（有机化学专业论文）巴洛沙星的合成研究.pdf

响，确立了合成及精制q 3 5 的优化工艺：做薄层色谱( t l c ) 跟踪反应 进程，确定了最佳反应时间5 h ，用高压液相色谱( ，l c ) 法对q 3 5 进 行含量分析，确立了反应温度为6 0 ，以乙腈作为反应溶剂，q 3 5 的含量为8 5 7 1 ；精品o 3 5 的含量为9 0 6 2 ，同时对精制品进行 紫外吸收光谱( u v ) 、元素分析、红外吸收光谱( f t i r ) 、核磁共振氢 谱( 1 h 、偶) 、核磁共振碳谱( h c n m r ) 、质谱( m s ) 、热重分析( t g ) 等表征，结果表明产品的化学结构与巴洛沙星实际的化学结构相符。 关键词：3 甲氨基哌啶，合成，重结晶，硼螯合物，巴洛沙星 a b s t r a c t b a l o n o x a c i n ，1 c y c l o p r o p y l - 6 一n u o r o 一8 m e t 量1 0 x y - 7 - ( 3 一m e t h y l a m i n o ) p i p e r i d i n 一1 一y 1 - 4 一o x o 一1 ，4 一d i h y d r o 一3 一q u i n o l i n e c a r b o x y l i ca c i dd e h y d r a t e s ， i so n eo ft h en e wn u o r o q u i l o n e s ，w h i c hh a db e e ns y n t l l e s i z e db y n a g a i l oh e t c i nt h ec h u g a ip h a r n l a c e u t i c a lc o m p a i 】yo f j 印a 1 1a i l dh a d b e e n p h a s e d i i ii n1 9 9 9 t h i sp r o d u c th a sn o tb e e nm a j k e t e da n d p r o d u c e dd o m e s t i c “l y i nt h i st i m e t h e s y n m e s i so fm t e r m e d i a t eo f 3 一m e t l l y l a m i n o p i p e r i d i n ef 如m3 a i i l i n o p y r i d i n ea sr a wm a t e r i a la 1 1 dm e s y n t h e s i so fb a l o n 0 x a c i n 舶md f q e tb ym e a i l so f t h eb o r a t ec h e l a t e w e r ed e 印l ys t u d i e di nt 1 1 i s p 印e r a ut h e s ew o r kw i uc o n t r i b m et om e n e ws ”t h e s i so f b a l o n o x a c i n ，e s p e c i a l l yt h es t u d yo nm es ”t h e s i so f b o r a t ec h e l a t e t h eo p t i m u m1 e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r es t u d i e dd u r i n gt h ep r o t e c t i o n o ft h ea m i n o g r o u p a tt h e 3 一p o s i t i o n o f 3 一a m i n o p ”i d i n e t h e 3 a m i n o p y r i d h ew a sa d d e ds l o w l yt ot h em i x t u r eo fp t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d ea i l d p 两d i n e t h e3 - t o l u e n e s u l f o n y l 砌i n o ) p ”i d i n e 啪s o b t a i n e dw i mm ey i e l do f9 1 2 f o r2 h ，c h a r a c t e r i z e d b ym et l c s p e c t m t h er e c r y s t a l l i z a t i o no f3 - p t o l u e n e s u l f o n y l a m i n o ) p y r i d i n e 啪s o b t a i n e dw i t h 廿l ev i e l do f8 7 3 b vt l e u s eo f8 0 e t h a n o ia s r e c r y s t l i n gs o l v e n t ；m p 1 9 2 6 1 9 3 4 w i t l lt h em o l a rr a t i oo f n a 0 h t o3 一p - t o l u e n e s u l f o n y l 啪i n o ) p y r i d i n eb e i n g7 ：1a n dt h em o l a rr a t i oo f 3 一p - t o l u e n e s u l f o n y l 锄i n o ) p y r i d i n e t o m e 2 s 0 4b e i n g 1 ： 2 1 ， t l l e 3 m 3 - ( m e 出y l p t o l u e n e s u l f o n y l a m i n o ) y r i d i n e w a so b t a 沁dw 矾m e y i e l do f 4 9 5 t h ed f q - b ( o a c ) 2w a so b t a i n e dw i t ht 1 1 ey i e l do f9 0 4 f o r3 ha t 9 0 ，w a s h e dw i t hw a t e r 山e nd r i e du pa t4 5 u n d e r r e d u c e dp r e s s u r e o f 一0 0 6 5 m ：p a ，b e i n gm ep 眦i t yo f 9 8 0 0 ，t h es y m h e s i so f q 一3 5w a s c a r r i e do u ta t6 0 f o r5 h 砸t hc h 3 c n b e i n gs o l v e n t ，b e i n gm ep u r i t y o f 8 5 7 1 t h er e f i n e dq 一3 5w a so _ b t a m e dw i mt h ep 1 h 时o f9 0 6 2 ， c h a r a c t e r i z e db yt h et l cs p e c t r aa n dm e 唧l cs p e c 舰n er e 6 n e d p r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e db yu vs p e c t r a ，t 1 1 e e l e m e m a l a n a l y s i s ，i r s p e c t r a ，1 h _ n m rs p e c t r a ，”c - n m rs p e c t r a ，m ss p e c t r aa i l dm ea n a l y s i s o ft g t h er e s u l t ss h o w e dt l l a tt 1 1 es t m c t u r eo ft h er e f i n e dd m d u c tw a s i t h es a m et ot h em e o r e t i c a ls t m c t u r eo f b a l o n o x a c i n k e y w o r d s ： 3 一m e t l l y l 锄i n o p i p e r i d i n e ；s y n m e s i s ；r e c r y s t a l l i z a t i o n ； b o r a t ec h e l a t e ：b a l o n o x a c i n 第一章绪言 1 1 喹诺酮类药物的发展史、现状及展望 1 9 6 2 年，美国s t e r k l i n g w i n t h r o p 研究所的l e s h e r 等发现的第1 个含有4 喹诺酮母核的抗菌药物萘啶酸，开辟了抗感染药物的新 途径。1 9 7 9 年成功地合成了诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ，按国际非专利药 名( i n t e r n a t i o n a ln o n p r o p r i e t a r yn a m e s ，i n n ) 命名规则，对该类新药均 采用“x a c i n ”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。 该构词成分在我国音译为“沙星”。) ，随后又合成了一系列含氟的新 喹诺酮类药物，通称为氟喹诺酮( f l u o r o q u i n o l o n e ，简称f q ) ，已逐渐 成为该类抗菌药物的主流 1 , 2 1 。氟喹诺酮类药物的问世，翻开了磺胺 类药物之后全合成抗感染药物的新篇章。4 0 多年来，国内外对喹诺 酮的结构萘啶环不断进行修饰，并对其所连接的基团加以改变，使其 新品种陆续开发上市。抗菌谱也在不断地拓宽，从单一抗革兰氏阴性 菌的窄谱发展到抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌、 军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它在抗感染药物中的主导 地位。它们价格低、口服吸收良好、血药浓度高且可注射，能迅速分 布到各个组织。新型氟喹诺酮药物具有较长的半衰期，可每日服用一 次，与茶碱、咖啡因均无相互作用等优点。其发展相当迅速，特别是 近十多年来取得了飞跃进展，到目前为止已开发上市的氟喹诺酮类药 物有近2 0 个品种，其中某些品种的抗菌作用与疗效可与第三代头孢 菌素相媲美p ，4 5 扣j 。 根据其抗菌作用及临床应用的不同，喹诺酮类药物一般可分为四 代 r 、7 l o 】。 第一代( 1 9 6 2 1 9 6 9 年) ：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸； 第二代( 1 9 7 0 1 9 7 9 年) ：奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米 酸； 第三代( 1 9 8 0 1 9 9 6 年) ：f q 类按照药物中所含氟原子的数目可分 为三类： ( 1 ) 单氟化物：诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨 氟沙星、恩诺沙星、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星； ( 2 ) 双氟化物：洛美沙星、i v i f 9 6 1 、p d l l 7 - 5 9 6 2 - 2 ； ( 3 ) 三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 第四代( 1 9 9 7 至今) ：格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星 等。 其中第一代喹诺酮类药物只能单一抗革兰氏阴性菌，抗菌谱窄， 口服吸收差，在体内易被代谢失活，副作用多，现已不用。第二代喹 诺酮类药物主要是抗革兰氏阴性菌，部分抗革兰氏阳性菌，抗菌谱仍 较窄。第三代喹诺酮类药物在结构上有共同的特征：萘啶环的7 位上引入哌嗪或其类似物或衍生物；6 位碳原子上引入氟原子， 因而又统称为氟喹诺酮类，并因此结构而提高了其抗菌活性，它们对 抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原 体有效，拓宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良 反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。第四代喹诺酮 类药物与前三代相比，在结构上又进行了修饰，在抗菌活性、抗菌范 围、药代动力学性质和血浆半衰期上都有明显改进，其主要特征表现 在以下四个方面：抗菌谱广第四代喹诺酮类药物既保留了前 三代抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活 性，并对军团菌、支原体和衣原体等显示出较强的抗菌作用。第四代 喹诺酮类药物的重要特征是提高了对厌氧菌的抗菌活性，显示出良好 的疗效。药代动力学性质良好与前三代同类药物相比，药代 动力学特点是口服吸收快、体内分布广、血浆半衰期长，可一日给药 1 次，服用更方便，更适合老年人。临床应用范围广第四代 喹诺酮类药物抗菌谱广且抗菌性强，临床上既用于治疗需氧菌感染， 也用于厌氧菌感染或混合感染的治疗。不良反应低第四代喹 诺酮类药物毒副反应发生率低，没有某些抗生素曾出现过的严重过敏 反应，特别是几乎没有光敏反应( 前三代喹诺酮类药物的光解产物都 表现出1 0 倍以上的细胞毒性) ，服用更安全可靠睁 1 训。在当今国际市 场上，喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的1 5 左右，并继续以 惊人的速度增长，1 9 8 5 年世界喹诺酮类销售额仅1 0 4 亿美元。1 9 8 8 年上升到1 0 亿美元，1 9 9 2 年达到2 2 亿美元，1 9 9 6 年上升至6 0 亿美 元，2 0 0 3 年升至1 0 0 亿美元左右，令业内人士刮目相看。喹诺酮类 药物的迅速发展，改变了抗感染药物的市场结构【l 。 尽管新一代头孢菌素药物和大环内酯类药物不断涌现，但氟喹诺 酮类药物仍是近年来发展迅速的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌性强、 结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物之间无交叉耐药作用，合 成生产价格比较低、疗效比较高等优点，因而愈来愈受到各国的重视， 成为竞相研究和应用的热门药品。在过去几年中，新喹诺酮类药物的 虽然新喹诺酮类药物具有相当的广谱抗菌活性，但对肠球菌和 非发酵革兰氏阴性菌的抗菌活性仍不令人满意，有待改进。有如下两 点改进措施1 4 j ： 针对降低光毒性对喹诺酮结构上8 位进行结构改造，喹诺酮8 位的结构改造主要影响药物的药代动力学性质和光毒性。 针对增强对抗革兰氏阳性菌的作用，对喹诺酮结构上7 位进行 结构改造，喹诺酮7 位的结构改造主要影响药物的抗菌谱、作用强度 和药代动力学性质。 由于氟喹诺酮类药物的广泛使用，耐药菌日益增多，其不良反应 也日渐增多。现有的喹诺酮类药物主体结构相似，具有相同的抗菌作 用机制，因而喹诺酮类药物之间有交叉耐药性。如何克服耐药性是今 后研究的重要课题。 随着对喹诺酮类药物基础与临床研究的深入与扩展，对构效关 系、作用机制、耐药机制等的深化了解，在新化合物筛选方面除一般 程序外，增加了抗生素后效应、细胞毒性、光解产物以及药物相互作 用有关的若干评价指标，并积极探索抗菌作用以外的新用途。无疑会 出现更好的新喹诺酮类药物 2 , 4 , 6 1 。 中国科学工作者对氟喹诺酮类药物的研究开发已有2 0 多年了，积 累了大量的经验，取得了不少的成果。但在国内已有的氟喹诺酮类药 物中，除氧氟沙星、环丙沙星剂型比较齐全外，其它的品种的剂型均 较单一，有待进一步开发。同时，随着中国加入w t o 后，为了适应 新形势的需要，开发具有自主产权的新氟喹诺酮类药物显得越来越迫 切。根据国际新型氟喹诺酮类药物发展的趋势，开发新型的氟喹诺酮 类药物主要从以下几方面着手 2 s - 3 3 j ：增强抗菌活性和拓宽抗菌 谱；改善其药代动力学，提高生物利用率，改善其耐药性：减 少副作用，特别是减少光副作用和神经毒副作用，提高安全性。 1 2 氟喹诺酮类药物有关母核的合成 世界各国对氟喹诺酮类药物的研究开发已有4 0 多年了，对其母 核氟喹诺酮环的合成有了较深的研究，研发了不少的合成工艺， 特别是有关第四代的氟喹诺酮类药物的母核的合成。这是由于第四代 的氟喹诺酮类药物中很多具有相同母核( 1 环丙基6 ，7 一二氟- 8 甲氧基 4 一氧代1 ，4 二氢一3 喹啉羧酸，d f q ) 。现将它的有关合成路线综述如 下 3 4 , 3 5 , 3 6 j ： ( 1 ) 以2 ，3 ，4 ，5 ，6 一五氟苯腈为起始原料 3 7 】 将2 ，3 ，4 ，5 ，6 一五氟苯腈6 和甲醇钠反应得化合物( 7 ) ，7 在高压釜 中和液氨反应得( 8 ) ，8 再和8 0 硫酸反应得( 9 ) ，9 与亚硝酸钠和硫酸 经重氮化反应再和四氰铜钾反应得化合物( 1 2 ) ，1 2 和8 0 硫酸发生水 解反应再酰胺化得化合物( 1 3 ) ，1 3 经氢氧化钠溶液水解得化合物( 1 4 ) ， 1 4 和氯化亚砜反应得酰氯( 1 5 1 ，15 和2 乙氧基镁丙二酸二乙酯反应 得化合物( 1 6 ) ，1 6 部分脱酯基得化合物( 1 7 ) ，1 7 和原甲酸三乙酯反应 得化合物( 1 8 ) ，1 8 和环丙胺反应得化合物( 1 9 ) ，1 9 和氢化钠反应成环 得化合物( 2 0 ) ，2 0 被4 氢氧化钠溶液水解得3 ( 熔点为1 8 4 1 8 5 ) 。 合成路线如图1 1 。 n h 3 678 8 0 h 2 s 0 4 1 21 3 1 4 1 6 1 7 r 、4 、。_ c 。m 些譬 ：硌x r 1 9 图1 1 该法的优点是反应起始物易得，但反应过程中须用高压釜、液氨、 剧毒物质氰化钾，对劳动保护和反应设备要求高。因1 4 的前体2 ，4 ，5 一 掣 伯 一 三氟一3 一甲氧基苯甲酸系加替沙星( g a 矗f l o x a c j n ) 的氟喹诺酮环的中闭 体，该中间体在市场上十分便宜，因此以2 ，4 ，5 三氟3 一甲氧基苯甲酸 为起始原料按同样路线所示合成3 ，更适宜工业化生产f 3 8 1 。 ( 2 ) 以2 ，3 二氟6 硝基苯酚为起始原料闭 将2 ，3 一二氟- 6 硝基苯酚2 l 和碘甲烷反应得化合物但2 ) ，2 2 经铁 粉还原得化合物( 2 3 ) ，2 3 再和2 乙氧基镁丙二酸二乙酯反应成环得 化合物( 2 4 ) ，2 4 和碘代环丙烷反应得化合物( 2 5 ) 。2 5 经4 氢氧化钠 溶液水解得3 。合成路线如图1 2 。 ：津笋：晕。产 2 4 2 53 图1 2 该法的优点是反应路线短，但起始原料不易得。 ( 3 ) 以3 甲氧基2 ，4 ，5 三氟硝基苯为起始原料3 8 】 将3 一甲氧基2 ，4 ，5 一三氟硝基苯2 6 和环丙胺反应得化合物( 2 7 ) ，2 7 和 2 一乙氧基镁丙二酸二乙酯反应得化合物( 2 8 ) ，2 8 环化得化合物( 2 9 ) ，2 9 经水解得3 。合成路线如图】3 。 甄鼍酝：麴骂 a m 6 u 一厶 水解 2 93 图1 3 此方法的优点是反应路线较短，反应条件温和，但有些步骤的反 应时间过长且反应起始物不易得，价格较高。 综上述有关d f q 的合成路线有三条，现在般采用路线( 1 滋 行 工业化生产。现市场上出售的是卜环丙基6 ，7 一二氟- 8 - 甲氧基一4 一氧代 ，l ，4 二氢3 一喹啉羧酸乙酯p f q e t ) ，它生产成本低，价格便宜。故我 謦 器 x 们在本论文实验过程中直接以d f q e t 为起始原料合成巴洛沙星。 1 3 选题及设计思路 随着科学技术的快速发展，特别是分子药理学、量子化学、药物 构效关系学的发展和电子计算机的广泛应用，使化学合成药物的研究 得到蓬勃发展，涌现出了大量的新化合物，尤其是氟喹诺酮类新抗菌 药物，取得了划时代的成就。迄今，已成功地合成了十几个广谱、高 效、口服安全，价格低廉的氟喹诺酮类药物，而且以其独特的杀菌机 制开辟了人类研究新药的途径。大量研究表明，氟喹诺酮类药物已经 有能力与头孢类药物相抗衡。随着对其大量衍生物的不断深入研究， 氟喹诺酮类药物将以超越头孢类药物的发展速度而遥遥领先【3 引。 巴洛沙星( b “o n o x a c i i l ，b l f x ，q 3 5 ，曾译名：( n e u r o q u i n o r o ) 萘喹沙星) 由日本中外制药公司的n a g a n oh 等人合成。1 9 9 9 年该公司 完成i i i 期临床研究。其化学名称为1 环丙基6 氟8 甲氧基7 ( 3 甲氨 基) 哌啶一1 基 1 ，4 一二氢4 氧代喹啉3 羧酸二水合物，结构如下【4 0 j ： 巴洛沙星的结构特点：巴洛沙星母核的7 位连有3 甲胺基哌 啶环，扩大了抗菌谱和增强了抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性菌包括 肺炎链球菌及肺炎支原体包括耐红霉素的菌株及沙眼衣原体等均有 较强的抗菌活性，而且降低了对动物细胞增殖的抑制活性。8 位 上连有甲氧基，避免或减少了过敏性和光毒性。此外，由于巴洛沙星 向脑脊液的移行率低，因此对中枢神经系统的作用减弱。 巴洛沙星对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌具有广谱抗菌 活性，尤其对葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌和厌氧菌 的抗菌活性优于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星；对衣原体和支原体 的抑制作用也优于环丙沙星；在体外具有较长的抗生素后效应：巴洛 沙星的抗菌活性几乎不受培养基的种类、接种量大小和加入马血清的 影响。基于巴洛沙星在克服已有同类品种的主要缺点方面如对抗革兰 氏阳性菌活性低、光过敏性或光毒性、中枢神经系统毒性及细胞毒性 方面均有明显改善，因此是个值得重视和研究的药品【4 。 对有关本品的专利问题和行政保护问题进行检索，巴洛沙星( 商 品名为q r o ) ( i n ) 是由日本中外制药公司研制开发的一种氟喹诺酮抗 们在本论文实验过程中直接以d f q e t 为起始原料合成巴洛沙星。 1 3 选题及设计思路 随着科学技术的快速发展，特别是分子药理学、量子化学、药物 构效关系学的发展和电子计算机的广泛应用，使化学合成药物的研究 得到蓬勃发展，涌现出了大量的新化合物，尤其是氟喹诺酮类新抗菌 药物，取得了划时代的成就。迄今，已成功地合成了十几个广谱、高 效、口服安全，价格低廉的氟喹诺酮类药物，而且以其独特的杀菌机 制开辟了人类研究新药的途径。大量研究表明，氟喹诺酮类药物已经 有能力与头孢类药物相抗衡。随着对其大量衍生物的不断深入研究， 氟喹诺酮类药物将以超越头孢类药物的发展速度而遥遥领先【3 引。 巴洛沙星( b “o n o x a c i i l ，b l f x ，q 3 5 ，曾译名：( n e u r o q u i n o r o ) 萘喹沙星) 由日本中外制药公司的n a g a n oh 等人合成。1 9 9 9 年该公司 完成i i i 期临床研究。其化学名称为1 环丙基6 氟8 甲氧基7 ( 3 甲氨 基) 哌啶一1 基 1 ，4 一二氢4 氧代喹啉3 羧酸二水合物，结构如下【4 0 j ： 巴洛沙星的结构特点：巴洛沙星母核的7 位连有3 甲胺基哌 啶环，扩大了抗菌谱和增强了抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性菌包括 肺炎链球菌及肺炎支原体包括耐红霉素的菌株及沙眼衣原体等均有 较强的抗菌活 x 生素。1 9 8 8 年c h u g a ip h a r m a c e u t i c a l 公司在日本提出了该产品的专利 申请，之后又在欧洲和美国提出了专利申请，其中1 9 9 1 年授权的美 国专利是u s 5 0 5 1 5 0 9 ，在中国开发巴洛沙星片不存在专利和行政保护 问题。目前在中国尚无单位生产该产品，国家也未批准其进口。因此 开发该产品使其在中国上市将是具有明显经济效益和社会效益的事 情。 我们针对上述的情况，对巴洛沙星的合成工艺进行研究，优化工 艺生产条件。具体按以下三部分进行探讨。 ( 1 ) 3 。甲氨基哌啶中间体的合成。 ( 2 ) 硼螯合物的合成及应用研究。 ( 3 ) 巴洛沙星的合成及精制。 第二章3 一甲氨基哌啶的合成工艺研究 2 1 前言 3 一甲氨基哌啶是一种有用的合成中间体，人们已经很早就开始对 其性质、合成进行研究，综合文献资料有如下的几种合成方法。 ( 1 ) 以3 - 氨基吡啶为起始原料和原甲酸三乙酯回流反应，再经 n a b h 4 还原得3 甲氨基吡啶，催化加氢得3 甲氨基哌啶。合成路线 如下：【4 i ，4 2 】 可擎 管 州“ ( 2 ) 以3 - 氨基吡啶为起始原料和甲乙混酸酐( a f a ) 在n ：f 溶剂中 于低温( 一2 0 ) 下反应得3 - ( 甲醛氨基) 毗啶，再于6 5 下和耵忭溶剂 中，3 一甲醛氨基毗啶和硼烷：二甲硫( b m s ) 反应得3 一甲氨基毗啶，催 化加氢得3 甲氨基哌啶。合成路线如下：【4 2 ，4 3 l 嘉簿铲” ( 3 ) 以3 氨基毗啶为起始原料以吡啶为溶剂采用对甲基苯磺酰氯 ( t s c l ) 保护氨基，得3 ( 对甲基苯磺酰氨基) 吡啶，再用硫酸二甲酯甲 基化得3 ，3 - ( 甲基一对甲基苯磺酰氨基) 吡啶，脱保护得3 - 甲氨基吡 啶，催化加氢得3 一甲氨基哌啶。合成路线如下：f 4 2 ，4 4 1 可警”3 迁堞2 _ u 虬 一铲9 “ 这三条合成路线均是以3 氨基吡啶为起始原料经2 3 步反应制 得3 甲氨基吡啶这中间体，再经催化加氢得3 甲氨基哌啶。其中路 线( 1 ) 在反应过程中须用的原甲酸三乙酯的市场价格较高，n a b h 4 反应 激烈，在操作过程中不易控制，不利于工业化生产。路线( 2 ) 在反应过 程中用的甲乙混酸酐须在低温( 一2 0 ) 下反应，提高了对生产设备的 要求，加大了生产成本，也不利于工业化生产。而路线( 3 ) 所用的原料 价格较低，反应条件温和，操作简单，有利于工业化生产。因此我们 选择了以路线( 3 ) 合成3 甲氨基哌啶并研究其合成工艺。 2 2 实验部分 2 2 1 试剂与仪器 2 。2 1 。l 主要试剂 3 一氨基毗啶( 分析纯，上海元吉化工有限公司) 、吡啶f 分析纯，天 津市大茂化学仪器供应站) 、对甲苯磺酰氯( 分析纯，中国医药集团上 海化学试剂公司) 、硫酸二甲酯( 分析纯，成都市金山化学试剂厂) 、乙 醇( 化学纯，湖南师范大学化学试剂厂) 、丙酮( 分析纯，长沙安泰精细 化工实业有限公司) 、无水k 2 c 0 3 ( 分析纯，长沙市延风化学试剂厂) 、 无水m g s 0 4 ( 分析纯，长沙有机试剂厂) 、乙醚( 分析纯，天津市泰兴 试剂厂) 、氨水( 分析纯，长沙市延风化学试剂厂) 。 2 2 1 2 主要仪器 d f 。1 0 集热式恒温磁力搅拌器f 浙江省乐清市乐成电器厂) 、7 8 1 型磁力搅拌器( 江苏金坛大地自动化仪器厂) 、y b ，z 真空恒温干燥器 ( 天津药典标准仪器厂) 、s e n c o - r 系列旋转蒸发仪( 上海申生科技有 限公司) 、z f i 型三用紫外分析仪( 上海顾村电光仪器厂) 、y r t 3 熔点 仪( 天津大学精密仪器厂) 、马福炉( 长沙实验电炉厂) 、w a t e r s 5 1 5 型高 效液相色谱仪、e l e m e n t av a r i oe li i i 型元素分析仪、b r u k e r a v 5 0 0 核磁共振仪、n i c o l e ti m p a c t4 1 0 型红外光谱仪、a g i l e n t1 1 0 0l c m s 质谱仪、s h i m a d z us p e - c t r o p h c t o m e t e ru v 一2 6 0 光谱仪、 n e t z s c ht g 2 0 9 型热重分析仪、常规玻璃仪器。 2 ，2 2 实验方法 2 2 2 13 一氨基吡啶上氨基的保护 往反应瓶中先加吡啶( 2 0 m r , ) 、对甲苯磺酰氯( 3 0g ，0 1 6 m 0 1 ) 搅拌 待完全溶解后，再加3 氨基吡啶( 1 4 1 9 ，o 1 5 m 0 1 ) 7 3 【i 热搅拌恒温反应 2 h ，然后把反应液倒入水中，收集得到3 ( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶粗产 品，收率为9 1 2 ，经8 0 乙醇重结晶得针状晶体，收率为8 7 ，3 ， 熔点为1 9 2 6 1 9 3 4 。 ， 2 2 2 23 一( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶上氨基的甲基化 取3 ( 对甲苯磺酰氨基) 毗啶往溶有n a o h 的水溶液逐渐加入，控 温6 0 ，搅拌下溶解，再逐渐加入硫酸二甲酯，保温6 0 。c 反应1 0 h 左右，调p h 值1 2 ，析出固体，过滤并用蒸馏水洗涤，干燥。 2 2 2 33 甲氨基吡啶的制备 取上述2 2 2 所得固体，加入6 0 m l8 0 硫酸反应3 h ，用水稀释 后用浓氨水进行碱化，用乙醚萃取，留取乙醚层并用无水m g s o 。干 燥，蒸去乙醚，对余液进行蒸馏得3 甲氨基吡啶，收率为7 1 2 。其 中3 甲氨基毗啶盐酸盐的熔点为9 8 8 9 9 6 。 2 2 2 4 催化氢化制备3 甲氨基哌啶 在高压釜中加入3 甲氨基吡啶、钯炭和乙醇，检查各密封口，充 氮气2 0 k g c m 2 排除空气，通氢气4 0 k g c m 2 逐步至1 0 0 k g c m 2 以上。 搅拌、升温。控制温度1 8 0 2 0 0 ，反应至压力不再下降，约3 h 。 自然降温至7 0 ，放空，充氮气1 0 2 0 k g c m 2 ，放空，出料并过滤， 滤液加入盐酸，搅拌，析出固体，过滤得3 甲氨基哌啶二盐酸盐粗品， 粗品用乙醇加热溶解，趁热过滤，滤液冷却，析晶，过滤并干燥得 3 甲氨基哌啶二盐酸盐，收率为6 7 4 ( 其中配料比为3 甲氨基吡啶： 钯炭：乙醇：盐酸= l ：0 5 ：9 5 ：9 0 ( v ) ：2 5 ) 。 2 2 ，3分析方法 2 2 3 1 熔点的测定 y r t 3 熔点仪。 2 2 _ 3 2t l c 表征 z f i 型三用紫外分析仪，分析条件：点样溶剂无水乙醇；薄 板硅胶氧化铝薄板；光源紫外光( 九= 2 5 4 n m ) ：展开剂 乙醚：丙酮：无水乙醇= l ：l ：6 ( 体积比) 。 2 2 3 31 h n m r 表征 b r u k e ra v 一5 0 0 核磁共振仪，分析条件：在一5 0 下，溶有氨 基钾的液氨溶液，化学位移以m e 4 s i ( 6 = 0p p m ) 为标准。 2 3 结果与讨论 2 3 1投料方式对氨基保护的影响 ( 1 ) 往反应瓶依次加入3 氨基吡啶、对甲苯磺酰氯、吡啶按上述 2 2 2 1 方法进行反应，制得粗产品的收率为8 5 2 。 在实验中发现温度由室温迅速升至1 0 4 c ，说明该反应放出大量 的热，3 氨基吡啶、对甲苯磺酰氯均呈熔融状态，熔融液呈红棕色粘 稠状。 ( 2 ) 往反应瓶中先加3 氨基毗啶、毗啶，待3 氨基吡啶完全溶解 且温度回升至室温后，再逐渐加对甲苯磺酰氯并剧烈搅拌，按上述 2 2 2 1 方法进行反应，制得粗产品的收率为8 0 6 。 在实验中发现在3 氨基吡啶溶解过程中温度由室温降至1 4 。c ， 反应液呈红棕色，待升至室温后加入对甲苯磺酰氯，温度上升较快， 由室温上升至1 0 6 。c ，对甲苯磺酰氯逐渐熔融，并发生反应。反应液 逐渐里粘稠状，随着温度的下降至室温，反应液完全呈凝固状，表面 有一层银自色的物质生成。 ( 3 ) 往反应瓶中先加对甲苯磺酰氯、吡啶，搅拌待完全溶解后再 加3 一氨基毗啶，剧烈搅拌，按上述2 f 2 2 。l 方法进行反应，制得粗产 品的收率为9 1 2 。 在实验中发现往对甲苯磺酰氯中滴加毗啶时，反应温度由室温降 至1 5 。c ，然后缓慢回升到室温，加入3 - 氨基吡啶，温度上升到1 0 2 ，反应液颜色由无色澄清逐渐加深至深棕色。 综上所述方式( 1 ) 投料的缺点是依次加入反应物，由于反应放出大 量的热，造成反应容器局部过热，有爆裂的危险，同时不能很好地控 制反应进程。方式( 2 ) 投料的缺点是吡啶只起部分中和反应生成的氯化 氢的作用，而3 一氨基吡啶又会和氯化氢反应成盐，造成粗产品的收率 降低。方式( 3 ) 投料的优点是毗啶和对甲苯磺酰氯先反应成盐，逐渐加 入3 一氨基吡啶反应生成目标产物，能有效控制反应进程，并达到理想 的收率，同时吡啶既可中和反应生成的氯化氢又可作为溶剂使反应在 均相介质中进行，提高反应的收率。因此选用方式( 3 ) 进行投料。 2 3 2 反应时间对氨基保护的影响 按上述方式( 3 ) 投料并按上述2 r 2 2 1 方法控温在7 2 * ( 2 进行反应， 分别取加入3 - 氨基毗啶反应后放热冷却至室温时的样品、保温加热反 曩o 。 i t , 呻 - 123 i24125126 图2 - 1 1 ：3 - 氨基吡啶；2 ：对甲苯磺酰氧：3 ：放热冷却至室温时的样品；4 ；保温加热 反应1 h 的样品；5 ；保温加热反应2 h 的样品；6 ：保温加热反应3 h 的样品。 分析结果表明样品3 仍有部分3 氨基吡啶未反应完全，样品4 中仅有较小的3 氨基吡啶的点出现，反应已趋于完全，样品5 、6 中 也没有3 一氨基吡啶的点出现，因此最佳的反应时间是待加入3 - 氨基毗 啶搅拌放热反应自然冷却到室温后再保温继续反应2 h ，以确保反应 完全。 2 3 3 不周浓度的乙醇对3 一( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶重结晶的影响 取相同量的3 - ( 对甲苯磺酰氨基) n i t 啶粗产品分别在同体积的不同 浓度的乙醇中进行重结晶，结果如表2 1 。 从表2 - 1 可得出用8 0 0 乙醇进行重结晶的效果最好，这与溶剂 的极性有关，根据相似相溶原理，极性越接近，溶解度越大，重结晶 相同量的粗产品所用的溶剂量越少。有利于工业化生产。 表2 - 1 不同浓度的乙醇对3 。对甲苯磺酰氨基吡啶重结晶的影响 2 3 4 氢氧化钠用量对甲基化的影响 在其它条件不变的情况下，即0 0 2 m o l3 - ( 对甲苯磺酰氨基) p t t 啶、 0 0 3 m o l 约3 0 m l 硫酸二甲酯、1 l m l 5 0 乙醇，用不同物质的量的 4 0 氢氧化钠溶液按实验方法2 2 2 2 操作，结果如表2 - 2 。 表2 - 2 氢氧化钠用量对甲基化的影响 文献资料【4 2 】在甲基化反应过程中采用无水k 2 c 0 3 作为碱性试剂 和丙酮作为溶剂，其中无水k 2 c 0 3 易吸湿，经试验发现反应结束后有 大量的固体存在，反应不完全，且丙酮的沸点较低，易挥发，不利于 实验操作。故在本实验中改用n a o h 作为碱性试剂和5 0 乙醇作为 溶剂。从表2 2 可得出随着n a o h 用量的增加，产品的收率逐渐提高。 这是由于3 对甲苯磺酰氨基毗啶经硫酸二甲酯甲基化生成3 n , 3 n ( 甲基对甲苯磺酰氨基) 吡啶硫酸氢甲酯盐，经碱中和反应液中产生 的氢离子生成3 n , 3 一( 甲基一对甲苯磺酰氨基) 吡啶，加入的n a o h 的 量越多有利于中和反应液中产生的氢离子，有利于3 n , 3 n f 甲基对甲 苯磺酰氨基) 吡啶的析出，当达到一定量时，反应液的p h 值趋于一定 值，再增大n a o h 的量对反应的收率影响很小，故最佳的n a o h 的 投入量为氢氧化钠：3 ( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶= 7 ：1 ( 摩尔比) 。 2 3 5 硫酸二甲酯用量对甲基化的影响 在其它条件不变的情况下，即4 0 氢氧化钠溶液( 4 2m l ，o 0 6 t 0 0 1 ) 、0 0 2 m o l3 - ( 对甲苯磺酰氨基) 毗啶、1 i m l 5 0 乙醇，加入不同 的硫酸二甲酯的量按实验方法2 2 2 - 2 操作结果，如表2 3 。 从表2 3 中可得出随着硫酸二甲酯用量的增加，产品收率逐渐 提高，这是由于硫酸二甲酯是中性酯很容易释放出它所含有的第一个 甲基，再释放第二个甲基则比较困难，增加硫酸二甲酯的量有利于甲 基的释放，促进甲基化反应的顺利进行，提高产品的收率。但过多的 硫酸二甲酯并不能大幅度提高产品的收率，故最佳的硫酸二甲酯的投 入量是硫酸二甲酯：3 ( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶= 2 1 ：1 ( 摩尔比) 。 表2 - 3 硫酸二甲酯周量对甲基化的影响 2 3 63 - 甲氨基吡啶的制备 取3 n , 3 n ( 甲基对甲苯磺酰氨基) 吡啶( 5 2 5 9 ，o 0 2 t 0 0 1 ) 按实验方 法2 。2 2 ，3 操作制得l ，5 4 93 甲氨基吡啶，收率为7 1 2 。其中3 - 甲氨 基吡啶盐酸盐的熔点为9 8 8 9 9 6 。3 甲氨基吡啶负离子的 1 h n v l r 谱分析如表2 4 。 从3 甲氨基吡啶负离子的结构( 图2 2 ) 分析有a 、b 两种异构体， 其中异构体a 的h 2 与侧链n 原子上的孤电子对是顺式结构，而异构 体b 的h 2 与侧链n 原子上的孤电子对是反式结构，造成异构体a 的 h ，比异构体b 的h 2 受较小的屏蔽作用，使得异构体a 的h 2 的共振频 率较异构体b 的h 2 的大，异构体a 的h 2 化学位移比异构体b 的h 2 的大；异构体a 的h 4 与侧链n 原子上的孤电子对是反式结构，而异 构体b 的h 4 与侧链n 原子上的孤电子对是顺式结构，造成异构体a 的域比异构体b 的地受较强的屏蔽作用，使得异构体a 的地的共 振频率较异构体b 的h 4 的小，异构体a 的h 4 化学位移比异构体b 的 地的小。从表2 - 4 的1 h - n m r 的数据可得h 2 有两个信号( 异构体a 的h 2 的化学位移为7 5 0 p p m 比异构体b 的h 2 的化学位移7 0 3 p p m 大， h 4 有一个明显的信号和一个无法分辨的信号( 异构体a 的地的化学位 移为5 7 6 p p m 比异构体b 的h 4 的6 4 p p m 6 7 p p m 小) ，也证实了这 一观点。 r 4 p 令：研h 3 a b 图2 2 表2 43 - 甲氨基吡啶负离子的1 h - n m r 数据 a75 0 b7 0 3 5 7 6aa2 5 0 aa68 426 0 8 0 2 0 偶合常数为：如，3 ：6 i - i z ，以，4 = 3 h z ，3 3 , 4 = 8 85 h z ，以，5 = 15 25 h z ， 5 = 6 - 8 h z ， ，6 = 1 5 25 h z ，以6 = 4 6 i - i z ：a ：为复杂的信号( 6 4 6 7 p p m 之间) 。 2 4 小结 综上述可得出3 甲氨基哌啶的合成路线为以3 氨基吡啶为起始 原料采用对甲苯磺酰氯对3 位氨基进行保护，得3 ( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶，收率为7 9 6 ；再用硫酸二甲酯甲基化得3 n , 3 n ( 甲基对甲苯 磺酰氨基) 毗啶；脱保护基得3 一甲氨基吡啶，收率为7 1 2 ；再催化 氢化得3 甲氨基哌啶，用盐酸反应制得3 甲氨基哌啶二盐酸盐，收率 为6 7 4 。 其最佳工艺条件为在氨基保护过程中采用投料方式( 3 ) 即往反应 瓶中先加入对甲苯磺酰氯、吡啶，搅拌完全溶解后再加3 氨基毗啶保 温反应。氨基保护的最佳反应时间为待加入3 氨基吡啶搅拌反应冷却 到室温后保温反应2 h 。对3 ( 对甲苯磺酰氨基) n e 啶粗产品进行重结晶 的最佳溶剂为8 0 0 乙醇，所得的结晶物熔程最短，纯度最高。甲基 化反应过程中最佳的n a o h 的投入量为氢氧化钠：3 - ( 对甲苯磺酰氨 基) 吡啶= 7 ：1 ( 摩尔比) ；甲基化反应过程中最佳的硫酸二甲酯的投入 量为硫酸二甲酯：3 - ( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶= 2 1 ：l ( 摩尔比) 。 第三章硼螯合物的合成及应用研究 3 。l 前言 硼螫合物法是一种把硼酸酯( 通式为b ( o r ) 3 ，r 为甲基、乙基等 低级烷基；苯基、苯甲基等芳基和乙酰基等酰基基团。) 或h b f 。与氟 喹诺酮的母核( 1 一取代6 ，7 ，8 三取代1 ，4 二氢。4 氧代喹啉- 3 羧酸酯) 中 的3 位羧基上的羰基氧及4 位羰基氧形成六元的环状螯合物的方法。 通式如图3 1 。 图3 1 六元的环状螯合物中4 位羰基氧上的p 电子向硼原子的空轨道转 移，形成六元配位环，提高了共轭效应和诱导效应，增强了7 位碳原 子的正电性，激活了7 位的取代基，钝化了6 位取代基，从而选择性 地提高了7 位取代基的反应几率，降低6 位取代基和7 位取代基的竞 争反应，有效地提高了目标产物的收率和纯度。硼螯合物法被广泛的 应用于氟喹诺酮药物的合成。 在研究巴洛沙星传统的合成工艺过程中( 合成路线如图3 2 【4 丑4 6 1 ) 发现1 环丙基6 ，7 二氟8 甲氧基一1 ，4 二氢4 氧代3 - 喹啉羧酸( d f q ， 3 1 和3 甲胺基哌啶二盐酸盐( 3 - m a p 2 h c i ) 反应过程中难以避免会产 生7 氟和6 氟的竞争取代，据文献 4 7 1 报道有一部分6 一氟被取代的副 产物生成，难以分离，影响了1 环丙基一6 一氟7 - ( 3 一甲胺基哌啶一1 一基) - 8 一 甲氧基1 ，4 - 二氢- 4 氧代3 喹啉羧酸( q 3 5 ，1 ) 的收率和纯度。 e t 3 n ，c h 3 g n 昧1 2 h r s 图3 - 2 而采用上述的硼螯合物法即应用1 环丙基6 ，7 一二氟8 甲氧基1 ，4 二氢4 氧代- 3 喹啉羧酸乙酯( d f q e t ，3 ) 与硼酸酯形成六元的