barret食管.ppt

NewdevelopmentsinthediagnosisandtreatmentsBarrettsoesophagus,1,.,concept,Barrettsoesophagusisaconditioninwhichthenormalsquamousliningofthedistaloesophagushasbeenreplacedbycolumnarepitheliumwithintestinalmetaplasia.1Barrettsoesophagusisconsideredtobeapremalignantconditionthatpredisposesforoesophagealadenocarcinoma.,2,Barrett食管本身并无症状，但发生Barrett食管炎、溃疡、狭窄、癌变时就会出现相应临床症状，如烧心、吞咽困难、吞咽时胸骨后或剑突下疼痛等。,3,病理,正常食管上皮均为复层鳞状上皮，BE主要病理改变为食管部分上皮由单层柱状上皮取代，多限于食管下端6cm以内，粘膜肌层结构正常。其柱状上皮有三种类型：(1)特殊型：见有粘液细胞及杯状细胞，粘膜表面有绒毛状构造，成人大部属于此型。正常食管胃结合部见不到此变化，活检若有此改变应考虑为BE。(2)结合部型(junctionaltype)：可见似贲门腺的粘液细胞。(3)胃底型(gastricfundictype)：似胃底腺粘膜，其深部可见有壁细胞、主细胞。,4,Barrett溃疡,Barrett溃疡多为椭圆形，其长轴与食管纵轴一致，长度约14cm，边缘锐利、较深，可以达肌层甚至向纵膈穿破，愈合过程中疤痕形成可逐渐引起食管狭窄。,5,临床表现,症状Barrett食管本身并无症状，BE的临床症状如烧心、返酸和吞咽困难等与食管炎、溃疡、食管狭窄有关。烧心多出现于吞咽困难前很长时间，可由于某种姿势诱发，应用抗酸药可缓解，提示食管有糜烂或溃疡。吞咽困难开始为胸骨后有食物粘附感，数月数年后逐渐加重并变得顽固。吞咽困难源于：鳞柱状上皮交界处的消化性狭窄；慢性食管炎所致管壁纤维化，食管蠕动功能减退；食管急性炎症引起的食管痉挛；发生于柱状上皮的腺癌造成的管腔梗阻。,6,并发症,1食管狭窄发生率较高，据报道约为54.7%。主要表现为顽固性持续性吞咽困难，常发生于主动脉弓水平，其位置越高，梗阻症状出现越早。2食管溃疡发生于严重的Barrett食管基础上，主要表现为烧心、吞咽困难加重，可有明显的吞咽疼痛。可穿入纵膈及邻近脏器。如穿入呼吸道，则有慢性咳嗽、吐痰症状或咯血、。3上消化道出血主要见于Barrett溃疡侵蚀食管壁或周围血管壁所致，表现为呕血和黑便。4食管腺癌Barrett食管伴异型增生者易发生腺癌。本病并发的几率腺癌可能是一般人群的3050倍，主要表现为进行性加重的吞咽困难和消瘦。,7,overview,MalignantdegenerationofBarrettsmetaplasiaisthoughttobeamulti-stepprocessinwhichintestinalmetaplasiaprogressesthroughlowgradeandhighgradedysplasiaintoeventuallyinvasivecancer.2一般认为BE癌变的演变过程为：慢性胃食管反流鳞状上皮增生食管炎、食管溃疡BE柱状上皮异型增生腺癌,8,辅助检查,（一）放射线检查BE患者钡餐透视检查可见到食管裂孔疝、食管溃疡狭窄及钡剂反流。贲门附近的Barrett溃疡通常位于食管后壁，呈深的纵长形火山口状，直径可大于1cm，其壁轮廓清晰，边缘规则而平。气钡双重造影可见粘膜结节样改变及网状表现，后者可能是BE上皮的绒毛结构所致，但并非BE所独有，且敏感性不强。,9,RADIOLOGIASOSPECHOSADEBARRETT,HerniahiatalAnastomosisHerniahiatal,10,RADIOLOGIASOSPECHOSADEBARRETT,Estenosis,11,RADIOLOGIASOSPECHOSADEBARRETTlcera,12,食管pH监测BE患者酸反流增加，pH监测结果与反流性食管炎相似，酸暴露时间延长，但不能据此检查鉴别这两种疾病。放射性核素扫描过锝酸盐（99mTc）能选择性被胃粘膜上皮浓聚，静脉注射后，当BE柱状化生上皮为胃上皮型（含有壁细胞），在食管内可探及核素的出现。此项检查对诊断BE胃上皮型有重要意义，而肠上皮型则呈阴性。,13,（六）内镜检查,BE内镜诊断主要是根据上皮的结构和颜色改变来确定。镜下可见粉红色的鳞状上皮和橙红色柱状上皮形成一个明显的分界线。BE上皮表现为天鹅绒粉红色斑，粘膜充血水肿，也可显示糜烂、坏死假膜、溃疡和狭窄等。将胃内轻轻注气，将囊状裂孔疝与管状食管分开，有助于分辨食管-胃结合部。由于BE的最后诊断要靠组织学检查，因此内镜检查时取材部位甚为重要。,14,二个概念,胃食管结合部(GEJ)内镜下定位的标志是最小充气状态下胃粘膜皱襞的近侧缘，或食道下端纵行栅栏样血管末梢鳞柱状上皮交界(SCJ)食管鳞状上皮表面为淡粉色，光滑；胃柱状上皮为桔红色，鳞柱状上皮交界处构成齿状线，也称Z线,15,内镜诊断,内镜确定食管胃结合部(EGJ)证明有Barretts粘膜的存在：EGJ的定义为食管下部栅状血管的末端部位，若栅状血管透见不清，参照以下所见：a.粘膜表面之差别(粘膜纹理的界限)b.胃粘膜皱襞的口侧端Barretts粘膜的长度记录以食管胃结合部开始测量其最长及最短距离加以记载。,16,内镜下分型,全周型：红色粘膜向食管延伸，累及全周，与胃粘膜无明显界限，其游离缘距食管下括约肌应在3cm以上岛型：齿状线1厘米以上出现斑片状红色粘膜舌型：与齿状线相连，伸向食管呈火舌状,17,BARRETTM1(islotes),18,BARRETTM2,19,BARRETTM3ASPECTOCLASICO,20,BARRETTCORTOyMINIBARRETT,3cm.,21,AdenocarcinomaenBarrett,22,AdenocarcinomaenBarrett,23,MnimalesindeAdenocarcinomaenBarrett,24,AdenocarcinomaavanzadoenBarrett,25,窄频带成像,将照明光线滤过成主要为蓝色及绿色两种颜色，它们能更多的被粘膜及皮下血管所吸收。这种差异可以帮助内镜医师在高分辨率内镜下用肉眼更好地观察粘膜。这种技术自从白色的照明光源能被滤过或变窄就已被命名为窄频带成像。,26,窄带内镜,优点：更准确判断鳞-柱上皮交界网状血管纹理不足：光学处理无法达到色素所产生的染色效果本质局限于大体形态学的观察,胃肠病学2007年第12卷第2期,27,Figure2,28,FICE。,这一成像方法是基于由用户定义增强特殊波长的光谱发射技术的。这两种技术均可以被应用于Barrett食管这一疾病（60-62）。一项NBI技术应用于51名Barrett食管患者的研究中，其中7名患者有高度不典型增生，NBI探测对于不规则粘膜的敏感度为100%，特异性为98.7%（63）。但是，这一研究中采访过程所产生的研究者问变异未能被加以研究。自体荧光成像也已被应用于调查研究来帮助分辨Barrett食管的不典型增生。这一技术使用蓝光来探测由食管细胞器发出的的荧光。不典型增生区域表现为深红色，而不像正常组织那样具有强烈的自体荧光。这一技术可能更适合用于粘膜放大区域的检查。对于Barrett食管，一项20例患者的研究已经发现自体荧光对于不典型增生区域的敏感度为100%，但是有40%的假阳性率（64）。,29,色素内镜技术作为一种老的技术已被应用于食管的成像。亚甲基蓝可以附着于具有肠上皮化生的粘膜上，但却不能结合于具有高度不典型增生或癌变的粘膜上。这一技术受使用的亚甲基蓝种类以及使用前粘液的清理程度影响（65）。已有研究获得混合结果，并且前瞻性的交换研究并没有发现使用亚甲基蓝的色素内镜技术相对于随机四象限活检在探测不典型增生方面具有明显优势（66-68）。其它的对比剂如龙胆紫、靛胭脂以及醋酸也已被提倡用于加强高分辨率内镜对Barrett食管粘膜的探测（69）。这些技术都是充满希望的，尽管尚不清楚在临床应用中它们筛选的可重复性如何。,30,(A)Barrettsoesophaguswithasmallareaofhighgradedysplasia;(B)afterstainingwithindigocarminethelesionismucheasieridentified.,31,放大内镜,放大内镜主要用于观察BE的腺窝形态及食管粘膜毛细血管黏膜小凹的形态点状短棒状绒毛状不规则型绒毛状和不规则型对肠化上皮有较高提示作用不足：有助于观察血管形态,却不易判断病灶边界,中华消化内镜杂志2005年06月第22卷第3期,32,共聚焦内镜,图像放大1000倍断层扫描表面和表面下的观察可达250微米的深度可不需活检和组织学诊断可以清晰地显示BE上皮肠化绒毛状外观及杯状细胞,中华消化杂志2007年27卷2期,33,激光共聚焦显微镜,它们可以放大粘膜并真正对细胞结构进行成像。对于探测Barrett食管瘤变方面的最初研究非常有希望。对63名患者进行激光共聚焦显微镜检查后发现，发现瘤变的精确度达到了94%。,34,食管胶囊内镜,是一项新技术，它有潜力为我们提供一种针对BE也就是柱状上皮化生食管的非侵入性检查手段。在早期对少数病人的研究中其具有高敏感性，但是随后的大样本研究证明其实际上敏感性较低。虽然这一技术很吸引人，但这次并不被推荐作为筛选的方法。可以预计的是，胶囊的价格以及这一技术的精确度将会成为降低筛查BE门槛的障碍。,35,生物标记,多种生物标记已被提出但是很少被进行充分的前瞻性研究。在活检中，细胞核中DNA内容的异常比如非整倍速性和四倍性预示着癌症风险，特殊基因的杂合子丢失比如P13和P53也是一样，这些都是非常有希望的方法。另外，最近的研究表明，P16和HPP1的甲基化、患者的人口统计学特征以及BE的长度都是癌症风险的指示器。现在还没有生物标记及面板适用于常规的临床应用。,36,已有一群数量可观的患者接受了系统的粘膜DNA生物标记检测。这是使用流式细胞计量术以ki67分选获得新鲜冰冻样本，从而获取非常纯浓度的上皮细胞。基于这些研究，如果没有增多的四倍性（多于6%）或非整倍性存在，事实上五年内并没有癌症发展的风险。但是，如果四倍性存在，癌症发生的风险是增加的（相关风险11.7，95%，CI6.222）而证据表明非整倍性增加的相关风险为9.5倍（CI4.918）（73）。但是，这些方法都难以转向临床应用，因为维持实验室这项工作运行所需的活检样本数量有限。,37,另外，在华盛顿州西雅图的同一组患者，已经将杂合子丢失视作一个标记，使用单核苷酸多态性来探测p16和p53的杂合子丢失。再者，这些标记对于癌症非常有预测价值，如果杂合子丢失被检测出，癌症发生的相关风险将增加16倍（74）。但是，这些技术只能应用于经过特殊处理的组织。在被推荐作为标准应用方案前，对于这些标记的多中心临床验证研究还是需要的。,38,文献中，对发生癌症的患者与对照组未发生癌症患者的组织均加以评估，发现在对照组组织的启动区域中未检出RUNX3、HPP1和P16三个基因的甲基化，这也在助于预测癌症风险。这些动手术可以用在石蜡固定的组织，这是相对于以前提到的技术的一大优势。但是，这些研究只是针对少量病例且为回顾性的，并没有进行大样本的前瞻性研究（75）。,39,过去已被提出的另外的生物标记包括细胞无限增殖化、细胞凋亡失控、血管发生、细胞增殖以及细胞周期异常的标记物。尽管多种标记已经在小样本的病例中显示了重要性，但其中没有任何一种是在前瞻性多中心研究中得到证实。,40,用于检测可能发展为BE的GERD病人的理想的生物标记应为非侵入性的比如非内镜方法并且敏感85%或更高。对于BE这一层次病人理想的生物标记应是非侵入性且相对特殊的，这样才能更多地对于EAC高风险人群集中注意力进行内镜下监视。这种技术应能够分辨可能进展为EAC的BE病人，并且这时还能够进行可治愈性干预，可能甚至能够区分合适的治疗方法。更高费用更有效的监视将因此变为可能。如今，还没有已被确认可以作为一般实验室临床基础应用的生物标记。,41,内镜下的细胞刷也已用于Barrett食管的监视，希望能以此对更好地诊断增加细胞学样本。各研究对于细胞学检查能否获取更多的信息并尚存争议。但是，基因标记的应用，如荧光原位杂交可能有希望增加细胞刷的临床应用价值（41）。,42,Figure3TransendoscopicbrushcytologyofaBarrettsoesophagus.,43,鉴别诊断,（一）反流性食管炎Barrett食管多发生于食管炎基础上，两者均有烧心和胸骨后疼痛，主要通过内镜和活检鉴别。（二）食管贲门失弛缓症吞咽困难常因情绪变化或进食刺激食物而诱发，多无胸骨后疼痛。X线钡剂造影可见食管高度扩张迂曲，下端缩窄呈“鸟嘴征”，边缘光滑。食管测压显示食管下括约肌张力持续增高，中下段推进性蠕动消失。内镜检查有助于诊断。（三）食管癌主要表现为进行性加重的吞咽困难，病情进展快。X线钡剂造影表现为食管狭窄，胃壁僵硬，蠕动消失或不规则充盈缺损。内镜检查可直接看到病变并可取活检确定诊断。,44,治疗,Barrett食管治疗原则包括：治疗基础病变-胃食管反流病，减轻症状；逆转柱状上皮化生，降低BE癌变风险。对于后者，目前治疗胃食管反流病的药物及手术均无充分临床依据能够逆转BE化生。（一）一般治疗避免平卧位，尤其餐后不宜平卧，应取直立位或餐后散步，睡眠时左侧卧位（胃内容物积聚于胃底不易进入食管）或抬高床头。治疗慢性咳嗽、便秘等，避免饱餐，避免进食服用可引起反流或降低LES压力的食物和药物，如咖啡、巧克力、高脂食物及抗胆碱能药物等。,45,药物治疗,体内外研究表明酸暴露是刺激细胞增殖、分化不良的重要影响因素，有效抑制胃酸分泌、减少酸暴露时间是BE治疗的关键。常用的药物有抑酸剂如H2受体阻滞剂（H2RA）及质子泵抑制剂（PPI）及促动力剂。以上药物治疗812周后复查胃镜，若食管糜烂病变未愈，则应再治疗8周。对于BE肠型化生患者，H2受体阻滞剂无明确的修复作用，已经为PPI治疗所取代。近年研究发现BE发生与十二指肠胃食管反流有关，故加用胆汁吸附剂（如铝碳酸镁1.0/次，34次/天）可能有益。,46,手术治疗,主要适用于保守治疗无效的Barrett食管及其并发症。下列情况需考虑手术治疗：内科正规治疗症状不能控制者；经久不愈的出血性溃疡；伴中度以上异型增生者；食管狭窄，扩张术无效。经常选用的抗反流手术为Nissen胃底折叠术，严重并发症者应行部分食管切除术。值得注意的是抗反流手术尽管能有效缓解BE患者反流症状，但并不影响其自然病程。,47,大多数高度以下不典型增生患者中发现的癌症均处于早期（54）。这就导致了这些患者接受的食管切除术方法上的改变。食管切除术可以通过利用腹腔镜和胸腔镜等最低限度的侵入性技术来实现（55）。但是，尽管操作减少了侵入性，一个对206名患者的大样本研究报道全部主要并发症的发生率（32%）、平均住院时间（7天）以及操作时间（4小时）与已被报道的经膈食管切除术相似（56）。保留迷走神经的食管切除术包括保留完整的食管外膜并用结肠组织替代粘膜层与肌层，这一手术已被提倡应用来减少食管切除术后倾倒综合症的发生。这一术式可以保留迷走神经的完整性，但是并没有被外科界广泛接受，因为它需要进行结肠的插入（57）。,48,内镜粘膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）,是利用电流通过人体时产生的热效应，使组织凝固、坏死，达到凝固切割的目的。EMR可获得较大面积组织，有利于病理学检查，能准确分期并估计边缘切除情况，故近年来经常被用于治疗BE合并HGD和/或粘膜内腺癌。粘膜切除疗法也已被提倡用于减少Barrett食管发展为癌症的风险。这一直与抑酸联合应用，抑酸已被认为是一个关键因素。抑酸的程度尚未被确定（42）。但是，所有对于粘膜切除疗法的研究均联合了至少每天一次而大多数一天两次的质子泵抑制剂治疗。,49,激光治疗是通过激光的光、热、机械压力及磁场的综合生物效应，使病灶破坏。目前最常用的是三磷酸钾盐（potassiumtitynlphosphate，KTP）激光，波长532nm，易于被红血蛋白吸收结合，从而穿透凝固有限组织。,50,光动力治疗（photodynamictherapy，PDT）,是近年应用较多的内镜治疗新方法，初期用HematoporphyrinDerivative(HpD)和Photofrin作为光敏剂，最大的也是不可避免的并发症是光敏反应，使应用受到限制。另外，由于Photofrin等血管源性光敏剂同时位于肌层和肿瘤的血管结构中，PDT时穿孔和狭窄的可能性较大。近期，随着5-氨基乙酰丙酸(5aminolevulinic，5-ALA)的出现，PDT正被逐步广泛应用。5-ALA是一个良好的上皮源性肿瘤的光敏剂，可使PDT的作用局限在上皮源性细胞中，无Photofrin的直接血管损伤作用，狭窄和穿孔的危险性较小。皮肤光敏反应仅持续24小时，这使PDT的应用更为安全、方便。,51,光动力学治疗是现有唯一一种经过前瞻性随机对照试验可减少Barrett食管癌变风险的治疗方法。光动力学疗法应用卟菲尔钠、630纳米红光和光复活气囊，结果显示这一疗法可以减少50%患腺癌的风险但在随后48年月的随访中并不能阻止癌症的进展。这一疗法同样也能使78%的患者的高度不典型增生消失，尽管对照组中在随访中也有39%的患者消除了高度不典型增生。在随后任何一次内镜检查中高度不典型增生消失即达研究终点。,52,光动力学加-氨基-酮戊酸治疗在欧洲已被应用，-氨基-酮戊酸是一种具有表面作用的口服制剂。它在一些病例中非常成功地消除了高度不典型增生和早期的EAC（48）。但它已被确认有导致低血压的缺点，甚至有导致病人死亡的报道（49）。使用基于导管系统的球囊的射频消融术被报道对于Barrett食管具有应用价值，在最初治疗后12个月有70%的患者Barrett食管消失（50）。最近，一种装在内镜上的定向射频消融应用装置使得局部治疗成为可能。这一装置可以利用高能量的射频定位作用于食管的表面粘膜。已有报道显示这一技术可以导致狭窄形成和食管穿孔（FDAMaudedatabas），尽管概率很小。内镜下冷冻疗法同样也已被报道可以消除Barrett食管，但有关它的疗效的数据仍非常缺乏。,53,氩离子凝固法（argonplasmacoagulation,APC）是一种新型的非接触性