执业兽医资格考试药理学抗菌药物概述 ppt课件.ppt

抗菌药物概述,1,抗菌药物发展史,德国学者Ehrlich首先建立了“化学治疗”的概念1935年，德国学者Domagk首先报道红色染料百浪多息（Prontosil)，法国学者后来证明，它在动物体内分解为氨苯磺胺（Sulfanilamide)而显作用，开始了化学合成抗菌药物的时代。1940年，Florey和Chain继Fleming（1929）发现并提炼出青霉素结晶成功，开创了抗生素“黄金时代”。1945年在美国上市，1953年中国上海开始生产。50年代前后是抗生素开发的旺盛期，如链霉素（1944）、氯霉素（1947）、多粘菌素（1947）、金霉素（1948）、新霉素（1949）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、四环素（1953）、新生霉素（1955）、万古霉素（1956）、卡那霉素（1957）、灰黄霉素（1958）、林可霉素（1962）、庆大霉素（1963）等。,2,60年代以来，半合成抗生素的研制成为热门，其中以-内酰胺类（头孢菌素C为原料）通过结构改造，获得了第二、三代头孢菌素的成绩最为显著，其次为半合成青霉素类。70年代，主要以改造大环内酯内为主，先后研制出罗红霉素、阿奇霉素等，其中阿奇霉素在肺部的浓度为血液的10-100倍，这两种药物的抗菌谱同红霉素相似，但药效持续时间长，作用显著。同时由丁胺卡、阿美卡星，安普霉素等也产生。80年代以后，氟喹诺酮类和新的大环内酯类出现，有很多尚未登记，如马波沙星等。随着新技术和合成工业的发展，高效、低毒、作用范围更广的抗生素也相继研制成功，如恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星等。另一类叫免疫调节药物也产生，成功的有环孢霉素A。抗肿瘤药物如抗菌肽，能抑制某些肿瘤的发展。,3,一、基本概念,1.化学治疗药（chemotherapeuticagents)简称化疗药，是指对侵入机体的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性的化学物质。包括抗微生物（细菌、真菌、病毒等）药、抗寄生虫药和抗癌药。2.化学治疗：是指直接作用于机体的病原体，以消除或减轻由病原体所致疾病的药物治疗。,4,机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系（化疗三角）,5,基本概念,3.化疗指数（chemotherapeuticindex)：是评价化疗药的安全度及治疗价值的标准。化疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）或5%致死量（LD5）/95%有效量（ED95）。化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈好，临床价值愈高。一般认为，抗菌药物的化疗指数大于3，才有实际应用价值。,6,基本概念,4.抗菌谱（antibacterialspectrum)：为药物抗菌作用的范围，即对药物敏感的细菌或其它微生物种类的多少。广谱抗菌药物是指抗菌作用范围广泛，能抑制或杀灭多种不同种类微生物的药物。窄谱抗菌药物其抗菌范围相对较小。抗菌谱是临床选用抗菌药物的基础。5.抗菌活性：是指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外抑菌试验或体内实验治疗方法测定。体外抑菌试验对临床用药具有重要参考意义。6.最小抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration,MIC)：是指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需MIC，分别称为MIC50及MIC90。最小杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration,MBC)：以杀灭细菌作为评定抗菌活性标准时，使活菌总数减少99%或99.5%以上的药物浓度，称为最小杀菌浓度。7.抗菌药后效应（postantibioticeffect,PAE)：是指细菌与抗菌药物短暂接触后，将药物完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。PAE以时间的长短来表示，它几乎是所有抗菌药物的一种性质。由于最初只对抗生素进行研究，故称为抗生素后效应。后来发现人工合成的抗菌药也能产生PAE，所以称为抗菌药后效应更准确些。,7,二.耐药性（resistance)：又名抗药性,8,1.交叉耐药：某种病原菌对一种药物产生耐药性后，往往对同一类的药物也具有耐药性，这种现象称为交叉耐药。2.完全交叉耐药：双向，多杀性巴氏杆菌对SD耐药后，对其他磺胺也产生耐药。3.部分交叉耐药性：单向，对链耐药，对庆大、卡那、新仍敏感。而对庆、卡、新耐药的对链也耐药。4.突变耐药性：即染色体介导的耐药性，细菌经X射线、紫外线等物理因素，或氮芥、环氧化合物等化学因素等处理而诱发突变，突变也可为遗传基因DNA自发变化的结果，耐药性多由后一种情况形成。由突变产生的耐药性，一般只对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，其产生和消失（即恢复突变）与药物接触无关。5.质粒介导的耐药性：质粒是一种染色体外的DNA，耐药质粒（R-因子）广泛存在于革兰氏阳性和阴性菌中，经耐药质粒传递的耐药性最为主要和常见。,9,6.耐药性转移方式：1）转化transformation即通过耐药菌溶解后DNA的释出，耐药基因被敏感菌株获取，耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。即两个条件：a:含耐药基因菌的溶解；b:转化对象为含同种基因的敏感菌，此方式主要见于革兰氏阳性菌及嗜血杆菌。2）转导tranduction即通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，是金葡菌耐药转移的唯一方式。3）接合conjugation通过耐药菌和敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。主见于革兰氏阴性菌，特别是肠道菌，动物和人肠道菌存在结合转导。4）易位(translocation)或转座（transposition）耐药基因可自一个质粒转到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体。此方式可在不同属和种的细菌中进行，甚至从阳性菌转座到阴性菌，一方面扩大耐药性传播宿主范围，另一方面可使耐药因子增多，是造成多重耐药的重要原因。,10,8.耐药性产生机理：,1）、细菌产生酶使药物灭活。主要有水解酶和钝化酶两种，如-内酰胺酶可使青霉素类和头孢菌素类抗生素的-内酰胺环水解而灭活；合成酶可使氨基苷类抗生素的化学结构发生改变，丧失其蛋白质合成的抑制作用，从而引起耐药性。2）、改变细菌胞浆膜通透性，使抗生素难以进入到细胞达到靶位。在阴性菌中大量发现，能导致不同种类抗生素的交叉耐药。如对四环素耐药菌株主要是由耐药质粒诱导产生的蛋白质阻塞了细胞壁的水孔，使药物无法通过。3）、改变作用靶位或产生新靶位，使抗生素不能与靶位结合。如链霉素在30s亚基上的作用靶位P10蛋白质的构象变化，青霉素作用靶位PBPS的改变，均使药物不易与之结合而产生耐药。4）、细菌代谢途径的改变。细菌对磺胺类药物的耐药多由这种途径，自身PABA产量增加，达敏感菌的20100倍，产生耐药性。5）、胞浆膜上药物泵的存在增加抗微生物药物从细菌细胞内的主动排出，减少药物蓄积，使药物的MIC增加，常见于大环内酯类、四环素类和喹诺酮类。,11,三.抗菌药作用机制,12,1).抑制细菌胞壁的合成:细胞壁粘肽合成分为三个阶段如下图所示：,13,胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍了-乙酰胞壁酸五肽的合成。胞浆膜阶段：合成粘附单体直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等-内酰胺类作用于该环节,14,2).影响胞浆膜的通透性,有些抗菌药可影响胞浆膜功能，如多肽类抗生素具有表面活性作用，能选择性地与G细菌胞浆膜中的磷脂结合；而多烯类抗生素则与真菌胞浆膜上的固醇类物质结合。从而使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。,15,3).抑制细菌蛋白质的合成,氨基苷类抗生素可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用；四环素类可与核蛋白体30s亚基结合，大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与50s亚基结合，从而使蛋白质合成受抑制。,16,4).抑制细菌核酸的合成,A.影响叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。B.抑制核酸的合成：喹诺酮类使DNA复制受阻，导致DNA降解致细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍mRNA合成。5).其它.,17,抗菌药物的主要作用部位,18,四.抗生素,1.概念：抗生素（antibiotics)原称抗菌素，是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，能杀死或抑制病原微生物。抗生素最初从微生物培养液中提取，随化学合成的发展，现在已有品种可以人工合成或半合成，同时部分抗生素具有抗病毒、抗肿瘤（如丝裂菌素和放线菌素）和抗寄生虫的作用。抗生素效价均以重量或国际单位（IU)来表示。效价是评价抗生素效能的指标，也是衡量抗生素活性成分含量的尺度。每种抗生素效价与重量间有特定转换关系，如青霉素钠，1mg=1667IU。抗菌药：包括抗生素和人工合成药物。,19,2.抑菌药与杀菌药,抑菌药（bacteriostaticdrugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物。如：大环内酯类等。杀菌药（bacteriocidaldrugs）：能杀灭细菌的药物。如：b-内酰胺类抗生素等。,20,3.抗生素分类,根据药物的化学结构与生物活性，抗菌药物通常分为下述七类：（一）-内酰胺类抗生素青霉素类和头孢菌素类，近年来非典型-内酰胺类，如碳青霉烯类（亚胺培南，imipenem）、单环-内酰胺类（氨曲南，aztreonam）、-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦）（二）氨基苷类抗生素：阿米卡星、新霉素、大观霉素、安普霉素、潮霉素、越霉素A、链霉素、卡那霉素、庆大霉素（三）大环内酯类：红霉素、泰乐菌素、替米考星、鸡他霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、阿维菌素,21,续上,（四）.林可胺类林可霉素、克林霉素（五）.多肽类杆菌肽、多粘菌素B、黏菌素、维吉尼亚霉素、硫肽菌素（六）.多烯类制霉菌素、两性霉素B（七）.含P多糖类黄霉素、大