（应用化学专业论文）三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脲类化合物的合成研究.pdf

三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰腺类化舍物的合成研究 摘要 2 一氨基嘧啶类化合物是合成农药、医药的重要中间体，其衍生物广泛用于除 草剂、杀菌剂及蛋白酶抑制剂。现有嘧啶类衍生物的取代基团大都为烷基、烷氧 基和卤素原子，含有三氟甲基的嘧啶类衍生物的报道比较少，且合成方法多为先 合成杂环再经过氟化的方法。本文成功地在嘧啶环上引入了三氟甲基基团，并且 采用直接环合反应将三氟甲基引入到嘧啶环中，这种合成方法并不多见。 磺酰脲类除草剂是近二十年来开发出的超高效、广谱、低毒和离选择性除草 剂。此类化合物的结构分为兰部分：芳环、脲桥和杂环。本文通过合成含有三氟 甲基的杂环2 氨基4 取代一6 三氟甲基嘧啶，并将它引入磺酰脲类化合物结构 中，以寻找和合成新型的磺酰脲类除草剂。 一方面，本文首先合成了三氟乙酰乙酸乙酯，进而以它为原料与盐酸胍进行 环合反应得到含有三氟甲基基团的2 氨基- 4 一羟基6 三氟甲基嘧啶，再经过三氯 氧磷氯化得到2 氨基4 氯- 6 - 三氟甲基嘧啶，最后经过甲氧基化得到2 氨基- 4 - 甲 氧基6 三氟甲基嘧啶。另一方面，通过由糖精和甲醇的酯解反应合成了邻甲氧 羰基苯磺酰胺，进而与草酰氯反应合成了邻甲氧羰基苯磺酰异氰酸酯。最后，通 过邻甲氧羰基苯磺酰异氰酸酯与2 氨基4 - 氯- 6 - 三氟甲基嘧啶的亲核加成反应得 到磺酰骤类化合物n - 2 4 氯6 三氟甲基) 睦啶基1 - 2 甲酸甲醣苯磺酰脲( v i ) ， 有关的合成研究迄今为止未见国内的文献报道，国外文献也没有关于的完整 合成方法。 对实验方法进行了较为详细的讨论，优化了三氟乙酰乙酸乙酯和盐酸胍的环 合反应，改进了2 氨基4 羟基6 三氟甲基嘧啶的氯化方法，使实验条件变得温 和，产率从5 0 8 提高至8 2 5 。并对所合成的化合物的结构进行了表征，讨论 了取代基对嘧啶环质子化学位移的影响，确定了红外光谱以及hn m r 谱中各峰 的归属。 关键词：三氟乙酰乙酸乙酯；2 氨基6 三氟甲基嘧啶；邻甲氧羰基苯磺酰胺；邻 甲氧羰基苯磺酰异氰酸酯；苯磺酰朦；合成 一三墨! 差堕壁塑竺塑墨苎塑堕璺鲞些垒塑塑鱼壁里壅 a b s t r a c t 2 - a m i n o p y r i m i d i n e sa r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e so fa g r i c u l t u r a lc h e m i c a l sa n d m e d i c i n e s ，w h i c ha r ew i d e l yu s e da sh e b i c i d e s ，a n t i m i c r o b a la g e n t sa n dp r o t e i n a s e i n h i b i t o r s ms u b s t i t u t e d g r o u p so f2 - a m i n o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sw e r em a i n l v a l k y i a l k o x y lo rh a l o g e n ，w h i l et r i f l u o r o m e t h y - c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s w e r es e l d o mr e p o r t e d 1 1 l es y n t h e s i sr o u t e sw e r eo f t e nh e t e r o c y c l i z a t i o nf i r s t a n d f l u o r i z a t i o nw a sf o l l o w e d i nt h i sp a p e r ，t h et r i f l u o r o m e t h y c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d sw e r ep r e p a r e dd i r e c t l yb yh e t e r o c y c l i z a t i o n a sad e v e l o p e dh e r b i c i d ei nr e c e n t2 0 y e a r s ，s u l f o n y l u r e ap o s s e s s e sg o o d c h a r a c t e r i s t i c so f h i g h a c t i v i t y , w i d ea p p l i c a t i o n ，l o wt o x i c i t ya n dh i g hs e l e c t i v i t y 1 1 1 e c o m p o u n d s w e r e c o m p o s e d o f3p a r t s ：a r o m a t i cr i n g ，u r e a b r i d g e ，h e t e r o c y c l e o nt h e b a s i so ft h es t r u c t u r e m o d e l ，f l u o r o - c o n t a i n i n gh c t e r o c y c l e ( 2 a m i n o - 4 s u b s t i t u t e d 一6 - t d f l u o r om e t h y lp y r i m i d i n e ) w e f ep r e p a r e di nt h i sp a p e rt oo p t i m i z et h es t r u c t u r e o f s u l f o n y l u r e ac o m p o u n d s a n dt os y n t h e s i z eh o v e lh e r b i c i d e o nt h eo n eh a n d ，c o n d e n s a t i o no fg u a n i d i n eh y d r o c h l o r i d ew i t h e t h y l - 4 ，4 ，4 一t r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e ，i nw h i c ht h ey i e l dw a s8 2 。a n dc h l o r i n a t i o no ft h ea b o v e p r o d u c tw i t hp h o s p h o r u so x y c h l o r i d er e s u l t e di n2 - a r n i n o 4 c h l o r o 6 - t r i f l u o r o m e t h y l p y r i m i d i n e ，w h i c h ，u l ：l o n r e a c t i o nw i t h n u c l e o p h i l e s ，g a v eh i 曲y i e l d s o ft h e c o r r e s p o n d i n g2 a m i n o p y r i m i d i n e sd e r i v a t i v e s o nt h eo t h e rh a n d ，2 m e t h y l o x y c a r b o n y lb e n z e n es l l l f b n y li s o c y a n a t ew a ss y n t h e s i z e df r o m2 - m e t h y l o x y c a r b o n y l b e n z e n es u l f o n y l a m i d e ，w h i c hw a sp r e p a r e db yr e a c t i o no f g l u c i d ew i t hm e t h a n 0 1 f i n a l l y , s u l f o n y l u r e ac o m p o u n d s w e r e g a i n e db y n u c l e o p h i l i c a d d i t i o no f 2 - m e t h y l o x y c a r b o n y l b e n z e n es u l f o n y l i s o c y a n a t e a n d 2 a m i n o - 4 s u b s t i t u t e d 6 t r i f l u o r o m e t h y lp y r i m i d i n e d i s c u s s i o nw a sm a d ei nd e t a i lo nt h ee x p e r i m e n t a la p p r o a c h t h es y n t h e s i sp r o c e s sw a so p t i m i z e dt oa c h i e v em i l de x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n sa n dt o r e a l i z eg r e a ti m p r o v e m e n ti ny i e l d i na d d i t i o n ，s p e c t r aa n a l y s i sp r o c e e d e df o rt h e f i n a lp r o d u c t n l ei n f l u e n c eo fs u b s t i t u t e dg r o u p so nt h ec h e m i c a ls l l i f to f p r o t o n so f p y r i m i d i n er i n gw a sd i s c u s s e d a n dt h ea s s i g n m e n to ft h ep e a k si ni ra n d1 hn m r s p e c t r aw a s m a d e k e yw o r d s ：e t h y i 4 ，4 ，4 t r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e ：2 - a m i n o - 6 一t r i f l u o r o m e t h y lp y r i m i d i n e ；2 - m e t h y l o x y e a r b o n y lb e n z e n es u l f o n y l a m i d e ；2 - m e t h y l o x y e a r b o n y lb e n z e n es u i f o n y l i s o c y a n a t e ：b e n z e n e s u l f o n y l u r e a ； s y n t h e s i s 3 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰腮类化合物的合成研究 前言 人口、粮食和环境的并存是2 l 世纪人类面临的挑战中最为严峻的挑战之一。 据联合国粮食粮农组织的资料表明：每年世界人口增长约8 0 0 0 万，需增加谷物 2 6 0 0 万吨，但耕地逐年减少，土壤沙化，盐渍化日趋严重，直接威胁人类发展。 在众多的解决办法中，农药的开发与合理应用将起到举足轻重的作用。据我国统 计局表明：我国现有耕地占世界的7 ，2 0 0 5 年人口将高达1 3 5 亿，将占世界入 口的2 5 ，失衡的比例，增加单位面积的产量成为一个关键问题。农药是解决人 类生存问题必不可少的物资。而目前我国的农药行业现状为：企业小而分散，实 力弱，更主要的问题是农药品种结构不合理。世界上三大农药的平均比例为：除 草剂：杀虫剂：杀菌剂为4 7 ：2 9 ：1 9 ，我国仅为1 3 ：7 3 ：1 0 【i j 。 这正是我国农药落后所在。因此，当前我们应该尽快发展除草剂，增加除草 剂的品种。提高除草剂的产量，以适应我国现代农业可持续发展的需要。 上个世纪8 0 年代以后，随着氟化学合成技术的进步及其作用机理被深入了 解，含氟农药得到迅猛发展，含氟农药符合2 1 世纪绿色农药发展的需要，将氟 原子和含氟基团引入到具有生物活性的有机化合物中，能大大地提高其生物活 性，用量少，有利于环境保护，而且低毒，不会对哺乳动物引起致癌、致畸的毒 性。含氮杂环不论在农药还是在医药中都有很好的活性效果，长期以来，一真 是人们研究的热点。含氟和杂环化合物特别是两者的结合物已成为农药开发的主 体。为了探寻新的含氮含氟杂环农药，本文合成了含氮含氪杂环2 一氨基一6 一三氟 甲基嘧啶衍生物，并对其结构进行了表征、确认。 磺酰脲类除草剂每公顷的用量以克计，打破了传统除草剂的用量界限，磺酰 脲类超高效除草剂的发现标志着除草剂化学已经开始迈上了超高效、低毒、低残 留的全新发展道路。本文将合成的含氟杂环一2 - 氮基- 4 - 取代- 6 - 三氟甲基嘧啶引入 到磺酰脲结构的杂环部分。通过邻甲氧羰基苯磺酰异氰酸酯与2 - 氨基嘧啶发生亲 核加成反应得到n 2 ( 4 1 取代岳三氟甲基) 嘧啶基】2 珥l 酸甲酯苯磺酰脲( v i ) ， 是一种具有研究价值和应用前景的磺酰脲类化合物，有关的合成研究迄今为止 未见国内的文献报道，国外文献也没有关于的完整合成方法。同时，对各步反 应的反应条件、影响因素进行了探讨，确定了一种步骤少、成本低、安全低毒害、 易操作的合成路线和方法。 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脲类化台物的合成研究 l 新型除草剂的研究与发展 文献综述 自2 0 世纪7 0 年代末期除草剂成为农药工业的主体以来，其品种不断增加， 使用量持续增长，特别是在发达国家，除草剂几乎成为农田植保防治的中心【2 i 。 近年来，转基因作物的研究取得重大进展，培育出大量抗除草剂的作物品种，如 抗磺酰脲类除草剂的作物有油菜、水稻、棉花等；抗咪唑啉酮的有烟草和玉米； 抗2 ，4 - d 的有棉花，1 9 9 6 年b a s f 公司推出抗稀禾定的玉米；1 9 9 8 1 9 9 9 年孟 山都公司推出抗草甘磷的玉米，法国罗纳普克公司推出抗溴苯腈的油菜【3 】o 由于 转基因作物的大量出现，将导致农药产量和比例的变化。抗虫、抗病毒作物的出 现，导致杀虫剂、杀菌剂用量的减少，预计仅杀虫剂的用量将减少2 5 3 0 而抗除草剂的出现，将导致除草剂的用量的增加，除草剂将由目前占农药总量的 4 8 提高至6 5 7 0 1 4 j 。因而，除草剂将继续保持在农药发展中的核心地位， 这些迅速发展的抗除草剂作物也将对传统除草剂工业的发展产生重大影响，并带 来新变化。 为了保护人类生存的环境和农业的可持续发展，我们面对世界农药市场和 “入世”给中国的农药发展所带来的压力，必须大力研究开发符合2 l 世纪农药要 求的安全、高效、经济的新型除草剂。 进入2 1 世纪，人类需要对环境友好的农药，未来除草剂的发展将严格受到 环境和生态的制约，不再仅仅局限于化学药剂，而是向着多元化、高层次的方向 发展。具体体现在： ( 1 ) 安全性高，这不仅要求毒性低，残留低，而且要求能降解，无公害： ( 2 ) 生物活性高，新开发的化合物有效剂量大都在5 1 0 0 9 1 0 0m 2 ，部分 除草剂甚至达到了l g 1 0 0 m 。； ( 3 ) 选择性高，几乎所有新品种都具有特定的作用方式，对靶标害物以外 的作物、益虫无活性p j 。 这三点都基于一点，即保护人类生存的环境。因而，目前农药开发在强调活 性的同时，更注重安全性，确保非靶标生物、人类和环境的安全，并有安全第一、 活性次之的趋势，除草剂的开发也不例外1 6 】。 1 1 新型含氟除草剂 在现有品种的结构中引入一些不常见的新元素，正成为今后获取超高效、低 毒、对环境友好的除草剂的重要手段1 9 1 。有机氯、有机磷化学都曾在农药化学中 占据重要地位。但有机氯农药有在人体内积累和环境污染的危险，先后在一些国 家被禁用或限用i l o j ：有机磷农药对人体高毒，对一些昆虫的仿效减退，产生抗药 性，其发展也受到限制。上个世纪8 0 年代以后，随着氟化学合成技术的进步及 其作用机理被深入了解，含氟农药得到迅猛发展，逐渐成为开发的热点。截止目 三氟甲萋嘧畹衍生物及其磺酰腮粪化合物的合成研究 前，在世界1 3 0 0 多个农药原药中含氟农药占到1 2 以上而在含氟农药中，除 草剂占4 5 ，杀虫剂占3 3 ，杀菌剂占1 5 ，其它占7 ，含氟农药符合2 1 世 纪绿色农药发展的需要，将氟原子和含氟基团引入到具有生物活性的有机化合物 中，能大大地提高其生物活性，用量少，有利于环境保护，而且低毒，不会对哺 乳动物引起致癌、致畸的毒性【l ”。含氟农药的优越性是由氟原子的特点所决定的： ( 1 ) 模拟效应 氟原子的体积很小，仅为氯原子的i 4 ，其范德华半径仅为氢的1 1 3 倍，这 使它有很好的质子伪拟性，易“冒充”氢化合物进入生物体内，产主模拟效应。 ( 2 ) 电子效应 在所有元素中，氟原子的电负性最大，氟进入生物体内，能通过对分子上生 理活性部分的电子传递提高药剂活性，并能破坏有害物的正常生理电子传 递，达到杀死有害物之目的。 ( 3 ) 渗透效应 当一个碳原子上同时连有几个氟原子时，由于结合状态的氟原子外层电子填 充紧密程度在所有元素中首屈一指的缘故，其携带效应会使其疏水性远高于 碳氢化合物，这不仅使含氟化合物不易受外晃影响发生诱变，而且表现出很 好的排斥性和离散性，使它的相容性和表面活性明显提高，对生物体各组织 相产生很好的渗透作用，使活性部分易被吸收，达到杀虫、杀菌或除草的目 的。 ( 4 ) 阻碍效应 含氟农药中，被氟置换的部分经受代谢时，因为c f 键的键能非常高，引 起代谢路径受到阻碍，结果影响有害生物的生长，导致死亡。 目前含氟农药的创制途径大概有如下几种【l 州： ( 1 ) 根据生物电子等排理论开发： 根据生物等排理论，以氟及含氟的基团如c f 3 、o c f 3 、o c h f 2 等替 代己知化合物或先导化合物结构中的h 、c l 、b r 、c h 3 、o c h 3 等基 团，而得新的含氟农药，或对替换后的化合物进行进一步的优化而得。 例如磺酰脲类除草荆氟嘧磺隆，是用o c h f 2 替代先导化合物中的 o c h l 而得。( 见图l 一1 ) 苄嚏硪陵 ( 2 ) 从己知的含氟中间体为原料，开发新型含氟农药。 利用己知中间体特别是中间体开发新农药品种是目前国外新农药创 制的特点之一，其目的是缩短开发周期、减少开发费用，使开发出的 产品更具竞争力。例如由苯甲酰脲类杀虫剂中间体2 ，6 - - 二氟苯甲 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰腺类化合物的合成研究 酰氯开发的新品种如y 1 5 3 0 1 和s z l l 2 1 等( 见图1 2 ) 。 匿l y 1 5 3 0 s z l l 2 l ( 3 ) 利用已知的含氟活性基团和其它的活性基团进行优化得到含氟化合 物。例如k p p 3 0 0 系列除草剂的研制。以杀菌剂b a s 3 5 2 为先导化 合物进行研究发现，用除草剂s 2 3 1 2 1 化学结构中的苯环代替 b a s 4 5 2 中的苯环，所得的二次先导化合物c 有较好的活性，经优化 得到k p p 3 0 0 等( 如图1 3 ) 。 自 ( 4 ) 在己知的含氟农药中引入其它基团，衍生化或用其它基团替换分子中 某些基团，从而获得新的含氟化合物。例如r p a - 0 9 8 2 3 1 由邱r o n i l 衍生物而得( 如图1 - 4 ) 。 圈l _ ( 5 ) 随机合成或利用新的反应得到先导化合物，然后进行结构优化获得新 的含氟农药。例如吡氟草胺的开发。( 见图1 5 ) 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰腮类化合物的台成研究 “。t 竺旺一一 浇8 一撼一辕 ( 6 ) 以天然产物为先导化合物，进行结构优化活性获得新的含氟农药。 例如杀螨剂d 5 2 8 1 。( 见图1 - 6 ) 天然产物d5281 含氟农药的结构大致可以分为以下几类1 1 4 1 ： ( 1 ) 芳( 杂) 环上含氟原子的农药，如杀虫剂除虫脲，杀菌剂粉唑醇、除 草荆氟草烟( 见图l - 7 ) 等。 臻虫腮 圈1 - 7 魄 曩草塌 糟疃醇 ( 2 ) 芳( 杂) 环上含c f 3 基的农药，如杀虫剂溴虫腈、杀菌剂氟啶胺( 见 图1 8 ) 、除草剂吡氟草胺( 见图1 5 ) 等。 ，侧 攀。 澳虫腈氯啶胺 ( 3 ) 芳( 杂) 环上含o c f 3 、o c h f 2 、o c h f f 等基团的农药，如杀虫剂杀 虫隆，杀菌剂氟嘧胺( 见图1 - 9 ) 和除草剂氟嘧磺隆( 见图t - 1 ) 。 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰臊类化合物的合成研究 渗k 伊，嘞两嗡t 吐 杀虫陵 蹦1 - 9 ( 4 ) 烷链碳上含氟原子的芳族农药， 除草剂m e f l u i d i d e ( 见图1 1 0 ) 。 氯睡菌胺 如杀虫剂联苯菊酯、杀菌剂拌种强、 鹾荤麓鞠 1 2 杂环及稠杂环除草剂 捧种强m e f l u i d i d e 舶1 1 0 杂环化合物的结构种类繁多，开发潜力很大。它在农药领域中首先应用于杀 菌剂中，如目前最负盛名的麦角甾醇生物合成抑制剂。据统计：新申请的新农药 专利中，杂环化合物占9 0 。在新型超高效除草剂的开发过程中，含硫、氮的杂 环和稠杂环、分子量在3 0 0 以上的复杂化学结构正成为研究热点_ j 。毗啶、吡咯、 昧唑、三唑、嘧啶、咪唑啉酮等杂环基团已成为除草剂开发必不可少的官能团库。 多数含氮杂环化合物往往与害物的靶标物具有类似的结构，容易致效。近年来出 现的稠杂环新型除草剂也特别引人注目，例如三唑并嘧啶类衍生物、三唑并吡嗪 亚胺衍生物、2 h l ，2 ，4 噻二唑并嘧啶类衍生物等超高效的a l s 抑制剂，它 们具有高效、高选择性、低毒、无刺激、低残留、易降解等特点p j 。因此杂环及 稠杂环仍将是2 l 世纪合成除草剂的主流。 1 3 噻啶衍生物的研究 嘧啶类化合物广泛存在于人体及生物体内，如生命所必需的核酸中最常见的 5 种含氮碱性组分就有3 种含嘧啶结构( 尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶) ，此类化 合物的开发一直受到医药和农药界的重视。近几年来，作为农药的嘧啶类化合物 层出不穷，如用作杀菌剂的嘧啶胺类、嘧啶丙烯酸酯类，除草剂有嘧啶磺酰脲类、 嘧啶水杨酸类及三唑并嘧啶磺酰脲类等，这些除草剂不仅具有独特的作用方式， 且有很高的活性。 1 3 1嘧啶衍生物在除草剂中的应用 ( 1 ) 嘧啶磺酰脲类 6 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰腮类化台物的合成研究 在已发表的专利和文献一“o j 中无一不证明嘧啶环是磺酰脲类除草剂的极为 重要的部分。目前此类化合物已开发出1 4 种，在一些磺酰脲品种中含嘧啶基团 的如农得时、氯嘧磺隆等已众所周知。近年来开发的含有嘧啶环的磺酰脲类除草 剂t r i f l o x y s u l f u r o n ( 1 一1 ) ( 诺华公司) 具有很好的除草活性i l l 】；而i c i 澳大利亚分公 司报道的化合物( 1 - 2 ) 以1 6 9 ，公顷剂量下可9 0 1 0 0 防治小藜等杂草 1 2 1 ，开 发前景很大。 - 0 c n h 3 昭c 一泛o c t h 舡文 h 弋“如 l 一2 ( 2 ) 嘧啶水杨酸类 嘧啶水杨酸类除草剂是新型a l s 酶抑制剂，它以超高效、广谱、低毒和良 好的环境相容性备受关注。其中日本组合化学公司开发的最具有代表性：稻田特 效除草剂k i h 2 0 2 3 ( i 3 ) 在1 5 4 5 9 公顷下可防除水田大多数年生活多年生杂草 及阔叶杂草，包括对敌稗产生抗性的杂草i l3 j ：k i h 2 0 2 3 ( 1 4 ) 则在3 0 1 0 6 9 公顷下 可完全防除棉花田中大多数的杂草，对棉花安全【l “。石原公司开发的化合物( 1 - 5 ) 以3 1 2 5 公顷下可完全防除稗草【i ”，而住友公司开发的化合物( 1 6 ) 以3 7 公顷的量可1 0 0 防除茴麻等杂草i l “。大量的构效关系已经证明：二甲氧基嘧啶 类化合物在水杨酸类化合物中总是具有最高除草活性i l 7 1 。 ：城 1 - 3 l 一5 l 一4 t - 6 1 3 2 嘧啶衍生物的合成方法 较重要的嘧啶衍生物的合成方法，可归纳为下列三个类型 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰腮粪化台物的台成研究 类型l 类型2 类型3 其中类型1 最常用，类型1 牵涉到两个c - n 间的缩合，这种缩合可能发生 于氨基与羟基、酰氯或烯醇醚( e n o le t h e r ) 的脱水、脱醇、或脱h x 的缩合，或 把氨基加成于氰基或极性的双键而不脱去什么。 从尿素出发，可得到2 羟基嘧啶，反映方程式如下： c o o h n h 2l 牟早h 2 c 0 0 h h 丙二酸与尿素生成2 ，4 ，6 - 三羟基嘧啶的反应 而从胍类( g u a n i d i n c s ) 出发，可得2 氨基嘧啶，反应方程式如下： 氰乙酸乙酯与胍生成2 类型2 也是两个c - n 键的缩合， 例子。环合是有亚氨基对氰基的加成 氢原子的位置进行的。 c h 3 4 二氨基6 羟基嘧啶的反应 但原料及方向不同，下面是此类型的典型 乙氧基对氨基的脱醇，并继以调整余下的 l u 吖 c n 。；l z u l c n 、 c | l n 一 啦 一 c jciic 啦 n 毗 督i 由 nh 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脲类化台物的合成研究 类型3 是把一个单独的碳原子嵌入于两个氮原子之间并成环，此中包括下列 的方法。 掣 0 2 c x 2 + p r 叫v r 1 i l o o a ：( 光气与1 ，3 - 丙二酰胺生成2 ，4 ，6 一嘧啶三酮) o e t啦n h 仟h +j i |i t ，n c h 2 o y 【i n i - in h x n i i + h ，o + e t 0 h b ：( 甲酸乙酯与丙二脒生成4 ，6 - 二氨基嘧啶的反应) 上述反应a 所进行的反应是脱氯化氢成环，而反应b 的两个原料是甲酸乙 酯和丙二脒( m a l o n d i a m i d i n e ) ，其所进行的反应是脱水和脱醇的缩合成环，并继 以两个氢原子的位置调整。 除上述几类主要的嘧啶衍生物除草剂外，还有一些诸如含嘧啶的眯唑啉酮 类、二苯基瞳啶类、嘧啶胺类等都具有一定的开发前景。 在这些领域中出现了许多超高效的新品种：如磺酰脲类等1 1 7 - 2 0 l 。磺酰脲类 除草剂是最近2 0 年来开发出的超高效、广谱、低毒和高选择性除草剂，用量以 克公顷计，打破了传统除草剂的用药界限，使除草剂的发展进入超高效时代。 可以说，磺酰脲类超高效除草剂的发现是农药化学发展史上重要的里程碑，尤其 当人们发现这类除草剂的生化作用机制后，以乙酰乳酸合成酶为靶标设计开发新 型超高效除草剂已成为当前除草剂化学中最重要的研究领域之一。 1 4 磺酰脲类除草剂的研究 1 4 1 磺酰脲类除草剂的研制与开发 1 9 6 6 年，k o o g 首次报道了磺酰脲类除草剂l ，它为三囔类除草剂扑灭津的 衍生物，除草活性与扑灭津非常相似【2 5 1 。至7 0 年代初，d u p o n t 公司的l e v i t t 注 意到磺酰脲2 有弱的植物生长阻滞作用，于是将其作为先导化合物进行结构优化 2 7 - z 9 1 ，以寻找高活性的磺酰脲除草剂。 三氟甲基噫啶衍生物及其碘酰腮类化台物的台成研究 q 八 一 q ： 首先，将4 氰基苯基改为4 ，6 - 二取代嘧啶基，合成了化合物3 。当 x = c h 3 , y = c i 时，化合物有生长阻滞作用。x = y = c h 3 ，化合物的活性进一步提高。 然后，把苯基改为甲基取代的苯基，合成了化合物4 ，发现4 中的2 甲基取代的 化合物活性最高，3 甲基类似物有一定的活性，而4 甲基类似物没有活性。如果 在苯环上引入两个取代基，仍能保持生物活性，例如2 ，6 二氯取代化合物的活 性几乎可与2 氯取代类似物相同，2 ，3 二取代类似物的活性次之，而3 ，4 二取 代物的活性最差。 3 r l e v i t t 等在合成了一系列磺酰脲类化合物之后，将此类化合物的结构模式分 为芳环、脲挢、和杂环三部分( f i 9 1 4 1 ) ，并对其构效关系进行了广泛和深入地 研究，结论如下。 r 匹s 。州h 图1 4 1 磺酰脲类化合物模型 f i g i 4 1 s t r u c t u r a lf e a t u r e so f s u l f o n y l u r e ah e r b i c i d e s ( 1 )苯环邻位引入各种取代基均可增强活性，许多吸电子基和给电子基都 是活性基团，且吸电子基比给电子基更为有利。常见的活性基团r 有：c 0 2 c h 3 ，n 0 2 ，f ，c i b r ，s 0 2 n ( c h 3 ) ，c f 3 ，c h 2 0 c h 3 ，o c f 3 等，但r 为c o o h 或o h 时有减活作用。将苯环改为吡啶、吡唑、 噻吩、呋喃、萘、喹啉等杂环的磺酰脲也有活性。 ( 2 ) 许多含氮杂环均有活性，但以含嘧啶一2 基或l ，3 ，5 三嗪- 2 一基的磺 酰脲活性最高。这些杂环还包括嘧啶4 - 基，1 ，2 ，4 三嗪一3 - 基，吡 唑2 基，l ，2 ，4 三唑3 基、苯并嘧啶一2 基等。在所有杂环中，杂 匹一 。 她 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脲类化合物的合成研究 环部分应满足胍系，对胍桥来说都是间位的两个位置上都有取代基， 且通常为短链烷基或烷氧基( 如c h 3 、o c h 3 ) 时活性最高：胍桥的 对位不能有任何取代基。 ( 3 ) 具有无修饰脲桥的磺酰脲活性最高，脲桥经修饰的化合物也有活性， 其活性大小取决于芳环和杂环上的取代基。l e v i t t 对脲桥的修饰见 f i 9 1 4 2 。 杜邦公司在l e v i t t 博士的指导下，经过不懈的努力，终于在1 9 7 8 年研制出 第一个磺酰脲类除草剂氯磺隆( c h l o r s u l f u r o n , 5 ) ，并先后开发出十个 皇 耻 s 包坤州 o 撒 - s 0 2 n - 侧4 - 一厶 图1 4 2 修饰的脲桥 f i g ，1 4 2t h e f e a t u r eo f m o d i f i e d b r i d g e s 磺酰脲类除草剂( 5 1 4 ) 【3 0 3 1 1 。除杜邦公司外，瑞士、日本、德国等国家农药 公司也进行了该类除草剂的研制和开发。g i b a - g e i g y 公司开发出醚苯磺隆 ( t r i a s u l f u r o n ) 、氟嘧磺隆( 面m i s u l f u r o n ) 等5 个商品( 1 5 1 9 ) 3 0 - 3 2 1 , 石原产 业公司开发出烟嘧磺隆( h i c o s u l f u r o n ，2 0 ) 、啶嘧磺隆( f l a z a s u l f u r o n ，2 1 ) 1 3 0 1 ，日产 化学公司开发了吡嘧磺隆( p y r a z o s u l f , 2 2 ) 和氯毗啶磺隆( h a l o s u l f u r o n - m e t h y l ，2 3 ) p “吲，日本组合化学公司开发出唑嘧磺隆( 2 4 ) ，武田药品工业公司、孟山都公 司分别开发出含稠杂环的新型磺酰脲i m a z o s u l f u r o n ( 2 5 ) 和s u l f o s u l u r o n ( 2 6 ) p “3 4 1 ， 韩国化学研究所也研制出三个磺酰脲新品种( 2 7 2 9 ) 【3 4 1 。这些除草剂的名称及 应用见t a b l e1 4 1 。 j - - 。一，a 硒 o l 、一弋 、飞- 、蚓鼎q 诹_ ? 卜产； 三氟甲篓嘧啶衍生物及其磺酰脉类化台物的合成研究 n i 3 ， 曰 疋旷喁 tf 帐= = 文 、o c b 最近，n a 、】l ，a m a k i 报道含噻唑啉环的化合物( 3 8 ) 也有除草活性【柏1 。 驭 砖 。白 钒 p ? 3 w 0 & 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脓类化合物的合成研究 t a b l e1 4 1 e x a m p l e s f o rn o r m a ls u l f o n y l u r e a 编 通用名商晶名，代号 应用作用量 号 物 g ，h m 二 o l r t d p x 5鬣磺瘫( c h t o r t u l f u r m ) 汞谷类 岳_ 3 0 w 4 1 8 9 a i l y d p x 6 甲磺隆( a m t t u l f u r t m - c t h y i )秉谷类 4 8 t 1 5 3 9 6 7 苯磺惩m b e t t u r o n ) b i b ，d p x 一 汞咎类 5 - - 2 0 乙5 3 0 0 m x m e r d p x s 胺萆磺彦( ) 油菜 f 0 - - 4 0 a 7 8 1 l 果园， 9 i 蟹璜窿t 趾渤m 魄蹦1 ) o m t 1 ) p 一s 6 4 82 i t k 5 6 0 革场 c h u m i 删x j1 0 豆革t ( c l t l o r i m u r o t r - z t b y l ) f 5 0 5 2 ，：匣 晷1 3 l o n d m d d p x 1 l 苄嘧硪隆b e n i t i l l d n m 哪1 ) 水稻2 舢3 0 f $ 3 8 4 i 2黯磺m ( t v , o a ) h t u m o n y t d p x 秉谷类 2 0 - - 4 0 6 1 3 6 1 3五埭磺鞋卜)- ，d p x - e 9 6 3 6玉米 s _ 1 5 1 1 4氯胺磺隐( - - )一，d p x - 6 6 0 3 7甜菜l o - 2 s a m b e 、t o s m ， 采咎类 i o 4 0 1 5隧苹磺隆( t r i m t f u i o n ) c g a 1 3 1 0 3 6 1 6醚硪隆( c i n o m l f u r o n ) s e i 吲淞a _ 一 水稻 i o - g o l 1 4 2 4 6 4 b e a n 、1 甘i ， 1 7氯嘧磺盛t p r i m i i m l f u m n ) 玉米 1 0 1 0 c o a 1 3 6 8 7 2 p e a k ，e x e e e d ， l g 三氯蔼磺隆( p r o m l f m o n ) 采谷兴 l m 4 0 c o a ? 一l s 2 d 0 5 1 9 环氧暗磺睦( 嘣蜩止如吼) d y 撼、e x p 吼f 大豆 6 0 - - 9 0 _ c ga z m 6 a 删t t s l g s 、4 4 _ 6 0 2 0 蠲嘧磺爱tn i c o m l f h r o n )盂米 d p x r v 9 6 3 0 2 】啶噫磺隆( n 扭州岫t o n ) $ 1 t i t m g e 叫 直坪2 5 4 1 0 0 j s l r 一1 6 0 a g r e e n ，s i r i u r d 2 2 吡嘧磺窿p y n 虹i i f i l l 锄) 水稻 2 0 s 0 n c 3 l l 擐啦嘧埔鼹( i a f l o m l f u r o n p e n n i 8 a t t a l i o n ， 小麦， 2 31 8 3 s 1 n e l l y l )n c 一3 1 9水稻 2 4 噬咤黄隆( 一)n c 3 3 0小麦 1 0 0 - , - 1 5 0 2 5 i 一( i m m m m l f u r o n )一佃9 1 3 水稻9 0 2 0 一2 5 z 6( 姒f o r a l f u r o n )- - m o n 3 7 5 小壹 i b 三氟甲蓦嘧啶衍生物及其磺酰腮类化合物的合成研究 用蜃 旧 通用名商品名代号 应| 曜作秭 g ，h m ： 磺技磺陵 3 0h 伽蚍扳a 曩峨m o e 0 7 5 0 3 2秉符类2 扣3 0 ( 删d 嗡l l 矗删) 乙氧噔猾隆 3 l s u n r 0 e ，h o 田9 5 4 0 4小生、承稻l o 1 2 0 扭l | c ”c y s u l 扎f 锄) 3 5_ c 3 2 2 1 4 0小麦、玉米4 5 哂0 1 3 6 一( 埘寸砷嘲肿) 。址扭i b u 妇b y n x h 6 钻l小壹柏 3 7e y e l e t b a yn k h6 5 6 2玉米、甘蔗3 0 f f l l k 舢b 弗田临唧。凼u m ) + h m 2 公顷 1 4 2 磺酰脲类除草剂的作用机理 乙酰乳酸合成酶( a c c t o l a c t a t cs y n t h a s c ，简称a l s ) 是植物支链氨基酸( 缬 氨酸、亮氨酸和异亮氨酸) 生物合成第一阶段的关键酶，它以高度专一性和极高 的催化效率催化两种平行反应：一是两分子的丙酮酸缩合形成乙酰乳酸：二是丙 酮酸与a 一酮基丁酸缩合形成a 一乙酰一a 一羟基丁酸。这两种反应分别专一性地 对应于缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸等支链氨基酸的生物合成。磺酰脲、睬唑啉酮、 嘧啶水杨酸等除草剂正是通过抑制a l s 的活性而使上述支链氨基酸的生物合成 受阻，从而导致植物受害死亡，因此只要很少的剂量就可以致效。 除草机理见 图1 4 3 。 三氟甲基哇啶衍生物及其磺酰腺类化台物的合成研究 己酰乳照 乙隈羟基丁酸 、 o 瞒乙戊馥+ o 承髯己馥 a 一舅一甲替戊瞪 iij 缀氯艘亮氰醯异亮氨馥 蛋白质合成 1 t 细胞分裂 擅物生长 图1 4 3 磺酰脲类除草剂作用机理 f i g 1 4 3m e c h a n i s m o f s u l f o n y l u r e a h e r b i c i d e s 杜邦公司的s c h l o s s 鉴别出a l s 实际上有a l si 、a l s i i 、a l s m 之分，这 三种同工酶对各种除草剂的敏感性不同，其中以a l s i i 最为敏感。s c h l o s s 认为 【4 2 1 ，磺酰脲分子和a l s 酶的作用点为硫胺焦磷酸素( t l l 锄i n cp y r o p h o s p h a n t e ，b ) ， 它与磺酰脲类的嘧磺隆( s u l f o m e t u r o n ，a ) 分子结构相似，均有一个取代的嘧啶 基，并在嘧啶环间隔的第二个键都有一个三角中心( 羰基和三唑氨基) ，间隔的 第三个键中均有一个负离子中心。嘧磺隆可与a l s i i 产生的中间产物结合，从 而使a l s 酶失去活性。 1 4 3 磺酰脲类除草剂的作用模型 杜邦公司曾试图得到a l s i i 的晶体，以便用x 射线确定其绝对构型，但未 y 蛳 n卜n & 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脉类化合物的合成研究 获得成功1 4 “。在a l s 酶的三维结构尚未确定的情况下，人们建立起多种假设模 型，来阐述该类除草剂的作用机理。 a n d r e a 等人【4 。叫对磺酰脲进行活体和离体数据的2 d q s a r 研究，提出了 磺酰脲类除草剂与a l s 酶结合点的假设模型：在磺酰脲苯环的2 ，3 ，5 - 位存在 疏水区，而2 - 位吸电子基取代和4 ，5 - 位给电子基取代有利于分子的活性。在杂 环部分，4 - 或6 一位取代有体积的限制，为1 3 个非氢原子。而脲桥带负电荷，可 与受体带正电荷的氨基酸结合，( f i 9 1 4 4 ) 。 m ”h _ - _ 城- ( 一一c 一。 ( 一- - _ 1 r u - _ _ 0 h 曲 “目_ 铆舢 图i 4 4 磺酰脲与a l s 的结合模型 f i g 1 4 4h y p o t e s i z e d m o l d o f b i n d i n g s i t eb e t w e e n s u l f o n y l u r e aa n d a l s m u r a i 等人【4 5 j 在合成烟嘧磺隆( n i c o s u l f u r o n ) 及其5 5 种类似物的基础上对 该类磺酰脲进行了2 d q s a r 研究。结果如下：( 1 ) 毗啶环与能銮纳疏水特性的 受体结合，但吡啶环3 位受体的结合点仅能接纳有限数目的原子，即r “r 2 均为 甲基时最理想。( 2 ) 吡啶环r 3 周围的结合区受体积的限制。( 3 ) 杂环部分与受 体偶极部位有电子相互作用，而且这种作用受杂环取代及x l 和杂环原子z 的立 体因素的影响。由此结果他们建立了该类除草剂与受体的结合模型( f i 9 1 4 5 ) 。 三氟甲基嘧啶衍生御及其磺酰脉类化合物的台成研究 s o2n h c o n h 图1 4 5 磺酰脲与受体的q s a r 分析模型