（有机化学专业论文）胂叶立德与含氟αβ不饱和羰基化合物的反应研究.pdf

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三氟甲基苯甲叉基) 1 h - 茚1 ，3 ( 2 h ) 二酮1 为原料与溴化三苯基 绅盐2 在无水氟化钾存在下，以二氯甲烷为溶剂于回流温度下反应，高立体选 择性合成一系列含氟环丙烷衍生物4 和5 。产物结构经取、1 hn m r 、1 3 cn m r 、 1 9 fn m r 、m s 、元素分析及n o e s y 予以确定。此反应操作简便、条件温和、 产率高且具有较高的立体选择性。 2 以3 ( 4 一三氟甲基苯甲叉基) 吲哚啉2 酮3 为原料与溴化三苯基绅盐2 在 碳酸钾或无水氟化钾存在下，以二氯甲烷为溶剂于回流温度下反应，较高立体 选择性合成一系列含氟环丙烷衍生物6 和7 0 产物结构经双、1 hn m r 、1 3 cn m r 、 1 9 fn m r 、m s 、元素分析及x - r a y 予以确定。此反应操作简便，条件温和，产 率高且具有较高选择性。 第二部分 以具有“推拉电子系统的1 苯基一3 ( - - 氟甲基) 1 麒吡唑5 ( 4 - ) 酮衍生物 8 为原料和溴化三苯基钟盐2 在碳酸钾存在下，以二氯甲烷为溶剂，回流温度 下反应合成含三氟甲基的多取代的二氢呋喃衍生物9 。部分产物结构经墩、1 h n m r 、”c n m r 、1 9 fn m r 、m s 及元素分析予以确定。此反应条件温和、操作 简便、立体选择性高。 第三部分 合成了新结构的含三氟甲基的u ，p 不饱和羰基化合物4 ，4 ，4 三氟2 - ( 4 甲基 v 一l ：海人学硕l ：学位论文 苯甲叉基) - l 一苯基1 ，3 丁二酮l l c ，并尝试了其与胂叶立德的反应性能。 关键词： 胂叶立德，含三氟甲基的a ，p 一不饱和羰基化合物，环丙烷衍生物，二 氢呋喃衍生物，高立体选择性 f ：海人学硕1 ：学位论文 a b s t r a c t i nt h i st h e s i s ，w ef o c u so nt h es t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f t r i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n g c y c l o p r o p a n ed e r i v a t i v e so r2 , 3 一d i h y d r o f u r a nd e r i v a t i v e sf r o mt h er e a c t i o n so f d i f f e r e n ta r s o n i u m b r o m i d e sw i t h d i f f e r e n t t r i f l u o r o m e t h y l c o n t a i n i n g 0 【，p u n s a t u r a t e dc a r b o n y lc o m p o u n d sv i a 1 + 2 】o r 1 “】r e a c t i o na p p r o a c h e s d e t a i l s f i r e 嬲f o l l o w s ： p a r t o n e 1 2 。( 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) - b e n z y l i d e n e ) - 2 h - i n d e n e 1 ，3 d i o n e 1 r e a c t e dw i t h a r s o n i u mb r o m i d e s2i nt h e p r e s e n c eo fa n h y d r o u sp o t a s s i u mf l u o r i d e , u s i n g m e t h y l e n ed i c h l o r i d e 嬲s o l v e n tu n d e rr e f l u x i n gt oa f f o r das e r i e so fc y c l o p r o p a n e d e r i v a t i v e s4a n d5 t h es t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r ，l h n m r ，1 3 cn m r ，1 9 fn m r ，m s ，e l e m e n ta n a l y s i sa sw e l la sn o e s y 2 3 - ( 4 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) 一b e n z y l i d e n e ) i n d o l i n - 2 o n e3r e a c t e dw i t ha r s o n i u m b r o m i d e s2i nt h ep r e s e n c eo fp o t a s s i u mc a r b o n a t eo rp o t a s s i u mf l u o r i d e ，u s i n g m e t h y l e n e d i c h l o r i d ea ss o l v e n tu n d e r r e f l u x i n g t oa f f o r das e r i e so f t r i f l u o r o m e t h y l a t e dc y c l o p r o p a n ed e r i v a t i v e s6a n d7 t h es t r u c t u r e so ft h e s e c o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r ，1 hn m r ，1 3 cn m r ，1 9 fn m r , m s ，e l e m e n t a n a l y s i sa sw e l la sx - r a y p a r t t w o 1 - p h e n y l 一3 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) 一1h - p y r o z o l 一5 ( 4 h ) o n ed e r i v a t i v e s8r e a c t e dw i t h a r s o n i u mb r o m i d e s2i nt h ep r e s e n c eo fp o t a s s i u mc a r b o n a t e ，u s i n gm e t h y l e n e d i c h l o r i d ea ss o l v e n tu n d e rr e f l u x i n gt of o r mas e r i e s o ft r i f l u o r o m e t h y l a t e d d i h y d r o f u r a nd e r i v a t i v e s9 t h es t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ep a r t i a l l y c o n f i r m e db yi r ，1h n m r ，”cn m r ，1 9 fn m r ，m sa n de l e m e n ta n a l y s i s 嬲w e l l v i l 上海人学硕i ：学位论文 p a r tt h r e e t h e s y n t h e s i s a n dr e a c t i o n w i t h a r s o n i u m y l i d e o f 4 ，4 ，4 - t r i f l u o r o - 2 - ( 4 一m e t h y l b e n z y l i d e n e ) - 1 - p h e n y l b u t a n e - 1 ，3 d i o n e l lcw a sa l s o s t u d i e d k e y w o r d s ：a r s o n i u my l i d e s ，f l u o r i n a t e da , 1 3 一u n s a t u r a t e d c a r b o n y lc o m p o u n d s ， c y c l o p r o p a n e s ，d i h y d r o f u r a n s ，h i g hs t e r e o s e l e c t i v i t y v i i i f ：海人学硕。1 ：学位论文 目录 摘 要v a b s t r a c t v i i 目 录 第一章 绪论1 1 1 课题研究的目的和意义l 1 2 论文的主要研究内容7 第二章 含三氟甲基的螺环丙烷衍生物的合成一8 2 1 3 一( 4 - 三氟甲基) 螺 环丙烷一1 , 2 - 茚】- 1 3 二酮衍生物的制备8 2 1 1 引言。8 2 1 2 实验条件筛选9 2 1 3 实验过程9 2 1 4 产物结构的确定1 0 2 1 5 机理讨论1 3 2 1 6 d 、结1 4 2 2 3 - ( 4 - 三氟甲基) 螺【环丙烷一l ，3 吲哚啉】2 酮衍生物的制备。1 4 2 2 1 引言1 4 2 2 2 实验条件筛选1 5 2 2 3 实验过程1 6 2 2 4 产物结构确认1 8 2 2 5 机理及讨论2 0 2 2 6 小结：j 2 2 第三章 含三氟甲基的二氢呋喃环衍生物的合成2 3 3 1 引言：2 3 3 2 含三氟甲基不饱和羰基化合物8 的合成2 5 3 3 含三氟甲基二氢呋喃衍生物9 的合成实验条件筛选2 6 3 3 i 溶剂的筛选。2 7 3 3 2 碱的筛选2 7 3 3 3 投料比例的筛选2 8 3 3 4 反应温度的筛选2 8 3 4 含三氟甲基_ 氢呋喃衍生物9 的合成实验过程2 9 3 5 含二氟甲基二氢呋喃衍生物9 的结构确认3 0 3 6 机理讨论3 2 3 7 小结3 3 第四章 新型含二氟甲基的不饱和羰基化合物与胂叶立德反应初步讨论。3 5 4 1 引言3 5 i x i ：海人学硕十学位论文 4 2 含三氟甲基不饱和羰基化合物l l c 的合成3 5 4 3 ll c 与胂叶立德反应性能的初步探索3 7 第五章 结论与展望3 8 5 i 结论3 8 5 2 展望3 8 实验部分3 9 参考文献5l 致 谢5 6 硕士期间发表论文5 7 x 上海人学硕十学位论文 第一章绪论 1 1 课题研究的目的和意义 含氟化合物以其重要而独特的物理、化学性能在有机化学合成研究领域占 据着举足轻重的地位。已知的含氟化合物被广泛的应用于生物、医药、染料、 器材等各个领域，然而现在天然或以合成出来的含氟化合物是极其有限的，含 氟化合物犹如一个巨大而神秘科学宝库吸引着越来越多的化学工作者们不断随 探索和发掘新的合成方法，来不断丰富和完善这一领域的研究。 为何含氟化合物有如此大的魅力呢? 我们可以用下列事实把氟的化学特性 予以总结【1 】：( 1 ) 氟原子半径较小；( 2 ) 氟离子半径较小；( 3 ) 氟的电负性最强；( 4 ) 在化合物中氟最常显示1 价；( 5 ) 氟分子的分解热较小；( 6 ) 与氟成键生成热通常 较大；( 7 ) 在一中心原子外层氟原子常起屏蔽作用；( 8 ) 氟化合物中氢键是常见的； ( 9 ) 氟桥的生成是一个重要的结构特征；( 1 0 ) c f 键能高，增加了含氟有机化合物 的氧化和热稳定性，但也是可以实现c f 键断裂的；( 11 ) 氟原子半径和c f 键距 类似氢原子和c h 键距，因而有类似的生物活性；( 1 2 ) 天然的氟只有一个稳定的 同位素。 以上均是氟这种元素所具有的特点，目前我们进行研究主要利用氟原子的伪 拟效应，阻隔效应，电负性，脂溶性四大特性【2 巧】。氟原子电负性在已知元素中 最大为4 0 ，范德华半径( 1 3 5a ) 较小与氢原子的( 1 2 0a ) 接近。含氟化合物所表现 出的特殊的物理化学性质从本质讲主要是由氟原子的这两个特性所引起的。 1 电子效应 氟原子电负性最大，具有强烈的吸电子性。当有机化合物中引入氟原子后， 化合物分子内部的电子云密度分布和内部结构的酸碱性都会发生很大的变化。在 芳香族化合物环上引入氟，一方面氟原子的吸电子性使芳环上电子向氟原子转移 芳环7 c 电子云变成缺电子状态，另一方面氟原子p 轨道上的孤对电子与芳环7 r 电子 云形成共扼大7 【键使氟原子上的电子向芳环上转移。这两方面相互抵消的效应使 单氟原子取代的芳香族化合物的电子效应不太显著( f r j 位除外) 。在生物活性分子 i ：海人学硕士学位论文 设计上氟取代的含氟化合物主要考虑其类氢模拟效应和由氟原子产生的代谢阻 碍效应。芳环上的氟原子与其它卤素原子类似，对芳环的亲电取代活性有微弱地 钝化作用。其取代定位规律表现为邻对位定位效应，但以对位取代为主。其相 应的对位反应速度也高于其它卤素原子。若芳环上的氟原子取代数增加，其亲电 取代的空间位阻相应的也会增加，因而常常发生亲核反应失去某些氟原子。芳环 上的三氟甲基基团( c f 3 ) 有强烈的吸电子作用使芳环钝化，亲电取代活性降低， 芳环上的三氟甲基的取代定位规律表现为很强的间位效应。 2 类氢模拟效应 氟原子的半径与氢原子接近，用氟原子替换氢原子接入有机化合物不会产生 大的空间结构变化。对于芳香族有机化合物，由于芳环中兀电子云的相互作用， 氟原子的半径甚至更小，许多芳香族化合物在氟取代后沸点和熔点变化最小。这 也可以说明氟原子取代氢以后对芳香族化合物的空间结构的影响最小。当生物体 摄入含氟的底物时，由于氟取代的底物分子的结构变化较小，生物体对其难以识 别，而误以为氢化合物摄入组织参与代谢过程。含氟化合物的这种作用称为类氢 模拟效应。 3 阻碍效应 氟原子电负性大，原子半径小，氟原子与碳原子化合形成的c f 键键能达4 8 5 k j t o o l ，比c h 键键能4 1 0k j m o l 大7 5k j m o l 。因此c f 的稳定性非常高。当含有 氟原子的底物分子被生物体吸收后，由于c f 键非常稳定，生物体自身很难将其 分解、降解。这样就使生物体的代谢过程受到了阻隔，病菌、害虫、杂草等有害 生物的生长速度减慢，最终导致吸食含氟化合物的有害生物体死亡。 4 脂溶性渗透效应 芳香族含氟化合物具有很高的脂溶性，对生物体的多种相态、细胞膜、细胞 壁和细胞组织等具有很高的渗透性能。含氟化合物的这种强脂溶渗透效应，应该 与氟取代基的疏水亲油性质有关。单氟原子取代基表现为弱的疏水性，而碳原子 上有两个氟原子取代时，由于加合作用则呈现出强的疏水性。其作用机制与通常 的亲油性有本质的差别，这是由于结合状态的氟原子外层电子云构成是元素中最 紧密的，难以影响外界场，以一种超然态形式存在。对其它分子的接近引起的诱 2 i ：海大学硕上学位论文 导效应也最小。不管同种分子还是异种分子相互接近，都难产生引力作用。其主 要的物理性质表现为由排斥力作用所引发的离散效应，即挥发性、扩散性、相溶 性及表面活性等。含氟化合物的这种性质随着氟原子取代基数量的增加表现得更 加显著。含氟化合物的这种对外界场超然的特性还表现于难以吸收光能，摩尔折 光率低等物理特性。 氟原子的伪拟效应和阻隔效应使含氟有机物表现出优异的的生物活性及医 用价值，氟原子的脂溶性使其具有良好的生物兼容性。通过直接氟化法和砌块法 合成有价值的含氟化合物【6 - s 】例如：农药方面的杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物 生长调节剂等【9 1 ，医药方面的具有消炎止痛、抑制胃酸、抑制血小板聚合、抗溃 疡、广谱抗菌活性药物等【1 0 , 1 1 】。医疗诊断方面由于正电子发射同位素1 8 f 的半衰 期相对较长( t l 尼= 11 0m i n s ) 使利用含氟化合物1 9 f m 的p e t ( 正电子发射断层扫 描) 技术诊断肿瘤和癌症得到广泛关注和应用，其中【1 8 f 】2 氟脱氧葡萄糖f d g 作为应用最广的p e t 探针在检测多种类型的肿瘤细胞方面明显优越于传统的c t 和m r i 显影技术【1 2 1 。含氟基团的存在可以有效改进染料的水洗型和耐光性，用涂 料寿命长3 倍，耐各种化学介质腐蚀，并具有活性杀菌作用【1 3 】。另外，高性能材 料的需求使含氟聚合物的合成成为热点，且已经为尖端科学技术提供了重要的， 无法替代的有机及高分子材料如：分离u 2 3 5 核燃料火箭导弹的推进剂、密封材 料、绝缘材料、液晶显示屏、冷冻剂及表面活性剂等【1 4 1 。 尽管氟元素在地壳中含量位居所有元素含量的第1 3 位但是天然存在的已知 含氟化合物只有十几种。鉴于含氟化合物有如此广泛应用和迫切的需求，再加上 人们对氟元素的认识起步较晚，它的合成工作成为一个亟待开发和探索的领域， 而且任务艰巨。 1 9 8 1 年，黄耀增等报道了胂叶立德与氟代烯烃反应的性能【1 5 】。在该合成路线 中用砌块合成法，将胂叶立德应用于含氟化合物的合成，如s c h e m e1 1 所示。 3 上= 海大学硕上学位论文 孙3 a s - c + h 嘞洲二卜嚣p c h 3 兰p h 舛c 嘁 if c f 兵f - c f 2 - c f 2 c i c f = c f _ c f 2 - c f 2 c i c f 2 = c f c f 2 c f c l 2 l 9 。 i h ：。p h 。碣c o ：c h 。二坐二p h 。冬导c 0 2 c h 3 写兰p h 茹- c c 0 2 c h 3 o h 一占f c h f - c f 2 - c f 2 a p i c h f - c f t c f 2 c i 9 0 - c - c h f - c f 2 - c f 2 c i o 。 s c h e m e1 1 1 9 8 6 年，丁维钰等报道了苯甲酰基亚甲基三苯基胂与2 全氟炔酸甲酯的反应 以及4 全氟烷基一6 苯基吡喃酮的合成【l 纠( s c h e m e1 2 ) 。 卧茹馁 s c h e m e1 - 2 本课题组通过多年来在有机氟化学领域的研究已经取得了一些成就，下面 将几个具有标志性的成果介绍如下：， 本课题组早在2 0 世纪8 0 年代发现，利用膦叶立德与全氟炔酸酯通过【4 + 2 】、 3 + 1 + 2 】或【2 + 2 + 2 】反应可以得到含氟多取代的芳香族化合物( s c h e m el 一3 ) ，并在 该方面取得了一系列的研究成果【1 他1 1 。 4 上海人学硕十学位论文 p h 3 p - c h 2 c hc h 2 e b r 塑p h 3 p = c h c h = c h c o r f 堂三盟q 2 塑皇 - 忑盖卧3 肛c h c h 圯o r f 避 ，c 0 2 m e p h 3 p - c ： j c = c h c h = c h c o r f 雕 p h 3 p = c h c o r c h - c c 0 2 m e ，c 0 2 m e p h 3 p 2 c , n h 2 e = n - c om h 一一 r c 2 c h c o r p h 3 p ：c ，c 0 2 m 8 c h = c h c o r r f c 三c c 0 2 m e 叩r n vr f 2 r f = c f 3 ，c 2 f s ，n 。g 3 f 7 ，r = m e ，p h s c h e m el - 3 1 9 9 6 年，本课题组首次发现，使用稳定胂叶立德( 或用其钟盐在碱作用下 现场生成胂叶立德) 与缺电子烯烃进行 1 + 2 1 反应，可以高产率、高立体选择性地 合成1 ，2 贫电子环丙烷衍生物【捌；而稳定胂叶立德( 或用其钟盐在碱作用下现场 生成胂叶立德) 与o c ，p 不饱和羰基化合物进行 1 + 4 】反应，可以高产率、高立体选 择性地合成2 , 3 一i 氢呋喃衍生物【2 3 ( s c h e m e1 4 ) 。 p h 3 a 。e s c h c 0 2 m e + a r c h ? 父一 o i 气尺一 卜o oo ，c o m e p h 3 a s c h c 0 2 m e + a 庀h = c ， 。 g 0 2 e t + p h 3 a s + p h 3 a s s c h e m e1 - 4 2 0 0 1 年，本课题组通过膦叶立德和全氟炔酸酯反应合成了含氟吡喃酮类化 合物( s c h e m el 一5 ) 。 5 上海人学硕十学位论文 【：i ! ! ：i 二y c 。c h z p p h s b r + r r c 三兰c c 。：c h s oo c h 3 0 h h 2 0 丽k 2 c 0 3 p h 3 p 菩凳 c h 2c 1 2l l 吖c = c h c 0 【0 r f s c h e m e1 - 5 2 0 0 7 年，本课题组的钱嘉贤以d ，p 二( 三氟甲基乙酰基) 乙烯衍生物为原料与 绅盐，以无水四氢呋喃为溶剂，在碳酸钾为碱的条件下室温搅拌合成含氟二氢 呋喃衍生物【2 4 1 ，如s c h e m e1 - 6 所示。 o of 3 c p h 3 a s c h 2 r b r + f 3 c l a - c k 2 c 0 3r t h f r = - c 0 2 m e ( 1 a ) ；- c n ( 1 b ) ；一c o p h ( 1 c ) ； a r = 4 - c h 3 c 6 h 4 ( 2 a k 4 - c h 3 0 c 6 n 4 ( 2 b ) ：0 ( 主c 1 r 1 - p h 3 a s + p h 3 a s o ， s c h e m e1 - 6 2 0 0 9 生 e ，本课题组的陆磊以3 一氧咪唑啉衍生物与全氟炔酸酯为原料，c h 2 c 1 2 为溶剂，在室温条件下成功合成含氟四氢咪唑并异嗯唑【2 5 1 。反应路线如s c h e m e 1 7 所示。 r 1 一蕊、8 一n v 阻、舀 r 2 7 0 2 c h 3 + j | | l r f p h f 0 2 c h 3 p h c 0 1 2 c h 3 - vo r 1 i 。n 黔y n - o 脚+ r 1 n 输v n - o 艮 r 1 - a r ；r 2 = a r ，h ：r f = c f 3 ；n - c 3 f 7 s c h e m e1 - 7 本课题在前期工作基础上，对含氟化合物的砌块合成法进一步进行探索。 我们将胂叶立德含氟砌块相结合，高立体选择性合成含氟环丙烷或二氢呋喃衍 6 上海人学硕士学位论文 生物。 首先、胂叶立德在有机合成中应用较多的是与羰基进行的w i t t i g 反应形成 双键，而胂叶立德与碳碳双键进行 1 + 2 1 反应生成环丙烷衍生物或与a ，p 一不饱和 羰基化合物( c - - c - c = o ) 进行 1 + 4 】反应生成2 ，3 二氢呋喃衍生物的相关报道却很 少【2 6 1 ，本课题的提出正是这方面研究的一个补充。 第二、胂叶立德与含氟底物的立体选择性研究几乎是空白，于是在本课题 中，分别讨论了不同的胂叶立德与不同结构的含氟的a , 1 3 不饱和羰基化合物立 体选择性合成的情况。特别是所合成的化合物都带有最重要的氟烷基取代基， 即三氟甲基基团的引入能有效增强药物的吸收与运输，改变中枢神经系统药物 的药效，因此具有更广阔的应用前景。 第三、本研究可发掘一些高立体选择性的合成方法，提供一些多官能基的 含氟有机小分子环状化合物及具有潜在生理活性化合物的中间体或前体，丰富 氟化学和叶立德化学内容。 第四、上述方法的特点是原料易得、立体选择性好、反应产率高、操作简 便、反应副产物三苯基胂可以回收反复使用。 本课题旨在开拓具有潜在生物医药方面应用价值的含氟化合物的合成方 法，且希望这种合成方法具有良好的普适性和易操作性。 1 2 论文的主要研究内容 结合本课题组研究特色及前期科研成果，本文主要对利用含氟砌块法合成 含氟化合物这一领域的进行一定的研究，包括： 第一部分：含三氟甲基的螺 环丙烷- l ，2 - 茚】- 1 ，3 一二酮和螺 环丙烷一l ，3 - i 弓i 哚林】- 2 酮衍生物的高立体选择性简易合成； 第二部分：1 苯基3 ( - - 氟甲基) 1 h - 比唑5 ( 4 h ) 一酮与各种具有“推拉电 子效应取代基的醛反应，得到含三氟甲基的q ，p 不饱和羰基化合物含氟砌块， 再与胂叶立德反应得n - 氢呋喃衍生物； 第三部分：4 ，4 ，4 三氟2 ( 4 甲基苯甲叉基) 1 苯基1 ，3 丁二酮与胂叶立德反 应的初步探讨。 7 卜海大学硕士学位论文 第二章含三氟甲基的螺环丙烷衍生物的合成 2 1 3 ( 4 三氟甲基) 螺【环丙烷1 ，2 一茚1 1 ，39 二酮衍生物的 制备 2 1 1 引言 许多包含螺环结构骨架的化合物都拥有重要生理活性【2 7 】和光学活性【2 8 】，如 f i g u r e2 1 所示结构为一种螺环环丙烷结构有机磷衍生物，该化合物对人体的卵 巢癌细胞和胃癌细胞具有良好的抑制作用。f i g u r e2 - 2 所示为具有光学活性螺- 环 丙烷双内酯化合物，是一种新型有机光学活性的功能化合物。 s f i g u r e2 - lf i g u r e2 - 2 三元环结构普遍存在于具有生物活性的化合物中，而且其本身是重要的有机 合成中间体。当向环丙烷衍生物中引入三氟甲基后，犹如锦上添花般地将氟原子 的独特功能附加到此类化合物中，于是将进一步改善其生物活性。在众多合成环 丙烷的方法中，s i m m o n s s m i t h 类型反应是应用最为广泛的【2 9 删，其他构建三元 环的方法主要还有过渡金属催化的烯烃与叠氮化物的环丙烷化【3 i 】、1 ，3 偶极环加 成 3 2 】、d i e l s a l d e r 反应【3 3 】、h o m e r - w a d s w o r t h e m m o n s 反应【3 4 】，烯烃与卡宾【3 5 】、 叶立德【3 6 3 9 1 反应形成三元环等。 基于目前尚无采用胂叶立德合成含氟基团取代的2 一螺环丙基取代的茚二酮 衍生物的报道。本文在以前工作的基础上f 删，采用含氟砌块法，以对三氟甲基苯 8 卜海大学硕上学位论文 甲醛与l ，3 一茚二酮发生k n o e v e n a g e l 缩合反应【4 1 】得到的含氟缺电子烯烃为原料，与 不同的胂叶立德反应，在温和条件下高产率、高立体选择性地得到了含三氟甲基 的2 螺环丙基取代的茚二酮衍生物，主要产物为反式构型。本文从反应机理的 角度研究了底物结构对反应立体选择性的影响。 2 1 2 实验条件筛选 在反应条件筛选时，由于本实验采用的底物与我组前期工作锄1 中涉及的底 物结构相似故作为参照。并以2 一( 4 _ 三氟甲基苯甲叉基) 1 厚茚一1 ，3 ( 2 h ) - 二酮1 与 溴代甲氧羰基甲基三苯基钟2 b 为模板进行条件筛选( s c h e m e2 - 1 ) 。 o f 3 o p h 3 a s c h 2 c 0 2 c h 3b r k f ，r e f l u x p h 3 a s o s c h e m e 2 1 前期工作中的溶剂筛选方面分别采用了c h c l 3 ，t h f ，苯，乙腈及二氧六 环等溶剂于各溶剂回流温度下，以k h c 0 3 为碱，进行了反应合成环丙烷衍生 物。产率在3 2 0 0 - - - 6 7 之间，不太理想。故本人尝试选用c h 2 c 1 2 做溶剂，选用 无水氟化钾为碱，由2 - ( 4 一三氟甲基苯甲叉基) 1 h - 茚一1 ，3 ( 2 - ) 二酮1 与钟盐2 b 反应，回流条件下能以较高收率( 8 8 ) 得到3 一( 4 一三氟甲基苯基) 螺【环丙烷一1 ，2 一 茚】一1 ，3 一二酮衍生物，其他底物合成过程中仍在此条件下进行。 2 1 3 实验过程 在圆底烧瓶中分别加入对三氟甲基苯甲醛和2 - 茚1 ，3 二酮，以乙醇作为 溶剂，再向溶液中加入一滴醋酸和一滴哌啶作为催化剂，于室温下搅拌有大量 固体析出。t l c 跟踪至反应结束，经柱层析分离得到产物2 件三氟甲基苯甲叉 基) 1 厚茚1 ，3 ( 2 - ) 二酮1 【4 2 】，产率8 0 。 9 上海人学硕十学位论文 在圆底烧瓶中分别加入2 一( 4 三氟甲基苯甲叉基) 1 弘茚1 ，3 ( 2 4 ) 一二酮1 、溴 化三苯基绅盐2 ，然后以无水k f 为碱，c h 2 c 1 2 作为溶剂，回流温度下搅拌。 t l c 跟踪至反应结束。经柱层析分离得到反式( t r a n s ) 产物4 和顺式( c i s ) 产物5 并回收三苯基胂。反应式如s c h e m e2 - 2 所示： o 9k f ，r e f l u x p h 3 a s c h 2 rb r 。1 。+ c h 2 c 1 2 o 12 2 ar = c n 2 br = c 0 2 c h 3 2 cr = c o p h 2 d r = t h i e n o y l 2 er = c o c h 3 4 ar = c n 4 br = c 0 2 c h 3 4 cr = c o p h 4 d r = t h i e n o y l 4 er = c o c h 3 5 5 ar = c n 5 br = c 0 2 c h 3 5 cr = c o p h 5 dr = t h i e n o y l 5 er = c o c h 3 c f 3 4 - p h 3 a s s c h e m e2 2 此反应条件温和，操作简便且立体选择性高，在大部分情况下所得产物为 单一反式异构体( t a b l e2 1 ) 。只有采用在k f 存在下，由溴代氰基甲基三苯基钟 2 a 和1 反应的时候，得到一定比例的顺式产物( t a b l e2 - 1 ，e n t r y1 ) 。 t a b l e2 - 1s y n t h e s i so f 3 - ( 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) s p i r o c y c l o p r o p a n e - l ，2 - i n d e n e 一1 ，3 - d i o n e s 口 4 反应条件：i ：2 ：k f = 1 ：1 2 ：1 5 ，溶剂c h 2 c 1 2 ，回流。6 由实际分离收率确定。反式与顺式 异构体收率总和。 2 1 4 产物结构的确定 根据化合物的1 hn m r 、”cn m r 、1 9 fn m r 、m s 、i r 以及元素分析等数 1 0 l ：海大学硕上学位论文 据，我们对产物的结构做了初步确定。下面以化合物4 a ，5 a 为例，对该系列化 合物进行图谱解析。首先对化合物4 a 进行分析： 1 hn m r ( c d c l 3 ，5 0 0m h z ) 占：3 2 4 ( d ，j = 8 0h z ，i h ，) 3 8 2 ( d ，j = 8 0h z ，1 h ) ， 7 4 0 ( d ，- 厂= 8 0h z ，2 h ) ，7 6 1 ( d ，= 8 0h z ，2 h ) ，7 8 7 7 9 4 ( m ，3 h ) ，8 1 1 8 1 2 ( m ， 1 h ) ； 1 9 fn m r ( c d c l 3 ，4 7 0m n z ) 6 ：6 2 7 7 ( s ，c f 3 ) ； 1 3 cn m r ( c d c l 3 ，1 2 5m h z ) 6 ：1 9 2 1 ，1 9 1 9 ，1 3 0 7 ( - f = 3 2 5h z ) ，1 2 9 7 ，1 2 9 4 ， 1 2 5 5 ( j j c - f = 3 4h z ) ，1 2 3 7 ( 1 如f = 2 7 1 0h z ) ，4 2 9 ，4 0 2 ，1 8 8 ； i r ( k b 01 ，：3 0 5 6 ，2 2 5 0 ，1 7 4 7 ，1 7 0 9c m 1 ； m s ( e dm z ( ) ：3 4 10 旷，2 2 ) ，7 6 ( 2 5 ) ； a n a l c a l c df o rc 1 9 h i o f 3 n 0 2 ：c6 6 8 7 ，h2 9 5 ，n4 1 0 ；f o u n dc6 6 4 9 ，h2 9 6 ，n 4 0 6 由m s 中的3 4 1 ( 衍，2 2 ) 分子离子峰可知分子量为3 4 1 ，由元素分析得c 6 6 4 9 ，h2 9 6 ，n4 0 6 即n c ：n h ：n n = 1 9 ：1 0 ：1 。1 9 fn m r 显示在6 2 7 7p p m 处有 单峰氟信号，说明有处于相同化学环境的氟原子存在，由1 3 cn m r 的碳原子被 氟原子裂分情况1 3 0 7p p m ( q ，j2 = 3 2 3 ) ，1 2 5 5p p m ( q ，j 3 = 3 8 ) ，1 2 4 5p p m ( q ， j b 2 7 1 o ) 分析，该化合物中含三氟甲基。由i r 谱中，在2 2 5 0c m 。1 处有吸收峰 说明有? c n 存在。另外1 7 4 7c m 1 ，1 7 0 9c m 。1 及1 3 cn m r 的1 9 2 1p p m ( s ，c = o ) 、 1 9 1 9p p m ( s ，c = o ) 说明有两个c = o 存在。 综上推测该化合物分子式为c 1 9 h l o f 3 n 0 2 ，计算不饱和度为 【1 9 木2 + 2 + l - ( 1 0 + 3 ) 2 = 1 4 。 由1 hn m r 及m s 谱图中峰值7 7 ( 2 5 ) 推测有苯环存在，由分子中c 和h 原 子个数比，不饱和度及1 hn m r 中h 质子位移在低场区( 8 h ，7 3 9 - - , 8 3 2p p m ) 推 测可能含有两个苯环占去8 个不饱和度，另外该结构中还含有2 个( c = o ) 、1 个( c n ) 共占去1 2 个不饱和度。还余2 个不饱和度，进一步从1 hn m r ： 3 2 3 3 8 3p p m ( d d ，2 h ) 来看不含烯氢，故推测该化合物中含有两个环结构。又 由1 3 cn m r - 1 8 8 0p p m ，4 0 16p p m ，4 2 9 3p p m 推测其中一个环为脂肪环且结 构中含一c h c h 片段。从1 hn m r 两个苯环上8 个h 裂分情况来看( 一组为 ：海大学硕上学位论文 a a b b 系统峰对位取代，另一组为a a b b 系统邻位取代) 。进而推测，2 个( c = o ) 在苯环上成环状邻位取代。有三氟甲基对芳香区碳有裂分，推测三氟甲基对位 取代另一个苯环，且该苯环和c n 一起连在一c h c h 片段上。此时计算碳原子 个数已经占去1 8 个，还余一个碳原子两个不饱和度，所以此原子以螺原子的形 式连接两个环，一个为含c h c h 一片段的三元环一个为不含h 原子直接取代的 五元环。 5 a 与4 a 依据1 hn m r 、1 3 cn m r 、1 9 fn m r 、m s 、i r 以及元素分析等谱 图数据信息推测得到相同的可能结构，它们的差异存在于三元环上两个h 的相 对位置关系。关于产物中三元环上c h c h 的立体构型可由环丙基上相邻氢的 偶合常数确定【4 3 】。顺式环丙基上相邻两个氢的偶合常数值( 9 肚9 5h z ) l 匕反式 异构体中相应两个氢的偶合常数，值( 8 肛8 5h z ) 要大。如：5 a 中j = 9 0h z ； 4 a 中j = 8 0h z ，通过1 h 1 hn o e s y 谱可进一步确定产物构型。从4 a ( f i g u r e 2 - 3 ) 和5 a ( f i g u r e2