（有机化学专业论文）利用甲亚胺叶立德中间体合成螺环化合物的研究.pdf

煳籼 苏州大学学位论文使用授权声明 本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定， 即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸 质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献 信息情报中心、中国科学技术信息研究所( 含万方数据电子出版社) 、 中国学术期刊( 光盘版) 电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子 文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索。 涉密论文口 本学位论文属在 年一月解密后适用本规定。 非涉密论文口 论文作者签名； 壹l 逊 日 期： 丝垒主旦 导师签名： 、 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究中文摘要 中文摘要 含有吲哚结构的螺环骨架广泛存在于各种天然产物中，它具有显著的生理和 生物活性。甲亚胺叶立德参与的l ，3 偶极环加成反应已经成为构建五元杂环重要而 有效的方法。本论文研究了利用甲亚胺叶立德参与的多组分1 ，3 偶极环加成反应来 制备含有杂环结构的螺环化合物，以及探讨了传统加热和超声波辐射对该反应的 影响。本论文的研究工作分为以下四个部分： 第一部分研究了利用多组分一锅法高区域和立体选择性地合成一系列新型双 螺环化合物。首先，通过两分子靛红和肌氨酸及丙二腈的假四组分反应一步合成 了含有两个相同吲哚片段的双螺环化合物。其次，先将靛红和丙二腈缩合制备得 亲偶极体后与另一分子靛红及肌氨酸进行三组分反应可以合成含有两个不同吲哚 片段的双螺环化合物。 第二部分利用含有吡哺酮结构的查尔酮作为亲偶极体，与靛红衍生物、肌氨 酸硫代脯氨酸三组分在传统加热条件下进行反应，制备具有吡喃酮结构的新型螺 环化合物，反应具有很高区域选择性。 第三部分研究了超声波促进下甲亚胺叶立德参与的1 ，3 偶极环加成反应。利用 超声波促进下靛红、肌氨酸和含有噻唑结构的查尔酮的三组分反应合成了一系列 吡咯烷类螺环化合物。与传统的热反应相比，该方法具有反应时间缩短、产率高、 后处理简单等优点。 第四部分研究了超声波促进下靛红或苊醌、硫代脯氨酸和含有噻唑结构查尔 酮的三组分反应，合成了一系列新型噻唑烷类双螺环化合物，反应具有很高区域 选择性。 关键词：甲亚胺叶立德，多组分反应，螺环化合物，区域选择性，超声波化学 作者：刘海 指导教师：史达清 s t u d i e so nt h es y n t h e s i so fs p i r o c o m p o u n d sb y a z o m e t h i n ey l i d e s a b s t r a c t t h e s p i r oc o m p o u n d sc o n t a i n i n g i n d o l e m o i e t yw h i c h h a v e s i g n i f i c a n t p h y s i o l o g i c a la n db i o l o g i c a la c t i v i t ya r ew i d e l ye x i s t e dav a r i e t yo fn a t u r a lp r o d u c t s t h e1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o no fa z o m e t h i n ey l i d e sh a sb e c a m ea ni m p o r t a n t 锄de 疵c t i v er o u t et oc o n s t r u c t i o no ff i v e - m e m b e r e dh e t e r o c y c l i cr i n gs y s t e m i nt h i s t h e s i s w ed e s c r i b eo u rr e s e a r c hi nd e t a i lo nt h ep r e p a r a t i o no fs p i r oh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d sb ym u l t i c o m p o n e n t1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n , a n de x p l o r et h e r e a c t i o ne f f e c tu n d e rt h et r a d i t i o n a lh e a t i n ga n du l t r a s o n i cr a d i a t i o n f o u rp a r t sa r e i n c l u d e di nt h i sp a p e r ： p a r to n e ：i nt h i sp a r tas e r i e so fn o v e ld i s p i r oc o m p o u n d sh a sb e e ns y n t h e s i z e di n h i g hr e g i o - s e l e c t i v i t y a n ds t e r e o s e l e c t i v i t yb yo n e p o tm u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n f i r s t l y , t h ep s e u d o f o u r - c o m p o n e n tr e a c t i o nw a si n v e s t i g a t e dt os y n t h e s i so fd i s p i r o p r o d u c t sc o n t a i n i n gt w om o i e t i e so fi n d o l eb y t h ei n s a t i n ，s a r c o s i n ea n dm a l o n o n i t r i l e w i t ht h er a t i oo f2 ：l ：1w i t ho n es t e p s e c o n d l y , t h et h r e ec o m p o n e n t so fi s a t i n ，s a r c o s i n e a n dd i p o l a r o p h i l e sc o n d e n s e db yi s a t i na n dm a l o n o n i t r i l ew e r ei n v o l v e di nf o r m i n g d i s p i r oc o m p o u n d si n c l u d i n gt w o o fd i f f e r e n ti n d o l em o i e t i e s p a r tt w o ：i nt h i sp a r tw eh a v es t u d i e dt h er e a c t i o nt h a tw a st a k e np l a c e du n d e rt h e c o n v e n t i o n a lh e a t i n gb yt h r e ec o m p o n e n t s ，a n d t h ec o r r e s p o n d i n gn o v e ls p i r o c o m p o u n d sw i t hp y r o n em o i e t yw e r ep r o d u c e di nh i g hr e g i o - s e l e c t i v i t y i nt h i sr e a c t i o n ， t h ec h a l c o n e sw i t hp y r o n em o i e t yw e r et a k e na sd i p o l a r o p h i l e s ，i s a t i nd e r i v a t i v e sa n d s a r c o s i n e t h i o p r o l i n ew e r et r e a t e da st h es o u r c eo fa z o m e t h i n ey l i d e s ， p a r tt h r e e ：a z o m e t h i n ey l i d e si n v o l v e di nc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n sp r o m o t e db y u l t r a s o n i cr a d i a t i o nw a ss t u d i e di nt h i sp a r t as e r i e so fs p i r oc o m p o u n d so fp y r r o l e d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db yt h r e e w i t ht h i a z o l em o i e t yu n d e ru l t r a s o u n d c o m p o n e n t so fi s a t i n ，s a r c o s i n ea n dc h a l c o n e s r a d i a t i o n c o m p a r i n gt ot h et r a d i t i o n a lh e a t i n g l l s t u d i e so nt h es y n t h e s i so fs p i r o - c o m p o u n d sb ya z o m e t h i n ey l i d e s m e t h o d ，u l t r a s o u n dc h e m i s t r yt a k e st h ea d v a n t e g eo ft i m es a v e d ，h i g hy i e l da n ds i m p l e p r o c e d u r e p a r tf o u r ：as e r i e so fn o v e ld i s p i r oc o m p o u n d so ft h i a z o l ed e r i v a t i v e sw e r e s y n t h e s i z e di nh i g hr e g i o s e l e c t i v i t yb yt h r e ec o m p o n e n t so fi s a t i r ga e e n a p h t h o q u i n o n e ， t h i o p r o l i n ea n dc h a l e o n e sw i t ht h i a z o l em o i e t yu n d e ru l t r a s o u n dr a d i a t i o n k e yw o r d s ：a z o m e t h i n ey l i d e ，m u l t i - c o m p o n e n tr e a c t i o n ，d i s p i r oc o m p o u n d s ， r e g i o s e l e c t i v i t y , u l t r a s o u n dc h e m i s t r y i i i w r i t t e n b y ：h a il i u s u p e r v i s e db y ：p r o f d a - q i n gs h i 目录 第一章文献综述1 1 1 甲亚胺叶立德简介l 1 2 甲亚胺叶立德的应用”5 1 3 甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究进展8 1 4 本论文研究的目的和意义”1 2 第二章多组分一锅法合成双螺环化合物1 4 2 1 引言1 4 2 2 研究设想1 4 2 3 结果与讨论1 5 2 4 小结2 0 第三章含有吡喃结构的新型螺环化合物的合成“2 1 3 1 引言2 1 3 2 研究设想2 1 3 3 结构与讨论2 2 3 4 ，j 、结3 0 第四章超声波促进下吡略烷类双螺环化合物的合成”3 1 4 1 引言31 4 2 研究设想- 3l 4 3 结构与讨论3 2 4 4 小结3 3 第五章超声波促进下噻唑烷类双螺环化合物的合成3 4 5 1 引言3 4 5 2 研究设想3 4 5 3 结构与讨论3 5 5 4 小结4 1 第六章结论与展望”4 2 第七章实验部分”4 3 7 1 主要试剂4 3 7 2 仪器和设备4 3 7 3 自制原料4 3 7 4 多组分一锅法合成双螺环化合物4 4 7 5 含有吡喃结构的新型螺环化合物的合成4 9 7 6 超声波促进下吡咯烷类双螺环化合物的合成- 5 9 7 7 超声波促进下噻唑烷类双螺环化合物的合成6 3 参考文献6 9 附录7 6 i 缩写7 6 i i 部分化合物谱图7 7 硕士期间发表的论文8 3 致 射一8 4 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究第一章 第一章文献综述弟一早义献综尬 1 1 甲亚胺叶立德简介 五元含氮杂环类化合物是一种非常重要且具有非常强的生物活性和药理活性 的化合物。一些天然产物，如信息素、生物碱、类固醇、亚铁血红素、叶绿素等 都含有该结构单元。五元含氮杂环化合物在医药【l - 6 、农刻7 一、食品、日用化- r t g 、 涂料、纺织、印染、造纸等诸多领域都有着广泛的用途。近年来，医药研究方面 相继出现了一些含氮五元杂环的新颖药物。因而，这类化合物的合成研究已成为 有机合成的研究热点之一。 人们在五元含氮杂环化合物的合成方面进行了深入的研究，不仅对一些经典 五元含氮杂环化合物的合成反应提出了改进，拓展了其应用范围，而且不断发现 一些用于合成这类化合物的新反应类型。五元含氮杂环化合物的合成方法很多， 大致可以分为缩合法、环转换法、缩环法和扩环法几类，其中缩合法的研究最为 广泛和深入。随着五元含氮杂环化合物的研究不断深入，尤其是一些结构新颖的 化合物的合成必将推动天然产物化学、材料化学、药物化学以及光电技术的向前 发展，同时也将不断丰富有机合成的内容。因此探究合成此类化合物的合成方法 具有非常重要的意义。 作为缩合法之一，甲亚胺叶立德( a z o m e t h i n ey l i d e ) 环加成反应的发现与研究对 吡咯类化合物的合成与研究产生了深远的影响。 1 9 6 3 年，h u i s g e n 1 0 】发现了甲亚胺叶立德1 ，3 偶极子，于是提出了1 ，3 偶极环 加成反应这一概念，并提出了协同反应机理，从此奠定了1 ，3 偶极环加成反应研究 的基础。1 9 7 3 年，h o u k 1 1 】等人以轨道对称守恒为基础，对l ，3 偶极环加成反应的 反应活性以及选择性的解释作出重要的贡献。自此之后，甲亚胺叶立德环加成反 应成为一种最为普遍而有效构建含氮五元杂环化合物的合成方法，在药物、材料 方面得到了很好的应用并得到了长足的发展【1 2 , 1 3 】，这类合成方法不仅产率高，而 且其区域选择性以及立体选择性都能够得到很好的控制。 1 1 1 甲亚胺叶立德l ，3 偶极子 根据h u i s g e n t jo 】对l ，3 偶极子的定义，1 ，3 偶极子是一类具有两性离子共振结 构，并且能与亲偶极体( 重键体系) 进行l ，3 偶极环加成反应的化合物。h u i s g e n 1 0 】 第一章利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 通过实验模型得出下面结论：1 ，3 偶极子的烯丙基阴离子结构是进行1 ，3 偶极环加 成反应的主要原因。l ，3 偶极子的这种烯丙基阴离子结构不仅能呈端位原子具有亲 核性的八隅体结构，而且能通过共振呈端位原子同时具有亲核性和亲电性的六隅 体结构( s c h e m e1 1 ) 。根据共振论，越稳定的极限式贡献越大，因此，正电荷处于 n 上而负电荷处于两端的c 上的八偶体的极限式贡献最大。 iill p 、r 一萨( 一p 辛一r i 卒 l - 、，jl - 、，一 八偶体 六偶体 s c h e m e1 - 1 甲亚胺叶立德共振结构式 1 1 2 甲亚胺叶立德1 ，3 偶极环加成反应的反应机理 甲亚胺叶立德环加成反应的实质就是甲亚胺叶立德作为偶极体，而烯烃类或 者炔烃类等具有不饱和键的化合物作为亲偶极体，组成一组由6 个兀电子 t 9 4 s + r 2 8 参与的环加成反应。综合所有的甲亚胺叶立德参与的环加成反应，我们可以将其 反应途径分为以下两种：一是采取电环化反应途径，此途径类似于狄尔斯阿尔德 ( d i e l s - a l d e r ) 反应，过渡态为3 ，环化是同步完成的，即协同反应；二是通过迈克 尔一亨利( m i c h a e l h e n r y ) 途径，l ，3 偶极子1 的碳负端先与亲偶极体2 发生迈克尔加 成，加成产物4 再环化得到终产物5 ，此反应是分步完成的，即分步反应( s c h e m e 1 - 2 ) 。偶极体、亲偶极体、取代基、反应条件、溶剂、催化剂等多种因素对反应的 途径是具有明显影响的。 r 2 d i e i s - a i d e r 厂 一h u 刚等姒一1 旦海二 v e d e i s 和m 硎n e z f 2 2 】报道了利用脱硅烷基法制备甲亚胺叶立德中间体的新方 法。该方法将三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯在室温下乙腈溶剂中对亚胺的氮 原子烷基化，得到相应的三氟甲基磺酸亚胺盐，然后在同一反应体系中用氟化铯 作用下脱去硅烷基，得到相应的甲亚胺叶立德，再由丁炔二羧酸甲酯捕获，便可 得到吡咯类化合物。 。o l f r ： r 3 m e c n r ：+ ，r a c s f r ：+ 尺3 c = n - i - m e 3 s i c h 2 0 s 0 2 c f 3 了7 -、c = n - c = n ，一 r 2 l l r 主 、c h 2 s i m e 3 r 2 h 2 ( b ) 非金属作用的稳定型甲亚胺叶立德 非金属稳定型的甲亚胺叶立德是指在没有金属作用的条件下c _ 立嵩存在不容易 脱去的吸电子基团( 如酯基、氰基、芳基等) 的叶立德，此类叶立德多由亚胺a 位的 碳去质子化得到的，也可以通过氮杂环丙烷类化合物或四氢嗯唑类化合物开环 获得。 b a z u r e a u 2 3 等将a 氨基酸酯与原甲酸酯缩合，在无溶剂的条件下进行微波辐 射，得到甲亚胺叶立德，在此前提下进行加热，则脱去一分子醇得到氰基甲亚胺 叶立德，这种甲亚胺叶立德参与的反应具有良好的区域选择性和非对映选择性。 喇e 幽m e , 丫阳n y c n c o 磐硭矿爿e 啦嘴 l o w n 2 4 1 等报道了n 取代氮杂环丙烷2 ，3 二甲酸二甲酯在加热或者光照条件 下，发生开环反应，进一步生成a 位的碳连接具有稳定c _ 作用的酯基的甲亚胺叶 立德。 4 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究第一章 毒 m e 0 2 c a _ c 0 2 m e a r ( c ) n 金属作用的稳定型甲亚胺叶立德 n 金属稳定型的甲亚胺叶立德是指金属离子与甲亚胺叶立德上的氮和羧基或 酯基c = o 上的氧相互作用，达到稳定甲亚胺叶立德效果的化合物。n 。金属稳定型 的甲亚胺叶立德多用于与亲偶极体反应，制备含手性结构的吡咯类化合物。一般 应用于反应的金属离子有a 矿、l i + 、z n 2 + 、m 9 2 + 等。 h u s i n e c l 2 5 】等利用亚胺类化合物在三乙胺条件下，以a g o t f 作催化剂生成n 金属稳定型的甲亚胺叶立德，叶立德与烯烃双键反应，最后生成四氢吡咯环类化 合物。由于叶立德与金属a g + 发生相互作用，使得叶立德上的基团旋转受到了限制， 从而生成的四氢吡咯环化合物是一个具有四个手性碳原子的手性分子。 e g r i g g l 2 6 1 等报道了利用a 亚胺酯作为底物，在胺和金属盐或者金属烷基化合物 作用下，生成n 金属稳定型的甲亚胺叶立德，这是一种制备n 金属稳定型的甲亚 胺叶立德常用方法，这种方法通常也用来制备一些构象单一的四氢吡咯环化合物。 r匕nc02r2面aminemetals a l t y 笆= y - 。r 2o r a i k v im e 馅i s v n hh 上面列举了一些甲亚胺叶立德中间体的制备方法。近年来由于化学家们在这 一方面付出了极大的努力并取得了巨大的成功，大大拓展了l ，3 偶极环加成反应在 有机合成领域的应用范围，使得1 ，3 偶极环加成反应成为含氮五元杂环化合物最为 重要的方法之一。 1 2 甲亚胺叶立德的应用 利用不同构型的甲亚胺叶立德制备含氮五元杂环的反应类型很多。我们可以 把反应分为两大类：分子内偶极环加成反应和分子间偶极环加成反应。 1 2 1 分子内偶极环加成反应 尽管甲亚胺叶立德1 ，3 偶极子是于1 9 6 3 年由h u i s g e n 1o 】发现的，但是分子内偶 5 誉一 一 o 够r c ! nez彳r卧 十加， h mc 一心 n 一帱 b m 旦忡 型倘 o 一啊g 一小型 够p盹 ? d mn、e 第一章 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 极环加成反应的首次报道出现于1 9 7 6 年。分子内偶极环加成反应是指生成的甲亚 胺叶立德与分子内的亲偶极体发生环加成的反应。 由于甲亚胺叶立德与双键或叁键的亲偶极体发生环化反应，所以可以通过甲 亚胺叶立德分子内偶极环加成反应制备除五元环外的多环或者大环化合物。 b a s h i a r d e s t 2 7 】等报道了含有炔基结构的醛与n 甲基甘氨酸或n 甲基丙氨酸以 甲苯为反应介质在加热条件下进行反应，构建了具有两个杂环结构的化合产物， 然后对这化合物进行脱氢处理，最终可得到含有吡咯环的产物。 q 汰r 2m 丽e h n 人c 0 2 h p d ，c _ _ _ - - - - - - _ - - - - - _ - - 。- - r 2e t o a c h e a t 5 4 7 2 b a n w e l l 【2 8 1 等报道了利用异喹啉作为特殊的甲亚胺叶立德的n 供体来进行反 应。反应是通过异喹啉与分子内含有炔基结构的溴代化合物发生反应生成甲亚胺 叶立德，然后甲亚胺叶立德与炔基进行环化，最后得到吡咯类化合物。 t h f t h e ne t 3 n ，t h f 6 6 0 c t h e nd d q ，c h 2 c 1 2 9 2 n 取代氮杂环丙烷化合物通过环上c c 键断开也可以制备甲亚胺叶立德，因 此，氮杂环丙烷上的取代基的分子链具有足够长并且连接有双键或叁键类的亲偶 极体，在一定的条件下，n 取代氮杂环丙烷化合物便可以通过开环反应和关环反 应，最终生成环状化合物或者桥环化合物【2 9 ( s c h e m e1 4 ) 。从下图可知，当带有双 键的取代基与氮杂环丙烷上的c 连接时，环化生成环状化合物：当带有双键的取代 基与氮杂环丙烷上的n 连接时，则生成桥环化合物。 类型一 r i n 6 r i 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究第一章 类型二 t a k 锄o 【3 0 】等利用氮杂环丙烷衍生物在加热条件下制备甲亚胺叶立德中间体， 冒 v j ! - d i h 删卜一尘一 p h ，人m el - p h 八c h 3 j 。垫二： 0 2 p m p e n d e r s 3 1 1 等报道了以氯苯作反应溶剂，在加热条件下a 氨基酸酯与醛发生缩 合，由于酯基的稳定作用，所以生成的甲亚胺叶立德中间体是属于稳定型的，甲 亚胺叶立德进一步与反式烯烃发生环化反应，生成内型和外型两种产物。 7 r 二利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 卜川玉l 驯二 悯2 苁叩苁， a 、孙+a 一阳 xx w i m a m s t 3 2 j 等报n t n n ( 5 1 l 6 s ) 5 ，6 二苯基吗啉2 酮与醛缩合，生成的甲亚 胺叶立德与丁二烯酸二甲酯发生环化反应，最终获j | l l g - g j 型的甲亚胺叶立德环 竺 p 剖 p h 1 3 甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究进展 从2 0 世纪六、七年代起，生物学家和药物学家陆续发现，在从自然界分离得 到的具有生物活性的物质中，具有螺环结构的化合物占有相当的比例【3 3 1 。而这类 具有生物活性的螺环化合物中，大多数化合物是具有含氮、氧和硫原子的杂环结 构化合物。螺杂环化合物作为一类结构特殊的杂环化合物，具有如抗感染【3 4 l 、杀 菌3 5 1 、抗焦虑【3 6 1 、抗肿瘤口7 1 和抗艾滋病网等许多重要的生理活性和生物活性。并 且许多具有螺杂环结构的化合物已被作为药物先导化合物的重要来源。螺杂环化 合物不仅在药物合成方面得到广泛的应用，其在材料方面也得到极大地推广，如 制造发光材料、光致变色材料等。因此，近年来，对这类化合物的合成和应用的 研究成为有机合成和药物合成的一个热点。 经过研究表明，许多含氮的螺环结构的化合物被证实是具有各种各样的生理 和生物活性的，其中多种这类螺环类衍生物己被证明具有前景广阔的治疗作用 3 9 - 4 2 】，如自然界中存在于菌类彳印p 恻2 i f ”毫廊肌f j 弦f 淞发酵液中的s p i r o 奶7 p r 0 s 诅t i l l sa 和 8 塑罢 一介x 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究第一章 嘏 一 洲甸洲d r ，t l v c 0 2 9 h 第一章 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 s h a n m u g a m 4 7 】等利用b a y l i s h i l l i i l a i l 的加成产物作亲偶极体，而靛红衍生物和 肌氨酸或脯氨酸形成的甲亚胺叶立德作偶极体，以蒙脱土k 1 0 作催化剂的甲醇溶液 中回流反应，顺利合成具有螺环结构的化合物。 r m e o h r e f l u x ，6 h m o n t m o r i l l o n i t ek 1 0 鞠 r 1 + r 1 一般情况下，甲亚胺叶立德偶极环加成反应往往生成几种不同构型的混合产 物，这是因为偶极体和亲偶极体从不同的侧面进行环加成反应造成的。但是当反 应物结构的空间足够大，引起反应物基团之间的空间效应占主导地位时，那么这 种空间效应就会影响反应的区域选择性，从而生成具有单一构型的化合物。 j a y a s h a n k a r a n 4 8 1 等报道了利用靛红、苄胺和具有环外双键的亲偶极体三组分 一锅法进行反应，反应分别在传统加热和微波条件下进行，实验表明：无论是在 传统加热下进行的反应，还是反应效果显著的微波辐射下反应，反应都具有区域 选择性，最终得到只有一种构型的产物。 f n h z l 0 + 囝+ a r r a g h u n a t h a n 4 9 】等利用制备甲亚胺叶立德原料靛红苊醌和四氢异喹啉3 甲酸， 与具有亚甲基结构的茚二酮衍生物或者带有环外双键的靛红衍生物在微波辐射条 件下进行反应，并通过不同的不参与反应的化合物作为反应的载体进行了比较。 在硅胶、b i c l 3 硅胶、t i 0 2 硅胶三种载体中，以t i 0 2 硅胶作为载体的反应效果最好， l o 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 第一章 并得到单一构型的化合物。 o 、 r 、 i ， 、i 一， + a 0 2 h h i - a o 0 = 醇。，毯= 噼。， s r i d h a r 5 川等通过靛红茚三酮、肌氨酸和2 芳亚甲基环戊酮在室温、传统加热 以及微波辐射三种条件下进行反应，发现在催化剂和微波辐射条件下都得到不错 的反应效果。 ，+ v c o z h h o o 手性药物具有以下的药理活性特点：两个对映体的药理活性相同，但作用 程度不同：这是受体对手性药物对映体的亲和力不同所致；两个对映体的药理 作用相反：这类药物的两种对映体与受体均有一定的亲和力，但通常表现为一种对 映体具有活性，而另一对映体则有拮抗作用；一种对映体有治疗作用，而另一 种对映体则有不良反应；两个对映体产生类型不同的药理作用。由于手性化合 物具有上述的特点，以及手性药物的市场逐年扩大，手性药物的开发在世界医药 第一章 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 领域正兴起一股的热潮p 。 手性药物( c h i r a ld r u g ) 是指分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的一类药 物，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体( e n a n t i o m e r ) 。一般 而言，合成手性化合物必须提高反应的立体选择性，而提高反应立体选择性一般 可采用手性的底物、试剂、催化剂来实现。l ，3 偶极环加成可通过手性的偶极体、 亲偶极体、催化剂及反应物基团间相互作用来实现反应的立体选择性【5 2 1 。 c n - i g g t 5 3 】等以溴化锂d b u 为催化剂，甲亚胺叶立德与锂离子相互作用，从而引 起区域选择性、立体选择性反应的进行，合成具有螺环结构的类肽化合物。 h o b u t 0 2 m e 0 2 c , 0 b u t 由于催化剂自身的催化性质，不同的催化剂对同一反应进行催化，往往得到 的结果相差甚殊。p y n e 5 4 , 5 5 】等人报道了利用锂离子与银离子作催化剂分别进行催 化反应，在反应中离子与甲亚胺叶立德发生螯合作用，从而稳定甲亚胺叶立德的 构型，以高区域选择性和外型非对应立体选择性进一步与手性的内酯发生偶极环 加成反应。这两种离子催化效果经比较，锂离子的催化效果远比银离子催化的效 果好得多。 hr 2 r ，隙3 + m o m = i i 。a g 1 4 本论文研究的目的和意义 随着生物化学与药物化学的发展，人们在自然界不断发现具有药理活性的含 氮的螺环化合物，以及具有螺环结构的含氮化合物被用作药物先导化合物的来源。 因此我们有必要对含氮的螺环化合物的合成进行研究和探讨。 自从1 9 6 3 年h u i s g e n 发现1 ，3 - 偶极子以来，甲亚胺叶立德参与的1 ，3 偶极环加成 反应，成为制备具有药物活性的吡咯和四氢毗咯的重要方法之一，已被广泛地应 用于药物化学、生物化学、天然产物化学等领域。由于反应条件温和、前体多样、 1 2 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 第一章 反应条件多样化等特点，利用甲亚胺叶立德进行环加成反应合成含氮的螺环化合 物成为当今化学家、药物学家和生物学家的研究热点之一。 甲亚胺叶立德1 ，3 偶极环加成反应通常是多组分参与的反应，因此这类反应又 属于多组分反应。多组分反应具有高效地合成化合物及减少环境污染等方面的诸 多优点。本论文通过结合l ，3 偶极环加成反应的特点以及多组分反应的优点，研究 多组分“一锅法”合成新型含氮类的螺杂环化合物的反应。在确定结构的基础上研究 反应条件对反应的影响，确立反应的最佳条件，制得一系列目标产物，为合成天 然螺杂环化合物提供理论基础。 第二章 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 第二章多组分一锅法合成双螺环化合物 2 1 引言 靛红又称吲哚2 ，3 二酮，是一类重要的吲哚杂环衍生物。靛红类化合物广泛存 在于自然界中，是维持海洋生物生存的物质，也是著名抗癫痫中药青黛中的有效 成分陋6 1 。此外，一些靛红衍生物还具有抗增生、抗菌、抗原生物、以及保护神经 元等作用【5 7 】。 多组分反应是指三个或三个以上的起始原料一次或依次进入反应，不必进行 中间体的分离，采用一锅法得到最终产物，每个中间产物都是下一步反应的原料， 而在终产物的结构中包含有所有原料片段的一种高效合成方法【5 8 】。 多组分反应具有如下特点：( 1 ) 通过组合多个官能团可以得到结构复杂的化 合物；( 2 ) 通过变化不同的组分可以得到结构多样性的化合物；( 3 ) 通常可以避免 底物中官能团的保护和反应后的去保护步骤；( 4 ) 一锅法的反应方式便于实现自动 化合成；( 5 ) 可以跟前沿的合成技术如微波反应、水相反应、离子液体和固相反应 等相结合，用于多种固相和液体合成 5 9 1 。 鉴于靛红的药物性质，结合多组分反应的众多优点，我们以靛红作起始原料 多组分一锅法应用于螺环化合物的合成。 2 2 研究设想 根据文献报道f 4 5 1 ，g h a n d i 等将芴酮与丙二腈的缩合物作为亲偶极体，与在反 应体系中能生成不稳定甲亚胺叶立德的醛和肌氨酸发生反应。由于醛与肌氨酸脯 氨酸制备甲亚胺叶立德的条件比较苛刻，所以反应体系以无水甲苯作溶剂并加入 3 a 分子筛。结果生成包含有三个原料片段的螺环化合物( s c h e m e2 - 1 ) 。基于这前提 之下，我们设想利用靛红与丙二腈的缩合物作为亲偶极体替代上面的亲偶极体， 期望得到包含有靛红片段的螺环化合物( s c h e m e2 - 2 ) 。 。 + h v c o ”哙 1 4 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 第二章 h h+ h v c 叫+ 吱 s c h e m e2 - 2 2 3 结果与讨论 我们以常用试剂乙醇作为反应介质，将预先制得的靛红与丙二腈的缩合物作 为亲偶极体，与当量的对甲氧基苯甲醛和肌氨酸三组分一锅法进行反应( s c h e m e 2 3 ) 。反应结束后有固体析出。 + h n v c 0 2 h + 中罢 + + k 一7 之 h s c h e m e2 - 3 我们将反应得到的产物进行重结晶提纯，经一系列表征验证，我们发现最终 产物不是我设想得到产物，而是得到另一新型的包含两个靛红片段的双螺环化合 物，于是我们推测：靛红缩合物在反应过程中部分发生分解，生成相应的靛红和 丙二腈，而分解出来的靛红与肌氨酸生成不稳定的甲亚胺叶立德偶极体，再和亲 偶极体靛红缩合物发生【3 + 2 】环加成反应。为了验证我们的推测，我们利用靛红缩 合物5 a 、靛红1 a 和肌氨酸3 三组分以1 ：1 ：1 的比例在乙醇介质中进行反应，所 得的产物经验证，得到的结果与我们的假设相符合( s c h e m e2 4 ) 。 r 5 o 士，n 、h ，c 0 2 h 旦 o + n c 0 2 h 面 最4 1 3 s c h e m e2 4 1 5 6 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 因为靛红与丙- n 的缩合反应是在乙醇体系进行的，所以我们大胆进一步提 出设想：通过两分子的靛红1 a 、一分子的丙二腈2 和一分子的肌氨酸3 这样的 假四组分，一锅法在乙醇介质中依次进行靛红和丙二腈的缩合反应、甲亚胺叶立 德 3 + 2 】环加成反应，最后得到的还是双螺环化合物4 a ( s c h e m e2 - 5 ) 。经实验验证， 我们的设想是成立的。 r 2 。+ c c n n + n h v h 詈 1 23 4 3 s c h e m e2 5 在前面的实验基础之上，根据我们具备的实验条件，我们选取了靛红l a 、丙 二腈2 和肌氨酸3 ( 比例为2 ：1 ：1 ) 为底物，对反应条件进行筛选，结果见t a b l e2 - 1 。 从t a b l e2 - 1 可以看出，相对与其他条件而言，在甲醇介质中回流反应时间较短， 得到的化合物的产率最高( t a b l e2 - 1 ，e n t r y1 ) 。 t a b l e2 - 1 s y n t h e t i cr e s u l t so f4 au n d e rd i f f e r e n tr e a c t i o nc o n d i t i o n s 于是我们以甲醇为反应介质，对反应底物进行拓展。通过不同取代的靛红衍 生物作为底物进行假四组分反应，我们发现：靛红衍生物上的基团对反应的结果 影响不大，所有的反应都能得到相应的产物以及较高的产率( t a b l e2 - 2 ) 。 1 6 璋 一 第 利用甲亚胺n f , - r _ 德合成螺环化合物的研究 第二章 t a b l e2 - 2 s y n t h e s i so fd i s p i r o p y r r o l i d i n eb i s o x i n d o l e4v i ap s e u d o f o u r c o m p o n e n t r e a c t i o n 同时，我们还将预制的亲偶极体5 、靛红类化合物1 和肌氨酸3 三组分在 优化的条件下进行反应( s c h e m e2 4 ) ，得到了含有两个不同吲哚结构片段的双螺环 化合物，反应的结果列于t a b l e2 - 3 。从表中我们可以看出，相对于这个反应而言， 无论是亲偶极体还是偶极体，它们本身取代基的电子效应和空间效应对反应的结 果影响并不大，反应在较短的时间内完成，最终都能得到相应的双螺环产物以及 较高的产率。 t a b l e2 - 3 s y n t h e s i so f d i s p i r o p y r r o l i d i n eb i s o x i n d o l e6v i at h r e e - c o m p o n e n tr e a c t i o n 对合成化合物4 a 的假四组分反应，我们提出了下面的反应机理：在假四组 分的反应体系中，部分靛红类化合物与当量的丙二腈发生k n o e v e n a g e l 缩合生成 具有环外双键的缩合物作成环反应的亲偶极体5 ，而剩余部分靛红类化合物与当 量的肌氨酸反应生成甲亚胺叶立德中间体作偶极体7 。接着，亲偶极体与偶极体 通过【3 + 2 】成环反应，最后生成吡咯环类化合物4 ( s c h e m e2 - 6 ) 。通常情况下，这 1 7 第二章 利用甲亚胺叶立德合成螺环化合物的研究 类 3 + 2 成环反应的成环方式有两种：一种是以外型方式成环，一种是以内型方式 成环( s c h e m e2 7 ) 。我们通过单晶x r a y 确一c s 射分析，我们可以解释反应是以内型加成 方式成环的，本反应具有高区域选择性。 r o o ，h n v c 0 2 h 一一 r r + 一 n o s c h e m e2 - 6 p r o p o s e dm e c h a n i s m e n d oc y c l o a d d i t i o n e x oc y c l o a d d i t i o n s c h e m e2 - 7 p r o p o s e dm o d e l sf o re n d o e x oc y c l o a d d i t i o n 4 所有的化合物都经过红外光谱、核磁共振氢谱以及质谱进行了验证，其中化 合物4 a 、4 c 、6 d 、6 e 还进行了核磁共振碳谱分析。 化合物4 a 的结构推导如下：在红外光谱中，3 4 5 0 3 1 0 0c m 。1 出现两组峰， 为靛红上n - h 伸缩振动吸收峰，2 2 0 0c m 以附近出现两组峰，为两个氰基的伸缩振 动吸收峰，而1 7 0 0c m 1 附近出现的峰为羰基的伸缩振动吸收峰。其次，根据核磁 共振氢谱数据，6 值在1 0 7 5p p m 和1 1 0 7p p m 处分别出现一个单峰( 1 个h ) ，分别为 两个靛红片段上的n h 的共振峰，而j 值