靶向药物的分类及适应症课件.ppt

靶向药物的分类及适应症,第九人民医院姜斌教授,上海交通大学医学院,TargetedTherapies,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis),Tumorcellproliferation,Tumorcellinvasionmetastasis,Developmentoftumorvasculature(angiogenesis),目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点,1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体(美罗华)标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中,临床常用靶点药物,按药物作用机制、靶点不同,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存要求简单，生产成本低,单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等静脉给药，运输储存要求高，生产成本高,靶向性原理,小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合,抗体：通过抗体-抗原特异性结合,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,重要靶点：蛋白激酶,人类有518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织,ManningG,etal.Science2002;298:191234,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume10number4，2009natureimmunology,抗EGFR类药物,CiardielloF.NEnglJMed2008;358:1160-1174,EGFR活化信号转导途径,NEnglJMed2008;358:1160-1174,抗EGFR单抗的作用机制,NormalEGFRFunction,CellProliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,GeneTranscriptionCellCycleProgression,配体受体结合,受体二聚化,ATP结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,EGFR小分子靶向药物,TKIs：,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,目前批准上市的EGFR抑制剂,K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌,全人源型单抗（IgG2）,Panitumumab帕尼单抗,K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，NSCLC,人鼠嵌合型单抗（IgG1）,Cetuximab昔妥西单抗,NSCLC,可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）,Gefitinib吉非替尼,NSCLC；胰腺癌,可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）,Erlotinib厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,NEnglJMed2008;358:1160-1174,EGFR抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况,活性与EGFR突变有关,可以,可以,抑制EGFR信号转导,不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）,可以,诱导EGFR内化、下调、降解,抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前,抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果,对细胞影响,与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）,EGFR特异性,靶点特异性,低分子化合物（400-600kD）,重组免疫球蛋白(150-180kD),结构,口服（一般qd）,静脉（qWorBiw）,给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,NEnglJMed2008;358:1160-1174,EGFR抑制剂在肺癌中的应用,NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代,HornL,PaoW.JClinOncol2009;26:42325,中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%,1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010,日本2,中国1,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCNguidelineNSCLC2015.V1,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RET,EGFR突变(+)ALK基因(+),EGFR突变(-)ALK基因(-),ALK基因未知EGFR突变未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确组织学类型,明确分子分型,EGFR常见和罕见突变的检测,EGFR突变状态检测,EGFRM+,常见,罕见,外显子19Del19,外显子21L858R,外显子18G719x,外显子20S768I,外显子21L861Q,ShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539,外显子20T790M,IPASS临床研究结果,TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatinPaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.,IPASS临床研究结果,TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatinPaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.,BR.21:厄罗替尼提高OS、PFS,Shepherd,NEJM2005;353:123-132,*ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004*,吉非替尼或厄罗替尼,对于EGFR突变的晚期NSCLC患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗,EGFR突变情况：3016例分析,EJC20064217.,从2个病例开始,病例1：吴*，女，78岁，2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均1000ng/ml。病例2：陈*，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但小于100ng/ml。,罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7VS11.4）OS也少了10.6月,Exon19和21的经典突变和罕见突变（各2种）患者的PFS曲线对比,EGFRTKInhibitors:Rash,Clinicalpredictor:RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC57ptsAcneiformrashoccurredin75%,Clark,ASCO2003Abstract786,PhaseIIITrialsINTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTE,Gefitinib/erlotinib+化疗与单独化疗治疗NSCLC相比没有显示任何优势但是erlotinib吉西他滨治疗进展性胰腺癌的期临床试验(PA3试验)显示中位生存期较单用吉西他滨组延长,1、耐药突变：T790M突变（50%）：FDA2015.11月批准Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因扩增（20%）3、原因不明,EGFR-TKI继发耐药,肺癌其它驱动基因,1、Her-2基因突变(2%)2、BRAFV600E基因突变(2%)3、C-MET基因突变4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）,NSCLC临床亚组的不同反应,NEnglJMed.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR突变率,总数,临床特征,ClinicalOncology(2006)18:635,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,RAS蛋白与EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007,PFSKRASwild-type,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-freesurvivalestimate,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,KRASwild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9monthsmPFSFOLFIRI:8.7months,1-yearPFSrate25%vs43%,NEJM2009,PFSKRASmutant,KRASmutant(n=192)HR=1.07;p=0.47mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6monthsmPFSFOLFIRI:8.1months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-freesurvivalestimate,VanCutsem,NEJM2009,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,VanCutsem,etal.ASCOGI2010,BypassPathwaysandEGFRResistance,其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响,每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图,KRAS检测,KRAS突变率：41.2%,PIKex.20检测,KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIKex.20突变率：3.1%,BRAF检测,KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%,NRAS检测,KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率：4.8%,四基因野生型比例：50.4%,RR:24.2%,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,RR:41.2%,DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62,绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率,新RAS状态,新型RAS突变：在KRASexon2野生型患者中，在KRAS外显子3、4或NRAS基因外显子2、3、4中仍可存在低频突变，突变比占KRASWT中近20%,定义：RAS野生：KRAS外显子2野生，且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、4都野生RAS突变：任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变,4.3%,外显子1,外显子2,外显子3,外显子4,外显子2,外显子3,外显子4,KRAS,NRAS,1213,1213,61,146,5961,117146,外显子1,FIRE3RAS基因突变检测,1.Heinemann,etal.ESMO2013,4.9%,3.8%,2%,0%,突变比例,突变比例,KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者,PRIMEn=108OSP=0.305,PRIMEn=108PFSp=0.326,PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响,KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗,Pan+CT,CT,Suoyou,所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态（包括k-ras和nras），至少k-ras外显子2状态需明确。可能的话，k-ras其他外显子（E3和E4）和nras突变状态都需明确。K-ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗,最新NCCN指南2014版V3,BypassPathwaysandEGFRResistance,LossofExpressionofPTENPredictsCetuximabEfficacyinMetastaticCRC,抗EGFR单抗敏感性分子标记,EGFR的表达情况、突变情况不能预测单抗疗效全Ras、BRAF突变:抗EGFR单抗对CRC无效P-TEN在进一步临床验证中,1.伊马替尼,其它靶点药物,伊马替尼慢粒,为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和GIST慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶格列卫单药能使98%的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解,伊马替尼GIST,GIST细胞表达KIT受体酪氨酸激酶超过90%GIST患者中出现KIT突变7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体)突变,Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.,GIST中KIT和PDGFRA突变,细胞膜,细胞质,外显子11(67.5%),外显子9(11%),外显子13(0.9%),外显子17(0.5%),外显子12(0.9%),外显子18(6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%,外显子14(0.3%),GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率90（2）KIT外显子9突变患者：受益率70%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40%,ASCO2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变,治疗的剂量应为每日800mg疗效更佳而外显子11突变的患者可为每日400mg,Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007,除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程,2.索拉非尼,63,索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美,多吉美作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美作用于VEGFR和PDGFR，抑制肿瘤血管生成,WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,GrowthFactorReceptet,VEGFR/PDGFR,随机入组时间(周),无疾病进展患者百分数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期索拉非尼=24weeks安慰剂=12weeks危险比(S/P)=0.44p-value2-5cm,BCIRG006,2-5cm,5cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2cm,N9831/B-31,0-2cm,5cm,ACDH,2cm,DCarboH,10+nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG006,N-,ACDH,N-,HERA,HR,Slamonetal2006Perezetal2007;Smithetal2007,无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益,35-49years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35years,50-59years,60years,N9831/B-31,40years,60years,40-49years,50-59years,FavoursHerceptin,FavoursnoHerceptin,HR,Perezetal2007;Smithetal2007,12.贝伐单抗Bevacizumab,VEGFfamilyligandsandreceptors,BiochemicalSocietyTBiochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177,AngiogenesisRoleinTumorGrowth,Bevacizumab,93%人源化能够识别多种VEGF阻断VEGF信号传导阻断肿瘤血管生成,Bevacizumb,P,P,P,P,VEGF,X,GrowthProliferationMigrationSurvival,X,贝伐珠单抗维持治疗的机制：肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达,VEGF,VEGFbFGFTGF-1,VEGFbFGFTGF-1PLGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究,维持治疗研究：CAIRO3（2013ASCO）,KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.,维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,TT2PD,贝伐珠单抗+低剂量卡培他滨(8.5个月PFS1),优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持,CAIRO3,一线治疗总PFS:13个月,贝伐珠单抗+XELOX(4.5个月诱导),PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,Bevacizumab联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的期临床研究，延长PFS,JClinOncol,2007,25(18suppl),BevacizumabNSCLC,BevacizumabNSCLC,E4599试验:贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗B期和期的非鳞NSCLC与单纯化疗相比可使有效率从10%提高到27%中位无进展生存期从4.5个月提高到6.4个月中位生存时间从10.2个月提高到12.5个月,NCCNGuidelines:RCC(v.1.2009),RelapseorStageIVandmedicallyorsurgicallyunresectable,ClinicaltrialSunitinib1Temsirolimus(1forpoor-prognosispatients,2Bforselectedpatientsofotherriskgroups)Bevacizumab+IFN1High-doseIL-2forselectedpatientsNexavarforselectedpatientsAndbestsupportivecare,Clinicaltrial(preferred)Temsirolimus(1forpoor-prognosispatients,2Bforselectedpatientsofotherriskgroups)SunitinibNexavarChemotherapy3:gemcitabineorcapecitabineorfloxuridineor5-FUordoxorubicin(insarcomatoidonly)Andbestsupportivecare,Predominantclear-cellhistology,Non-clearcellhistology,DiseaseProgression,First-lineTherapy,SubsequentTherapy(usecrossoverregimen),Clinicaltrial(preferred)Nexavar(1followedbycytokineTx;2AfollowedbyTKITx)Sunitinib(1followedbycytokineTx;2AfollowedbyTKITx)Temsirolimus(2AfollowedbycytokineTxand2BfollowedbyTKITx)IFN2BHigh-doseIL-22BLow-doseIL-2IFN3BBevacizumab2BAndbestsupportivecare,*Targetedagentsarehighlighted.=