用药的准备。,31,2、合理选药钙剂联合不同种类的维生素D是必要的，同时应根据患者个体情况，如肝肾功能状态选择不同种类的维生素D，有研究预示遗传因素对选择维生素D也有重要的意义。因此钙片虽然是非处方药，但是还应该结合医生的意见一起选择适合自身的钙剂和维生素D类药物。,32,3、用药规范性骨质疏松药物可分为化学小分子药物、维生素类、激素类、单克隆抗体等类别，剂型也包括各种口服片剂、喷鼻剂、注射剂、皮下植入剂等，给药周期也有比较大的差异，有每日一次或二次、每周一次、每月一次，甚至有每年一次等给药方式。剂型与剂量存在的差异直接影响用药的安全性和有效性，因此患者应严格遵照医生和药师的用药指导，掌握正确的用药途径、用药时间和用药技巧。,33,4、疗效评估降钙素在治疗骨质疏松导致的疼痛方面有比较明显的作用，部分患者通常在治疗1个疗程（即4周）即可缓解疼痛症状，但是骨密度的变化至少要6个月以上的时间才能有所显现。对于该类药物，延缓骨密度降低的速率是比较现实的目标，而不是增加骨密度。检查体内骨生化标记物的水平也可以评估药物的疗效，但这些生理指标通常在用药3到4个月后才出现一些变化，而且这些指标的变化需要医生根据患者的具体情况进行判定和解读。骨质疏松药物治疗近期目标是缓解或消除疼痛，改善生活质量，终极目标是降低骨折的发生风险，提高生命质量。,34,5、用药安全性骨质疏松药物治疗是长期的，除了缓解疼痛、改善骨密度等疗效指标以外，用药后的安全性对患者生活质量的影响更加重要。许多患者因出现药物不良反应而终止了骨质疏松药物治疗。一旦出现药物不良反应，我们应该客观、科学地面对，例如应该权衡药物治疗作用的获益和用药风险后，再决定是否继续药物治疗、调整甚至停止药物治疗。如果患者在用药后出现了不适或可疑的副反应，应该及时咨询医生或药师，同时保留所服用的药物包装（包含药品名称、批号等信息），以便医生和药师判断因果关系，为采取必要的措施提供依据。,35,6、联合用药许多骨质疏松患者同时伴有高血压、糖尿病、骨性或风湿性关节炎等慢性疾病，正在服用降压、降脂、降糖、消炎镇痛类等药物，患者就诊时应告诉医生和药师自己的用药史。药物之间的相互作用可导致作用叠加或作用相抵，直接影响药物治疗的有效性和安全性。特别是在判定药物不良反应的因果关系时，是否联合使用的药物以及使用的方法是非常重要的信息。,36,7、用药依从性建议老年患者将自己的用药情况记录在本子上，包括药品的商品名、通用名、服药方法、服药起至时间等，如果将骨密度、生化等检测报告一起保存则更好。条件允许的情况下，与主治医生和药师建立相对稳定的联系方式，甚至可以加入医疗机构的慢病管理系统，这样有利于获得一些相对系统的治疗。,37,8、新的药物治疗机会获得国家资质认定的医疗单位可开展骨质疏松新药或新的药物治疗方法的临床研究。设计良好的临床研究通常比常规治疗有更加完善的有效性及安全性评估方法，患者将有机会更早地获得新的药物治疗方法。这些临床研究必须获得国家食品药品监督管理局（SFDA）和医疗机构医学伦理委员会的批准。为确保患者自身的权益，患者在参与这样的临床研究之前应了解研究的过程和内容并签署知情同意书。骨质疏松是一种慢性全身性疾病，治疗时需要多学科协同作战，同时也需要患者和家属的积极配合。只要医患双方共同努力，骨质疏松患者就会与健康人一样享受美好和谐的生活！,38,四、原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）要点,1.骨质疏松症流行广泛、危害巨大：骨质疏松症已经成为我国所面临的重要公共健康问题。我国防治骨质疏松症形势严峻，目前存在认识不足、诊疗率低，防控不足等问题。必须提高全社会的认识，积极行动，共同遏制骨质疏松症及其骨折的发生。,39,2.明晰发病机制，深入认识疾病：指南较详细地阐述了原发性骨质疏松症的发病机制，骨质疏松症属于遗传和环境因素共同参与的复杂疾病，骨转换失衡是骨质疏松症的主要发生机制。指南发病机制示意图将有助于读者快速明晰骨质疏松症的发病机制，提高对疾病的认识。,40,41,3.识别高危人群，及早精准防控：指南全面列举了骨质疏松症及其骨折的主要危险因素，推荐使用国际骨质疏松基金会（InternationalOsteoporosisFoundation，IOF）一分钟测试、亚洲人骨质疏松自我筛查工具（osteoporosisselt-assessmenttoolforAsians，OSTA）和骨折风险评估工具（fractureriskassessmenttool，FRAX）等骨质疏松和骨折风险筛查工具，尽早瞄定高危人群，关口前移，做好骨质疏松症的防控。,42,4.强调鉴别诊断，避免误诊漏诊：骨质疏松症是一类疾病，可能是其他疾病或药物的后果。在诊断原发性骨质疏松症前，需要依据其临床表现和主要辅助检查做出鉴别诊断，发现继发性骨质疏松症和其他骨骼疾病。指南分层介绍了完成骨质疏松症鉴别诊断所需的基本检查项目和酌情检查项目，需视临床情况选择使用。,43,5.完善标准，准确诊断：指南仍推荐双能X线吸收检测法（dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）测定的骨密度作为诊断骨质疏松症的“金标准”；椎体和髋部脆性骨折无需依赖骨密度即可做出骨质疏松症诊断；肱骨近端、骨盆或前臂远端发生的脆性骨折且骨密度测量符合骨量减少（-2.5SDT-值-1.0SD）亦可诊断骨质疏松症。,44,6.发现椎体骨折，避免漏诊漏治：半数以上椎体骨折隐匿发生，为尽可能识别椎体骨折，指南阐述了老年人群椎体骨折的筛查和判断标准，利用胸腰椎正侧位X线摄片，采用Genant目视半定量判定方法，可以较准确判断是否存在椎体压缩性骨折。该判定方法可操作性强，尤其适合在社区卫生服务中心等基层医院中开展，是对DXA骨密度测量的重要补充。对老年人进行椎体骨折的筛查，将大大提高无症状椎体骨折的检出率，并有助于及早干预。,45,7.综合分层防治，合理安全用药：倡导健康生活方式，充足钙与维生素D营养补充在此基础上合理使用抗骨质疏松症的药物。指南明确了抗骨质疏松症药物的用药指征，建议首选使用具有广抗骨折谱的药物。指南还特别提及了具有较好临床研究证据的中药，并介绍了康复治疗的方法以供临床借鉴。随着新型药物的上市，抗骨质疏松症药物的联合和序贯治疗，已经成为临床工作的必选项，指南列举了抗骨质疏松症药物的联合用药原则，可供临床参考。,46,8.规范药物疗程，监测评估疗效：尽管骨质疏松症的防治是全生命周期的，但是针对不同的药物需要考虑其疗程，指南建议对双膦酸盐类药物使用35年后考虑药物假期或序贯其他药物。抗骨质疏松症治疗的长期性也决定了其治疗监测和疗效评估的艰巨性，实时监测骨转换、骨密度、骨折和身高等变化，有助于评估药物疗效、增加治疗依从性和改变治疗决策。,47,9.顺应医改形势，实施分级诊疗：骨质疏松症是常见慢性病，其防治重点应下沉到基层医疗卫生机构。指南建议将骨质疏松症这类慢性疾病实施分级诊疗，实现基层首诊和双向转诊，以有效利用卫生资源，强调做好骨质疏松症的预防和长期管理，旨在提高各级医疗卫生机构开展骨质疏松症预控的能力。,48,10、小结：总之，骨质疏松是一种可以预防但治疗效果尚未肯定的疾病，多数人认为，已经改变的骨结构难以复原，因此，预防比治疗更重要。其预防措施包括治疗潜在的继发性骨质疏松、改变生活习惯以减少骨量丢失或增加骨量，对症处理和预防骨折发生。尽管骨质疏松没有特效药，但骨吸收抑制剂是治疗绝经后骨质疏松的首选药，双瞵酸盐对骨量较低且伴有骨痛的患者有较好疗效，降钙素治疗骨质疏松疼痛临床效果显著。,49,骨刺激剂代表了骨质疏松症治疗的非常重要的新进展，其提高骨量的程度可能要比抗吸收药物高很多，而减少骨折危险的程度也可能要比骨吸收抑制剂高很多。骨刺激剂治疗骨质疏松的机制与抗吸收药物不同，因此提倡联合用药，可能比单独治疗更有效。但不宜足量联合使用2种骨吸收抑制剂，长期应用两种骨吸收抑制剂，可能出现大量得不到修补的微骨折积累，增加骨脆性和骨折危险性。,50,五、骨质疏松症的防治,骨骼强壮是维持人体健康的关键，骨质疏松症的防治应贯穿于生命全过程，骨质疏松性骨折会增加致残率或致死率，因此骨质疏松症的预防与治疗同等重要。骨质疏松症的主要防治目标包括：改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量；维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失；避免跌倒和骨折。骨质疏松症的防治措施主要包括：基础措施、药物干预和康复治疗。,51,1、基础措施,包括调整生活方式和骨健康基本补充剂。1）调整生活方式加强营养，均衡膳食：摄富含钙、低盐和适量蛋白的均衡膳食(2)充足日照：上午11：00到下午3：00间，尽可能多地暴露皮肤于阳光下晒1530min、每周两次，以促进体内维生素D的合成。(3)规律运动：进行有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗。运动可改善机体敏捷性、力量、姿势及平衡等，减少跌倒风险。(4)戒烟。(5)限酒。(6)避免过量饮用咖啡。(7)避免过量饮用碳酸饮料。(8)尽量避免或少用影响骨代谢的药物。,52,2）骨健康基本补充剂钙剂：充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。建议，成人每日钙推荐摄入量为800mg(元素钙)，50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为10001200mg。(2)维生素D：充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。,53,2、药物干预（17年版推荐）,有效的抗骨质疏松症药物可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险。通常首选使用具有较广抗骨折谱的药物(如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和迪诺塞麦等)。对低、中度骨折风险者(如年轻的绝经后妇女，骨密度水平较低但无骨折史)首选口服药物治疗。对口服不能耐受、禁忌、依从性欠佳及高骨折风险者(如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者、骨密度极低的患者)可考虑使用注射制剂(如唑来膦酸、特立帕肽或迪诺塞麦等)。如仅椎体骨折高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂(selectedestrogenreceptormodulators,SERMs)。新发骨折伴疼痛的患者可考虑短期使用降钙素。迪诺塞麦(denosumab)是RANKL的抑制剂，为单克隆抗体，国外已经广泛使用，在国内已经完成三期临床试验，尽管尚未(即将)上市。,54,3、康复治疗,针对骨质疏松症的康复治疗主要包括运动疗法、物理因子治疗、作业疗法及康复工程等。1）运动疗法：运动疗法简单实用，不仅可增强肌力与肌耐力，改善平衡、协调性与步行能力，还可改善骨密度、维持骨结构，降低跌倒与脆性骨折风险等，发挥综合防治作用。治疗性运动包括有氧运动(如慢跑、游泳)、抗阻运动(如负重练习)、冲击性运动(如体操、跳绳)、振动运动(如全身振动训练)等。2）物理因子治疗：脉冲电磁场、体外冲击波、全身振动、紫外线等物理因子治疗可增加骨量；超短波、微波、经皮神经电刺激、中频脉冲等治疗可减轻疼痛；对骨质疏松骨折或者骨折延迟愈合可选择低强度脉冲超声波、体外冲击波等治疗以促进骨折愈合；神经肌肉电刺激、针灸等治疗可增强肌力、促进神经修复，改善肢体功能。3）作业疗法：作业疗法以针对骨质疏松症患者的康复宣教为主，包括指导患者正确的姿势，改变不良生活习惯，提高安全性。,55,六、抑制骨吸收的药物：双膦酸药物概述,双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸盐类似物，具有直接抑制破骨细胞形成和对骨的吸收的作用，是一类强有力的骨吸收抑制剂，在众多的治疗骨质疏松症药品中，该类药品为目前开发的热点。双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别很大，因此临床上不同双膦酸盐药物使用剂量及用法也有所差异。,56,常用药物有依替膦酸钠、阿仑膦酸钠、氯膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸钠等，新一代的双膦酸盐类药品抑制骨吸收和增加骨量效果显著，且更易耐受，不良反应少，优势明显。,57,目前该类药物已经发展到了第3代，如唑来膦酸盐每年给药1次，静脉输注4mg，能有效预防绝经后骨质疏松症。与其他同类药物相比，唑来膦酸盐给药剂量小，给药方便，高效且耐受性良好。,58,1、其作用机制为：,(1)干扰成熟破骨细胞的功能，这类破骨细胞已经摄取二膦酸盐覆盖的钙化基质；(2)二膦酸盐在骨表面维持足够的浓度梯度以直接影响破骨细胞活化启动的细胞间过程(3)改变破骨细胞活化的基质性质。这三种机制互有联系。,59,60,与骨表面结合,BP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.,双膦酸盐的分子作用机制,双膦酸盐,60,61,BP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.,双膦酸盐药物疗效强弱取决于,药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱,药物与骨组织表面结合力强弱,双膦酸盐药物疗效持续性取决于,药物经过代谢循环再次被骨组织利用,药物在骨组织的局部循环,双膦酸盐的药效特征,唑来膦酸具有独特的双氮结构,61,2、唑来膦酸基础药理学特征,62,63,NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.,唑来膦酸具有强大的骨结合力,63,唑来膦酸具有持久的药理效应,唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，药理效应可持久。,注射后12个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物,高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面,R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21S25,64,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸抑制骨吸收活性最强,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,R=0.97,氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,唑来膦酸,65,5mg/y,剂量,血液,骨组织,唑来膦酸,使用14C标记的人体药代动力学试验,唑来膦酸的药代动力学,AclastaSmPC;2)FosamaxweeklytabletsSmPC;3)FosavancetabletsSmPC;4)ActonelweeklytabletsSmPC;5)BonvivatabletsSmPC,蛋白结合率：43-55%,66,唑来膦酸的药动学特征,1.注射用药，完全吸收2.与蛋白结合率低，不与其他高蛋白结合的药物发生竞争性相互作用。3.不经CYP450代谢，不与其他药物在代谢方面发生相互作用。4.药物体内快速消除，除骨骼外，其他器官无药物积累，具有较大的安全性。,67,3唑来膦酸抗骨质疏松的临床研究,68,HORIZON-PFT：核心实验,纳入标准,65-89年绝经期妇女（7736人；随机分为安慰剂治疗疗和唑来膦酸5mg治疗组）：股骨颈骨密度低于2.5（无论是否存在椎体骨折），或者T值低于1.5，但影象学显示存在椎体骨折。可有口服双膦盐的药物史，但是必须有一个较长的洗脱期。入组和治疗期间，患者可以同时使用