（应用化学专业论文）26二甲基哌嗪的制备及其分离工艺的研究.pdf

硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制各及其顺反异构的分离工艺的研究 摘要 2 。6 一二甲基哌嗪是一种很重要的化工原料和医药中间体，可用来合成医药、农 药、染料和表面活性剂等多种精细化学品。过去通常以环氧丙烷、仅羟基丙腈等为原 料，与氨气、氢气在高压下环化生成2 ，6 一二甲基哌嗪，但是这些方法操作复杂，对 环境污染大，难以工业化。本文介绍了以二异丙醇胺和氨水为原料，以催化加氢催化 剂为催化剂合成2 ，6 一二甲基哌嗪的情况，重点对以r a n e y - n i 为催化剂的反应进行了 研究。对反应中催化剂用量、反应温度、压力、时间等因素进行研究，确定了反应的 最佳条件：氨的用量与原料的质量比为2 6 7 ：1 0 0 3 0 ：1 0 0 、反应温度为1 7 0 1 9 0 、 催化剂用量与原料的质量比为3 0 ：1 0 0 、反应时间为乒8h 、反应压力为2 0m p a 2 5 m p a 。在此工艺条件下，2 ，6 一二甲基哌嗪的产率最高可达到8 5 。本文研究了顺2 ，6 二甲基哌嗪和反2 ，6 二甲基哌嗪的分离，使用减压精馏的方法能够分离得到纯度较高 的顺2 ，6 二甲基哌嗪和反2 ，6 二甲基哌嗪，纯度分别为9 9 2 和9 5 7 。不同的精馏条 件对于结果的影响也不同，精馏过程中需要探索合适的回流比与填料，研究发现，在 本反应中，柱长为6 0 c m ，柱径为2 5 e m 是一个合理的条件，钢丝球填料比玻璃填料获 得更纯的顺2 ，6 二甲基哌嗪和反2 ，6 二甲基哌嗪。 关键词：2 , 6 二甲基哌嗪，二异丙醇胺，氨水，2 , 6 二甲基吡嗪，填料，雷尼镍，分 离 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t 2 , 6 一d i m e t h y l p i p e r a z i n e i s a l l i m p o r t a n t f i n ec h e m i c a l sa n dp h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e i tc a nb eu s e di nt h es y n t h e s i so fp h a r m a c e u t i c a l s ，p e s t i c i d e s ，d y e s t u f f s ， s u r f a c t a n t sa n de t c i nt h ep a s t ，p r o p e n eo x i d e ，a - h y d r o x y p r o p a n i t r i l ew a su s e dt op r o d u c e 2 , 6 d i m e t h y l p i p e r a z i n e 、i t hh y d r o g e na n da m m o n i au n d e rh i g hp r e s s u ec o n d i t i o n t h e s e m e t h o d sh a v em a n ys h o r t c o m i n g ss u c ha sc o m p l e xo p e r a t i o n ，p o l l u t i o no ft h ee n v i r o n m e n t t h i sp a p e rs t u d i e dt h es y n t h e s i so f2 , 6 一d i m e t h y l p i p e r a z i n ef r o md i i s o p r o p a n o l a m i n eb y b i m o l e c u l a rc y c l o a m i n a t i o nr e a c t i o nw i t ha m m u n i o ni nt h ep r e s e n c eo fh y d r o g e n a t i o n c a t a l y s t s ，m a i n l yr a n e y - n i t h er e a c t i o nc o n d i t i o n ss u c ha st h ea m o u n to ft h ec a t a l y s t 、 r e a c t i o nt e m p e r a t u r e 、r e a c t i o np r e s s u r ea n dr e a c t i o nt i m ew e r er e s e a r c h e dt oo b t a i nt h e o p t i m u mc o n d i t i o n s ：t h em a s sr a t i ob e t w e e na m m i o n aa n dr a wm a t e r i a li s 2 6 7 ：10 0t o 3 0 ：1 0 0 ；r e a c t i o nt e m p e r a t u r e1 7 0 1 9 0 ；t h em a s sr a t i ob e t w e e nc a t a l y s ta n dr a w m a t e r i a li s3 0 ：10 0 ；ar e a c t i o nt i m eo f6t o8h o u r s ；2 o 3 0m p ai n i t i a lh y d r o g e np r e s s u r e u n d e rt h e s ec o n d i t i o n st h ey i e l do f 2 ，6 - d i m e t h y l p i p e r a z i n ew a sa b o u t 8 5 t h es e p a r a t i o n o f p u r et r a n s - 2 ，6 一d i m e t h y l p i p e r a z i n e a n d c s 一2 ，6 一d i m e t h y l p i p e r a z i n e w i 廿1v a c u u m d i s t i l l a t i o nw a sa l s o i n v i t i g a t e d i nt h i s w o r k t r a n s - 2 ，6 - d i m e t h y l p i p e r a z i n e a n d c s - 2 ，6 - d i m e t h y l p i p e r a z i n ew e r et h e no b t a i n e di nap u r i t yo f9 9 2 a n d9 5 7 r e s p e c t i v e l y a tt h ec o l u m nl e n g t hi s6 0c ma n dc o l u m nd r i v ei s2 5c m 、i t i ls t e a lb a l lp a c k i n g k e yw o r d s ：2 , 6 - d i m e t h y l p i p e r a z i n e ，d i i s o p r o p a n o l a m i n e ，a m m o n i a , 2 , 6 d i m e t h y l p y r a z i n e ， p a c k i n g ，r a n e y n i ，s e p a r a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：i 拄窒b 彩年占月珥日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：蛰亡室锄。7 年1 6 肼日 硕士论文 2 ，6 一二甲基哌嗪的制各及其顺反异构的分离工艺的研究 1 绪论 1 12 , 6 二甲基哌嗪的物理化学性质 2 ，6 二甲基哌嗪分子式c 6 h 1 4 n 2 ，分子量1 1 4 1 9 ，它是环状脂肪胺，为无色透明 晶体，有吸湿性，吸水后为微黄色晶体，具有典型胺的气味，易溶于水和丙酮，有典 型的仲胺反应i l 】，是一种重要的哌嗪衍生物，也是一种重要化工中间体，从空间结构 上分有顺式和反式两种1 2 j ，结构如图1 1 所示。 顺2 。6 二甲基哌嗪：熔点1 1 3 1 1 4 ，沸点1 6 2 ，常温下为白色片状晶体， 易溶于水、乙醇、丙酮和氯仿，微溶于乙醚和甲苯。 反2 。6 二甲基哌嗪：白色晶状体或淡黄色结晶体，呈强碱性，易溶于水、乙醇、 丙酮和氯仿，微溶于乙醚和甲苯。 h n n h 顺2 ，6 二甲基哌嗪 h n n h 反2 ，6 二甲基哌嗪 图1 12 , 6 - - - - 甲基哌嗪的结构式 2 , 6 二甲基哌嗪可用塑料桶包装，贮存在温度低于1 5 6 c 的干燥处。 1 2 原料二异丙醇胺的物理化学性质 二异丙醇胺又称2 ，2 二羟基二丙胺，英文名称d i i s o p r o p a n o l a m i n e ，分子式 c 6 h 1 5 n ，为白色结晶固体，有类似氨的气味，分子量为1 3 3 1 9 ，蒸汽压是0 0 0 3k p a ( 4 2 ) ，熔点4 2 ，沸点2 4 9 ，能与水混溶，相对密度( 水= 1 ) 0 9 9 ，主要用作乳化剂， 以及用于织物处理等【3 j 。 二异丙醇胺主要通过吸入、食入、经皮吸收侵入人体，蒸汽对鼻和呼吸道有刺激 作用，对眼有强烈刺激性，接触后出现眼红肿、流泪、视力模糊及角膜损伤，可引起 永久性眼损害，皮肤接触可引起红肿，长时间接触引起强烈刺激，甚至造成灼伤，口 服出现恶心、呕吐和腹痛，对大鼠经e ll d s o ：6 7 2 0m g k g 。遇明火、高热可燃，与 强氧化剂可发生反应，有腐蚀性，燃烧分解产生一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。 1绪论硕士论文 1 3 哌嗪的用途及现状 1 3 1 用途 哌嗪广泛应用于各个领域：医药、兽药、表面活性剂、橡胶助剂等等，是一类非 常重要的化工中间体原料。例如，在医药方面可用于合成氟哌酸、吡哌酸等喹诺酮类 药物以及利福平和哌唑嗪等药物；在兽药方面可用于合成哌嗪的柠檬酸盐、磷酸盐、 单氢氯酸盐等；此外哌嗪还可以作为防腐剂、缓蚀剂、液压传动液和引擎冷冻液的添 力口齐u 等等【4 7 】。 1 3 2 合成 哌嗪的合成方法国内外研究的比较多2 1 ，有代表性的主要有以下两种方法： ( 1 ) 王文祥等1 1 3 】通过乙醇胺来制备哌嗪。该方法乙醇胺、氨为原料，研究了不同 的加氢催化剂，在高温、高压条件合成哌嗪和乙二胺，这种方法哌嗪的收率仅为 1 2 2 5 ，反应如图1 2 所示： n h 2 c h 2 c h 2 0 h n h 3 2 = ，ho h 这种方法的优点是原料催化剂都比较容易得到，但是反应需要很高的压力以及很 高的温度，对设备的要求很高。 ( 2 ) f r a n z 【1 4 】通过n 移羟乙基7 , - - 胺为原料制备哌嗪。以n - p - 羟乙基乙二胺为原 料，通过p c i 5 为催化剂，能够得到收率为4 3 的哌嗪，这个方法是目前国外合成哌嗪 的最重要的方法之一。反应需要在氢气存在下进行，同时需要使用加氢催化剂。反应 如图1 3 所示： 2 1 - 1 2 n c l - 1 2 c 1 - 1 2 n h c h 2 c h 2 0 h c a t h 2 h o h 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 这条路线能够得到收率较高的产物，最重要的是反应产生了较少的副产物，是目 前合成哌嗪工艺较好的路线，但反应压力较高，难于实现工业化。 1 42 , 6 二甲基哌嗪的应用及生产方法 1 4 1 工业应用 一 2 , 6 二甲基哌嗪作为一种重要的医药化工中间体，以它为原料能够合成的药物主 要有抗菌素、安定镇痛药和驱虫药等【1 5 - 1 7 1 。同时它还是制造染料助剂、表面活性剂、 硫化促进剂和防腐抗氧剂等的重要原料。另外顺式与反式2 ，6 - 二甲基哌嗪 0 括2 ，6 - d i m e t l l y l p i p e r a z i n ea n dt r a n s - 2 ，6 一d i m e t l l y l p i p e r a z i n e ) 分别是合成氟喹诺酮类药 物斯帕沙星和半合成抗生素利福霉素的原料【1 8 。2 2 1 。 1 4 2 国外研究现状 2 , 6 二甲基哌嗪合成工艺的研究主要分为两个部分，首先是合成的研究。通过一 些有机化合物以及加氢催化剂在一定的条件下经过一定的转化生成目标产物2 , 6 二 甲基哌嗪，不过由于当时分析条件所限，只能合成出2 , 6 二甲基哌嗪，而对于该产物 所存在的立体异构情况不能做出很好的说明和分离1 2 3 】。早期关于2 , 6 二甲基哌嗪的生 产根据原料不同主要分为以下两种： ( 1 ) w i l l i a m 等 2 4 1 环氧丙烷为原料，通过氨化和脱水环化得到目标产物2 , 6 二甲 基哌嗪，产率为5 0 5 4 ，反应方程式如图1 4 所示。这种方法对催化剂的要求极 高，后处理条件比较苛刻，所以这种方法在工业上不常见。 o h i 吣盱啦州h 2 c ih c h 3 一巾h 宁h 2 c h c h 3n i ，n h 3 oo h c ih 2 c h c h 3 ( 2 ) j e f f e r s o nc h e m i c a lc o m p a n y l 2 5 】以a 羟基丙腈为原料，通过氢化还原的同时在 分子间发生缩合反应得到目标产物2 ，6 二甲基哌嗪，产率为7 4 3 ，反应方程式如图 1 5 所示。这种方法缺点是原料比较难得，需要在高温高压下反应，所以对设备要求 也非常高，操作复杂很难工业化。 3 r h n n h 1 1绪论硕士论文 h2ni( h 2 c h c h 3 n i n h 3 阻占c h h c n + n h 2 c h 2 6 c h h 吼一匕c h 3 一 随着核磁共振的普及和分析技术的提高，人们开始研究2 , 6 二甲基哌嗪的立体异 构情况，这当中有很多合成的方法，但是大多数方法达不到工艺要求或者达不到工业 化的条件。以下是分别是合成顺2 ，6 二甲基哌嗪和反2 ，6 二甲基哌嗪的方法： ( 3 ) 顺2 ，6 一二甲基哌嗪的合成方法 c i g n a r e l l a 掣2 q 合成了顺2 ，6 二甲基哌嗪，反应方程式如图1 6 所示： 0 。 口 c h 3 c h c n h c h 2 c 6 h 5 i - c h 3 c h c n h c h 2 c 6 h 5 _ _ l c h 3 c h c h 2 n h c h 2 c 6 h 5 b r n h 2 n h 2 ( f ) ic h 3 c h c 0 2 c 2 h 5 b 、r h 揪一h 3 c 、 2 c 65+一hnchch2nhch2chn n c hh 2 h 5 ，c rs 一 。 、， -vv - 广飞h3c7chcooc2h5hco a 。( h )( g ) 4 蚴l h n 、，n c h 2 c s h b h h 3 c ( j ) o h 叱k n 洲疵比 h 。 、i i h 3 c ( i ) o i ( 1 ) h 2 p di i 2 i l i a i h 4 l i h 3 气 广一 hn _ _ n h j h 3 c ( k ) 图1 6 顺2 ，6 - - - 甲基哌嗪的合成方法 r h n n h 弋 跫 鳓 硕士论文2 6 一二甲基哌嗪的制各及其顺反异构的分离工艺的研究 这条路线的优点是选择性比较高，能够得到较纯的顺2 ，6 二甲基哌嗪，但是缺点 是路线较长，催化剂要求高。 ( 2 ) 反2 ，6 二甲基哌嗪的合成方法 j o h nw 等【2 7 】利用不对称反应合成了反式的2 ，6 一二甲基哌嗪，具体合成路线见图 1 7 所示。这条路线生产过程比较复杂，路线很长，收率为4 4 ，生成过程中需要用到 腐蚀性很强的三氟乙酸，也会产生很多有毒有害的气体排放到大气中去对环境的危害 比较大，工业化价值不大。 o 1 i s o b u t y lo e o c h n p o hj 裟箫ib o c h n j ： n b n 2 荫 削9 n 2 二竺 m 。o n h f 2 丢罟孓s h 兰曼竺 图1 7 反式2 ，6 二甲基哌嗪的合成方法 1 4 3 国内研究现状 国内对2 , 6 二甲基哌嗪的合成尚处于初级阶段，至今没有合适的值得工业化推广 的方法，而2 ，6 - 二甲基哌嗪作为医药工业和农药工业的原料，符合发展方向和时代的 潮流。 1 5 催化氢化 催化氢化反应一般分为以下两类：均相催化氢化和非均相催化氢化。其中均相催 化氢化的定义是在转移氢化中一般是以有机物为氢源的，而均相催化氢化极为催化剂 5 、一 h n n h j l绪论硕士论文 溶解于反应介质中的反应；非均相催化氢化是催化剂自成一相( 固相) 的反应【2 8 3 0 1 。 1 5 1 均相催化氢化 催化剂呈配合分子状态溶解于反应介质中是均相催化剂的特点。均相催化剂促进 了均相催化反应的发展。均相催化剂有以下优点：选择性高、副反应少、条件不剧烈 比较温和、反应速度较其他催化剂快。 常用的均相氢化催化剂是具有空d 轨道的r h 、r u 、i r 、c o 及p t 这些第族过渡元 素的配合物。例如：( p h 3 p ) 3 r h c l 、( p h 3 p ) 3 r u c l h 、 c o ( c n ) d 3 。等。 1 5 2 非均相催化氢化 由于均相催化反应都是在催化剂的表面发生和进行的，所以反应温度、压力、搅 拌、催化剂的表面面积等等都是影响催化反应的诸多因素，而这些因素都跟催化剂的 表面性质密切相关。所以非均相催化氢化反应中需要考虑选择性、副产物等一系列问 题。非均相催化氢化反应包括五个步骤：( 1 ) 扩散；( 2 ) 吸附；( 3 ) 各种化学反应，这些 反应都是底物分子在催化剂表面进行的，符合非均相催化氢化的定义；( 4 ) 解吸过程； ( 5 ) 底物分子的扩散过程，从催化剂界面到达介质的一个过程。在这五个步骤中，决 定总反应速率的是吸附和解吸两步。 1 6 本课题研究目的及意义 这些年来，开发医药中间体是一个方兴未艾的项目，而2 ，6 二甲基哌嗪作为重要 的医药中间体，一直被很多国内外市场看好，复杂的生产工艺，高纯度的要求使得这 个医药中间体的价格一直十分昂贵( 1 6 0 元g 1 ) 。一直以来，这项生产技术被几个发 达国家垄断着，像美国、日本、瑞典等的一些大的跨国公司，世界年产量万吨左右。 而我国具有这些技术的厂家几乎没有，所以每年需要浪费大量的外汇来进1 ：1 2 ，6 二甲 基哌嗪，大大制约了国内医药、农药、印染等行业的发展，因此开发这项新技术不仅 是刻不容缓，而且对于国家建设有重大意义。 1 7 本课题研究的内容 o ) t 艺路线的确定： 进行产物定性，探索反应可行性：探索各加氢催化剂在本课题中的活性。 ( 2 ) 考虑到经济成本，镍是性价比比较合适的金属，因此本实验主要围绕镍作为 主催化剂。 ( 3 ) 对合适的催化剂，进行探索反应条件，优化反应工艺，达到理想的产率： 对氢气初压、反应温度、反应时间、催化剂用量这几个影响因素进行研究，以得 6 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 出最佳的反应条件，最大限度提高产率。 ( 4 ) 反应机理的研究： 对反应的机理进行探索和研究。 ( 5 ) 立体异构的分离： 探索合适的分离方法，分离得到纯的顺2 ，6 二甲基哌嗪和反2 ，6 二甲基哌嗪，并 分析证明。 7 2 合成2 ，6 一二甲基哌嗪 硕士论文 2 合成2 , 6 - - i t l 基哌嗪 2 1 实验药品与主要设备、仪器 2 1 1 原料与试剂的来源与规格 反应中所用主要原料和试剂的来源和型号如表2 1 所列，催化剂制备和反应中所 用的水均为去离子水。 表2 1 原料与试剂的来源规格一览表 2 1 2 实验设备与仪器 试验设备与仪器见表2 2 。 8 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 高压釜 电热套 气相色谱分析仪 冷凝管 循环式真空泵 真空干燥箱 温度计 搅拌棒 四口烧瓶 分水器 分液漏斗 分析天平 红外色谱分析仪 旋转蒸发仪 数显恒温水浴锅 w d f 0 5 型反应釜 z n h w 型 a g i l e n t 6 8 2 0 型 蛇形和直管各一 s h z d d z f - 6 0 2 0 2 0 0 与3 0 0 各一 聚四氟乙烯型 5 0 0 m l 2 5 0 m l f a 2 0 0 4 e q u i n o x 5 5 巩义市英裕予华设备公司 国华电器有限公司 威海白控反应釜有限公司 南京科尔仪器设备有限公司 北京安捷仑色谱公司 南京光华化玻有限公司 南京科尔设备有限公司 上海新苗医疗器械设备有限公司 南京光华化玻有限公司 自制 南京光华化玻有限公司 自制 南京光华化玻有限公司一 上海恒平科学仪器有限公司 德国布鲁克公司 r e 8 5 z h h 一2 2 3 实验步骤 2 3 1 催化剂的制备 本文所用催化剂为r a n e y - n i ，参照标准方法进行制备口1 。3 3 】： 本实验中r a n e y - n i 催化剂的制备条件均为在5 0 下，力1 1 2 0 氢氧化钠水溶液溶 解铝镍合金，反应至无气泡产生，保温几个小时，水洗至中性。实验室做法是：把2 5 0 m l 的烧杯至于磁力搅拌机上，在去离子水中溶解一定量的氢氧化钠，待烧杯中溶液温度 降至5 0 时，把铝镍合金分批、少量的加入到搅拌的氢氧化钠溶液中去，维持温度 在5 0 - a ：2 ，时间为8 1 0h ，用去离子水洗涤r a n e y - n i 至中性，再用乙醇洗涤3 次，将 r a n e y - n i 保存在乙醇中待用。 2 3 22 ，d 二甲基哌嗪合成实验 把一定量的二异丙醇胺、氨水、去离子水和r a n e y - n i 催化剂加入至u s o om l 高压釜 中，通入氢气4 5 次置换釜中的空气直至空气排尽，再通入一定量的氢气通过搅拌装 9 2 合成2 6 一二甲基哌嗪硕士论文 置不加热来检查装置的气密性，确认装置气密后将高压釜缓慢加热至所需的温度，保 温反应一定时间，反应完毕后待温度降低，放气并将料液吸出处理。 2 3 3 反应液的后处理 ( 1 ) 过滤 到达反应时间后，我们把加热停止，通过冷却水降温使釜内液体温度降n 5 0 以下，打开高压釜，将反应液从高压釜内抽出，这个过程需要用到循环真空泵，趁热 将催化剂过滤掉，得到油状液体。由于反应产生了水以及作为溶剂的去离子水，在后 处理的过程中需要先把水出去，根据处理方法的不同，本实验主要采用甲苯共沸除水 的方法，按照后处理方法的不同还会讨论其他不同方法。 ( 2 ) 萃取 萃取是利用溶质在互不相溶的溶剂里的溶解度不同，用一种溶剂把溶质从它与另 一种溶剂所组成的溶液中提取出来的方法【3 4 1 。选择的萃取剂应符合下列要求：和原溶 液中的溶剂互不相溶；对溶质的溶解度要远大于原溶剂，并且溶剂易挥发。本实验利 用乙酸乙酯作为萃取剂使2 ，6 二甲基哌嗪从水溶液中分离出来。从分液漏斗中取出有 机相，在5 0 水浴中旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到的产物的气象色谱见图2 1 。 1 0 奠lt l i 嚣 置 ： ；! | 蜀 嚣i 氏巴” k - - 一一； 、r v 。一 i!j 、，； ，0 。：。， 一霹； 、i i 。； z ，o _ 曼 、 一1 1 一、 i 一 乏 弋 ”“”- 。一i! ：a 。”ftj 。7 。 量 i d ， ，、 、1 1- ，r 固 f f i z ，一 卜 爨 k- _ r dm 押2468 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 从表中可以看出，萃取得到产物明显杂质比较多，这跟萃取这个操作是有关系的， 2 , 6 二甲基哌嗪溶于乙酸乙酯的同时其它杂质也不同程度的溶于乙酸乙酯中，而旋转 蒸发只能除去大部分的乙酸乙酯而不能除去其它杂质，固本实验不采用萃取的方法作 为后处理的主要方法。 2 4 3 重结晶 重结晶是我们利用固体混合物的目标组分在某种溶剂内的溶解度随温度变化较 大，在温度较高情况下溶解度大，温度降低时溶解度小，从而能实现分离提纯【3 4 1 。 对从高压釜中抽出的反应液进行甲苯共沸除水，加入一定量的甲苯，一般与水的 比例是3 ：1 ，甲苯与水的共沸点是8 5 ，在共沸的情况下加热能够除去反应液中的水， 对除水后的溶液降温，由于2 , 6 二甲基哌嗪的溶解度随着温度的降低而明显降低，温 度降到4 c 左右是有大量白色晶体从溶液中析出，对固体和液体进行分离可以得到白 色晶体状的产物，对产物进行气谱分析，图谱见图2 2 所示： 2 合成2 ，6 一二甲基哌嗪硕士论文 i 一4 al 神i l r t 毒 l i。一 曩一 l； ： 卜-，! -一 一n j 鑫 、_ 卜” _ ： 一凡1 il；、 ji 气。 、： ：一，一一 ；_ 一“ t i f 望儿一盘，乏 “ g f i 、 24olijdn n 图2 2 过滤晶体气谱图 表2 4 重结晶产物气谱结果表 信号保留时间类型峰宽面积面积 【m i n 】【m i n 】【p a 幸s 】 l3 3 4 8p b0 0 3 51 3 6 6 5 1 80 0 8 8 2 8 13 5 1 0p p0 0 4 46 3 1 3 9 2 50 4 0 7 8 8 l3 8 0 4 p p 0 0 2 04 5 5 3 7 0 0 0 2 9 4 2 14 0 0 1b b0 6 6 71 5 3 9 8 5 7 9 1 49 9 4 7 4 4 3 由谱图可知，晶体纯度可达9 9 5 ，但是同时还含有少量杂质，固需要对重结晶 的方法和溶剂进行改进以达到更高的要求和标准。 实验同时研究了石油醚和甲苯的混合液作为重结晶的溶剂时的结果，如表2 5 所 示。 由表2 5 可以看出，石油醚由于是极性比较小的物质，石油醚体积的增加，混合 溶液的极性减小，而2 ，6 二甲基哌嗪的极性比较大，根据相似相溶原理，析出量增加， 纯度随着极性的增加而增大可能是杂质的极性比较小。以上两种方法只能得到顺式和 反2 ，6 二甲基哌嗪的混合物，要分离二者还要通过其他方法。 1 2 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 1 3 3 结果与讨论 硕士论文 3 结果与讨论 3 1 初始氢气压力对反应的影响 本反应需要研究氢气压力对结果的影响，所以反应需要在高压釜中进行。为安全 起见，往釜内通氢气之前需要把釜内空气排尽，然后通入一定压力的氢气到高压釜中 去，氢气初始压力对2 , 6 二甲基哌嗪产率的影响的结果见下表3 1 。 表3 1 初始氢气压力的影响 3 0 ：1 0 0 3 0 ：1 0 0 2 3 3 ：1 0 0 2 3 3 ：l o o 1 7 7 ：1 0 0 1 7 7 ：1 0 0 3 0 ：1 0 0 3 0 ：1 0 0 2 3 3 ：1 0 0 2 3 3 ：1 0 0 1 7 7 ：1 0 0 1 7 7 ：1 0 0 6 4 2 9 5 3 8 6 3 9 6 8 5 4 1 9 5 0 9 8 7 9 8 0 9 3 0 9 4 6 6 8 1 9 2 6 4 4 0 8 4 1 7 0 7 8 0 3 2 4 5 7 8 6 8 6 5 8 7 6 8 4 7 8 2 0 5 6 4 7 8 2 从表3 1 中可以看出反应的氢气初压降低，对脱氢过程是有利的，而提高氢气初 压对反应后期加氢有利。当我们提高反应氢气初压的时候，我们可以看到转化率升高 了，哌嗪的产率也提高了。但是当氢气压超过3 0m p a 的时侯，因为高压氢气抑制了 初期的脱氢过程，对主反应生成哌嗪不利。因此从表3 1 中可以得出结论，在催化剂 的量相同、反应温度一样以及反应时间相同的情况下，产率随着初始氢气压力的升高 而增大，但达到2 0m p a 后，即使在加大初压，产率变化很小。由机理和数据还可以 看出，在反应过程中会有杂质2 , 6 二甲基吡嗪生成，氢气初压降低吡嗪含量升高，固 1 4 o o 7 5 2 7 5 o 7 8 5 5 3 4 3 4 2 4 3 5 3 4 2 3 o o 5 o ， 0 0 o 0 o o o l 2 1 2 2 2 3 2 3 l 2 如 如 粥 蚰 l 2 3 4 5 6 7 8 9 m n 抡 硕士论文 2 , 6 - - - - f f a 基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 哌嗪产率很低。 3 2 不同类型催化剂以及催化剂用量对反应的影响 反应探讨了几种不同种类的催化剂对结果的影响，主要是加氢催化剂为主，6 0g 二异丙醇胺，6 4g 氨水，2 0g 去离子水，反应时间6h ，氢气初始压力2 0m p a ，反 应压力见下表所示，反应压力为达到反应温度时所保持的压力，反应温度1 8 0 。不 同催化剂对结果的影响见表3 2 。 表3 2 不同催化剂对反应的影响 实验号催化剂种类反应压力原料转化率2 , 6 二甲基哌嗪的产 f 丛旦尘笾)奎! 墅! l p d c 4 6 2 4 11 2 6 2 8 0 n i - 2 0 a 1 4 6 6 4 3 3 6 0 3 9 0 n i 一1 0 a i 4 57 6 35 8 6 4 1 0 0 n i 4 29 8 38 1 7 通常制得的r a n e y - n i 尚残留有少量的铝，每克催化剂可吸附2 5 1 5 0m l 的氢。 铝的残留量愈少，分散度愈大，吸附的氢愈多，其活性愈高。由于吸附的氢较多，因 而干燥的r a n e y n i 在空气中可剧烈氧化而自行燃烧。在实践中，可利用此性质检验 其有无活性。从上表3 2 中可以看出，由于催化剂中含有不同量的铝，影响了催化剂 的活性，所以对原料转化率和产率影响很大，所以做r a n r y - n i 催化剂时选择无铝的 催化剂来保持催化剂的高活性【3 5 硼。根据陈祥等【3 8 1 的研究，钯碳是一种常用的加氢催 化剂，广泛应用于羟基加氢、烯烃加氢、硝基、亚硝基加氢领域，但是实验结果显示， 在2 , 6 二甲基哌嗪的制备中，钯碳不是最优的选择，所以本实验不考虑钯碳作为催化 剂。 在选定r a n e y - n i 作催化剂后，考察了r a n e y n i 催化剂的用量对反应结果的影响。 结果见表3 3 。 3 结果与讨论 硕士论文 表3 3 催化剂用量的影响 1 0 0 8 0 7 0 述5 0 碍 l 4 0 3 0 2 0 1 0 o 01 02 03 0 催化剂与原料的质量比 图3 1 催化剂的用量对反应的影响曲线图 催化剂用量代表反应体系中催化活性的浓度，此浓度的大小直接影响一定条件下 反应进行的深度【3 9 , 4 0 l 。从表3 3 中数据可以看出2 ，6 二甲基哌嗪产率随催化剂用量的增 加而增加，当催化剂与原料的质量比在1 6 7 ：1 0 0 以下时，原料几乎不转化，所以探索 1 6 7 ：1 0 0 以上的催化剂量。从图3 1 的趋势中可以看出，当催化剂与原料的质量比在2 0 以下时，2 , 6 二甲基哌嗪的产率很低，但当反应体系中催化剂与原料的质量比达到一 1 6 硕士论文 2 。6 一二甲基哌嗪的制各及其顺反异构的分离工艺的研究 定程度，最p 3 0 ：1 0 0 时，产率趋于平缓，这是因为随着催化剂用量的加大，体系中催化 活性中心的浓度升高，反应加快，单位时间内产品收率会上升，但由于催化剂只能缩 短反应到达平衡的时间，而无法改变反应平衡，因此当催化剂量在反应体系中达到一 定浓度时，产品收率变化趋缓。本文以催化剂的用量为与原料的质量l t 3 0 ：1 0 0 为最佳。 3 3 反应温度对反应的影响 实验探索了温度从1 0 0 。c 蛩 2 0 0 之间2 ，6 - 二甲基哌嗪的转化率问题，使用的催化 剂) 白r a n e y - n i ，催化剂与原料的质量比为3 0 ：1 0 0 ，二异丙醇胺的量为6 0g ，氨水的量 为6 4g ，同时) ) l l 入2 0g 去离子水作为反应的溶剂，初始压力为2 0m p a ，结果见表3 4 。 表3 4 温度对反应的影响 温度是影响本化学反应的重要因素，本文所研究的反应过程既包括了反应物及氢 气等在催化剂表面的吸附解吸过程，也包括主副反应过程【4 。当温度较低时( 低于 1 5 0 ) 时，对催化剂对反应物的吸附有利，但这个时候主、副反应速率均较慢，所 以我们在表3 4 中可以看出原料转化率和产物的产率都很低( 若在1 3 0 以下，产 率为o ) ，当温度逐渐升高的时候( 超过1 8 0 后) ，产物从催化剂表面的解吸变得很 有利，所有反应的速率都加快了，当中也包括副反应的速率，所以产率也会有所降低。 从反应分析的结果我们可以知道反应副产2 ，6 二甲基吡嗪以及一些直链烃分子。这一 点结论也能从图3 2 的趋势中反应出来。 1 7 3 结果与讨论硕士论文 1 7 。 喜5 0 钆柏 3 0 2 0 。 o g o1 0 01 1 01 1 1 4 01 5 01 6 01 7 01 1 2 2 1 0 t ， 图3 2 温度对反应影响的曲线图 3 4 反应时间对反应的影响 研究反应时间对反应的影响，我们投放6 0g 的二异丙醇胺、2 0g 的去离子水作 为溶剂和6 4g 的氨水，催化剂与原料的质量比是3 0 ：1 0 0 ，氢气初始压力为2 0m p a ， 温度为1 8 0 ，研究反应时间从3 1 0h 对结果的影响，如表3 5 所示。 1 8 表3 5 反应时间对结果的影响 5 4 3 9 2 3 9 3 5 9 5 6 9 7 3 9 7 4 9 8 2 9 8 5 9 8 o 4 2 1 7 4 3 7 8 7 8 2 2 8 4 2 8 3 6 8 6 2 8 5 3 8 4 7 l 2 3 4 5 6 7 8 9 l 2 3 4 5 6 7 8 9 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制各及其顺反异构的分离工艺的研究 1 8 0 莲7 0 甜 忆 5 0 4 0 0 1234567891 0 t ，h 图3 3 反应时间对反应影响的曲线图 从表3 5 结果可以看出，反应时间在2h 以下时，原料的转化率和产物的产率都很 低，随着反应时间的增长，原料的转化率与2 ，6 二甲基哌嗪的产率也在增加，但很缓 慢，当反应时间达n 5h 后，转化率和产率基本不变，只有小幅的波动。由此并结合 图3 3 曲线图可以看出，反应时间在2h 以上是时间的长短不是该反应产率的决定性因 素。 3 6 氨的用量对反应的影响 从反应式可以看出，2 , 6 二甲基哌嗪的制备反应是个分子内的成环反应，需要 向原料二异丙醇胺上提供一个氨基，所以该反应需要加入氨水作为原料来提供氨基， 反应需要探索氨的浓度对反应结果的影响。投放6 0g - - 异丙醇胺与反应釜中，2 0g 去 离子水作为溶剂，使用r a n e y - n i 作为催化剂，催化剂与原料的质量l 蚋3 0 ：1 0 0 。反应 时间6h ，反应温度1 8 0 ，研究氨水与原料的质量比对反应结果的影响，见下表3 6 所示。 1 9 3结果与讨论 硕士论文 1 52 02 5 氨水与催化剂的质量比 图3 4 氨用量对反应结果的影响曲线图 实验室用的是质量分数为2 5 的氨水，从反应式中可以看出，lm o l - - 异丙醇胺 参加反应需要氨的理论值是7 8g ，折合到质量比为1 3 ：1 0 0 ，所以取8g 氨3 2g 氨水作为 起始值参加反应，从表3 6 可以看出，当使用氨的理论值与原料进行反应时得到很低 的转化率和产率，主要是由于反应式一个高温高压的过程，在加热加压过程中氨会从 氨水中以气体形式解吸，所以实际参加反应的氨低于理论值导致转化率和产率很低， 这一点通过打开高压釜时能够闻到一股很浓的氨味也能够验证。随着氨与原料质量比 的增大，参加到液体中反应的氨越来越多，气液处于一个动态平衡的过程中，所以转 化率和产率不断增加，从图3 4 氨用量对反应结果影响的曲线图上也可以看出，当氨 的浓度增j $ i 至1 1 2 6 7 ：1 0 0 的时候，发现原料的转化率和2 ，6 二甲基哌嗪的产率变化趋缓， 阳 慕苒k 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 所以氨与原料的最佳质量比为2 6 7 ：1 0 0 。 3 7 工艺条件的优化 我们通过单因素实验确定了各影响因素的大致范围，我们知道反应温度a 、氢气 初压b ，反应时间c 、催化剂用量d 以及氨用量e 这五个影响反应的主要因素，设计l 1 6 ( 4 5 ) 正交实验表，进行正交实验，优化反应条件，见表3 7 、表3 8 ： 表3 7 因素水平表 l 2 3 1 5 0 1 6 0 1 7 0 1 5 2 0 2 5 2 4 6 1 6 7 ：1 0 0 2 0 ：1 0 0 2 3 3 ：1 0 0 1 3 3 ：1 0 0 2 0 ：1 0 0 2 6 7 ：1 0 0 41 9 03 083 0 ：1 0 03 0 ：1 0 0 2 l 3 结果与讨论 硕士论文 五因素不同水平对2 ，6 二甲基哌嗪产率的实验结果、影响的直观分析见表3 9 、表 3 1 0 。 表3 9 正交实验结果表 表3 1 0 直观分析表 硕士论文2 , 6 - - - - i 甲基哌嗪的制各及其顺反异构的分离工艺的研究 由表3 1 0 的结果可以直接a 3 8 3 c 3 d 4 e 4 的结果最好，产率为8 4 5 ，是一个最好的 工艺条件。由极差分析法，看出各因素对产率的影响顺序为：氨的用量) 反应温度) 催化剂用量) 反应时间) 反应压力，选取表中五个水平因素的最大组合为a 3 8 3 c 3 d 4 e 4 ， 最佳工艺条件：氨的用量为2 6 7 ：1 0 0 - - 3 0 ：1 0 0 、反应温度为1 7 0 1 9 0 、催化剂用量 为3 0 ：1 0 0 、反应时间为乱8h 、反应压力为2 0m p a 2 5m p a 。 3 8 重复性实验 通过以上确定的最佳工艺条件，我们进行了若干次重复性实验，重复性实验的结 果见表3 1 1 ： 表3 1 1 重复性实验结果 由表3 1 l 可见，2 , 6 二甲基哌嗪的产率在重复性实验中比较稳定，稳定在8 2 左 右。 3 9 反应历程 通过郭一斐铡对2 ，5 二甲基哌嗪合成的机理研究加上本文设计的实验结果，提出 反应是按以下机理进行的： 二异丙醇胺在加氢催化剂存在下先脱去一分子氢，生成一个酮羰基，此羰基与氨 3 结果与讨论 硕士论文 发生脱水反应生成亚胺，亚胺再在加氢催化剂和氢气存在下被还原成仲胺，然后另一 羟基再脱去一分子氢生成酮羰基，这样酮羰基就会与仲胺发生分子内反应脱去一分子 水得到四氢二甲基吡嗪，最后对烯键进行还原得到目标产物2 , 6 一二甲基哌嗪。反应历 程如图3 5 所示。 h n h n 卜 h n o n n h - h 2 - - - - - - - - - - + h 2 i 一 o h n 鹏卜 i - h 2 0 i 卜 h n n n h 图3 5 反应历程 硕士论文2 ，6 一二甲基哌嗪的制备及其顺反异构的分离工艺的研究 为了验证此反应机理，设计了两组实验。 第一组实验提供反应除了氢气之外的其他条件，第二组实验正常反应，反应6h 以后先降温，然后把反应釜中的氢气放干净继续加热反应6h ，结果如表3 1 2 所示。 表3 1 2 反应机理的验证 初始压力2 ，6 二甲基吡嗪的含量 实验序号反应说明 l 2 0直接反应6h1 6 7 2 正常反应6 h 后排空氢 气继续加热反应6 h 从表3 1 2 可以看出，当反应压力较低时会有很高含量的2 , 6 二甲基吡嗪生成，也 与2 ，5 二甲基哌嗪合成中较低压力下生产较多2 ，5 二甲基吡嗪的结果一致。在1 号反 应的产物气质结果中，发现了一质荷比为1 1 2 的分子峰，丰度为1 0 0 ，可以证明反 应按照图3 5 所示的历程进行。结果还表明，在一定条件下