（物理化学专业论文）复乳法制备聚乳酸微球及其体外释药性能的测定.pdf

学位论文独创性声明 本人郑重声明； 1 、坚持以“求实、创新”的科学精神从事研究工作。 2 、本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究 成果。 3 、本论文中除引文外，所有实验、数据和有关材料均是真实的。 4 、本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人或其它机构 已经发表或撰写过的研究成果。 5 、其他同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了声明并表示 了谢意。 作者煞名：鸯整。熊 日 期：喀上必 学位论文使用授权声明 本人完全了解南京师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保 留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电予舨和纸质舨；有 权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查 阅；有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索；有权将学位论文的标 题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 作者签名：三曼盏盟 日期：堕：s ：丞 中文摘要 中文摘要 为了延长药物对病灶组织的作用时间，提高药物的疗效，可通过对药物结构 进行修饰或将药物制成长效缓释制剂。载药微球是将药物溶解或者分散到高分子 材料中，形成的微小球状结构。本论文以可生物降解材料聚乳酸( p l a ) 为载体， 水溶性头孢唑啉钠( c e z ) 为模型药物，采用复乳法制备了聚乳酸一头孢唑啉钠 载药微球；并对微球的包封率、载药量、形貌特征进行了表征：用紫外一可见分 光光度法考察了载药微球的体外释药性能。具体结果如下： 1 考察了聚乳酸分子量的大小和体外释药介质对载药微球释药的影响，分别 用分子量为1 0 0 0 0 和2 5 0 0 0 的聚乳酸制备了载药微球。扫描电镜结果显示微球呈 现良好的球形结构，并且表面多孔，对比图片可以看出由分子量较大的聚乳酸制 备得到的微球表面空洞较多，这些孔洞为头孢唑啉钠的溶出提供了通道。分子量 1 0 0 0 0 的微球包封率为2 3 6 3 ，载药量4 2 7 ；分子量2 5 0 0 0 的微球包封率为 3 4 4 6 ，载药量6 。红外光谱图谱显示微球中有c e z 和p l a 两种成分的特征 峰。用差热分析法( d t a ) 分析得知，聚乳酸和模型药物能够有机地结合为一体。 紫外分光光度法对不同分子量的载药微球进行体外释药实验，释药介质分别为 p b s ( p h = 7 3 ) 和胃液( p h = i 2 ) ，累积释药曲线表明，在同种释药介质中，分子 量大的聚乳酸载药微球释放头孢唑啉钠的速度较慢；而相同分子量的载药微球在 p b s ( p h = 7 3 ) 中的释药速度较快。 2 在复乳法的基础上，研究了渗透压在制备微球过程中对微球形貌、包封率、 突释效应和释药性能的影响。当内外水相不存在平衡渗透压时，制备的微球具有 较高的包封率和载药量，扫描电镜图片显示微球表面光滑无孔；但是随着向内水 相加入不同浓度的缓冲溶液时，这时引起了内外水相的渗透压差，导致外水相的 水溶液流入内水相，部分头孢唑啉钠流入外水相；因此制备得到的微球表面多 孔，且包封率较低；体外释药曲线显示，表面多空的载药微球具有明显的突释效 应，此后是缓慢释放阶段。因此，可以通过改变微球的结构来控制头孢唑啉钠的 释放。 关键词：生物可降解材料；复乳法；渗透压；药物释放；聚乳酸微球。 a b s t r a c t a b s t r a c t i no r d e rt op r o l o n gt h ea c t i o nt i m eo ft h em e d i c i n eo nl e s i o n st i s s u ea n di m p r o v e t h ee f f e c to ft h em e d i c i n e ，t h ed r u gc a nb em o d i f i e ds t r u c t u r eo rb em a d et o l o n g - a c t i n gs u s t a i n e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n d r u gc a r r i e dm i c r o s p h e r e sm a d ed r u g d i s s o l v eo rd i s p e r s ei n t op o l y m e rm a t e r i a l s ，f o r m i n gm i c r o s p h e r i c a ls t r u c t u r e i nt h i s t h e s i s ，p o l y l a c t i ca c i d - m i c r o s p h e r e sc o n t a i n i n ge e f a m e z i nw e r ep r e p a r e db yaw o w m u l t i p l ee m u l s i o ns o l v e n te v a p o r a t i o nm e t h o d t h er e s u l t e dm i c r o s p h e r e sw e r e c h a r a c t e r i z e d 、) l ，i t l l r e s p e c t t o e n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c y , d r u gl o a d i n g ，a n d m o r p h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s t h ed r u gr e l e a s i n gp r o p e r t i e so fm i c r o s p h e r e si nv i t r o w e r er e s e a r c h e db yu v - v i sa b s o r p t i o ns p e c t r o p h o t o m e t r i cm e t h o d s 1 t h ee f f e c t so fm o l e c u l a rw e i g h to fp l aa n dd r u gr e l e a s em e d i u mo nt h e d r u g - r e l e a s i n gp e r f o r m a n c eo ft h ep l am i c r o s p h e r e sw e r ei n v e s t i g a t e d p l a - c e z m i c r o s p h e r e sw e r ep r e p a r e db yu s i n gm o l e c u l a rw e i g h to f10 0 0 0a n d2 5 0 0 0o f p o l y l a c t i ca c i d s e mi m a g e si n d i c a t e dt h a tt h em i c r o p h e r e sh a dap o r o u ss t r u c t u r e ， a n dp l a c e zm i e r o s p h e r e sp r e p a r e db yh i g hm o l e c u l a rw e i g h to fp l aw e r ep o r o u s ， w h i c hp r o v i d e dc h a n n e l so ft h ec e zf r o mp l a c e z t h ee n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c i e s w e r e2 3 6 3 a n d3 4 4 6 ，t h ed r u gl o a d i n gw e r e4 2 7 a n d6 ，r e s p e c t i v e l y n w a sp r o v e dt h a tp l a - c e zc o n t a i n e dt h ec h a r a c t e r i s t i cp e a k so fc e f a m e z i na n d p o l y l a c t i ea c i db yf t - i r t h et h e r m a lb e h a v i o rb yd i f f e r e n t i a l t h e r m a la n a l y s i s i n d i c a t e dc e f a m e z i na n dp l am i n g l e de a c ho t h e r t h er e l e a s i n gb e h a v i o ro f m i c r o s p h e r e sp r e p a r e db yd i f f e r e n tm o l e c u l a rw e i g h to fp l aw a ss t u d i e db yu v - v i s i np b sa n dg a s t r i cj u i e e t h ec u m u l a t i v er e l e a s ed e m o n s t r a t e dt h a tp l a - c e z p r e p a r e db yh i g hm o l e c u l a rw e i g h to fp l ah a das l o w - r e l e a s eb e h a v i o ri nt h es a m e d r u gr e l e a s em e d i u m ，p l a - c e zp r e p a r e db yt h es a m em o l e c u l a rw e i g h to fp l a r e l e a s em o r eq u i c k l yi np b s 2 b a s e do nw o wm u l t i p l ee m u l s i o n ，t h ee f f e c to fo s m o t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c e b e t w e e ni n n e rw a t e rp h a s ea n do u t e rw a t e rp h a s eo l lm o r p h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s 4 a b s t r a c t e n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c y , b u r s tr e l e a s ea n dt h ed r u gr e l e a s i n gp r o p e r t yw f l gs t u d i e d w h e nt h e r ei sn oo s m o t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c eb e t w e e ni n n e rp h a s ea n do u t e rp h a s e ， t h em i c r o s p h e r e sw e r es m o o t ha n dc o m p a c t 、i t hf e wp o r e s ，h i 曲e n c a p s u l a t i o n e f f i c i e n c ya n dd r u gl o a d i n g d i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n so fb u f f e rs o l u t i o na d d i t i o nt ot h e i n t e r n a la q u e o u sp h a s ec r e a t et h ed i f f e r e n to s m o t i cp r e s s u r eb e t w e e nt h ei n n e ra n d o u t e rw a t e rp h a s e b e c a u s eo fo s m o t i cp r e s s u r e ，c e zw a sl o s ti n t ot h eo u t e rw a t e r p h a s er e s u l t e df r o mi n f l u xo fw a t e rf r o mt h eo u t e rp h a s ，t h em i c r o s p h e r e sw a sm o r e p o r e sa n de n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c yw a sl o w t h ed r u gr e l e a s ef r o mm i c r o s p h e r e s h a v i n gm a n yp o r e so ni t ss u r f a c ec o n s i s t e do fb u r s tr e l e a s ep h a s ef o l l o w d eb yas l o w r e l e a s ep h a s e t h ec e zr e l e a s ef r o mt h en 1 i c r o p h e r e sc o u l db ec o n t r o l l e dt h r o u g h c h a n g e si nt h es t r u c t u r eo ft h em i c r o s p h e r e s k e y w o r d s ：b i o d e g r a d a t i o nm a t e r i a l s ；w o we m u l s i o n ；o s m o t i cp r e s s u r e ；d r u g r e l e a s e ；p o l y l a c t i ca c i dm i c r o s p h e r e s 5 前言 前言 实现对药物制剂释放的定量和定位控制，是当前给药技术的重要发展方向。 药物释放技术将在未来的医疗与医学研究中发挥更大的作用。聚合物药物释放体 系是利用聚合物作为药物的载体，制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放速 率，使药物按照设计的剂量，在要求的时间范围内按一定的速率在体内缓慢释放， 以达到有效治疗的目的。这种由聚合物控制的药物释放体系是一种新型的给药途 径，这种体系能够维持血液中药物的有效浓度，因而有利于药物达到最佳治疗效 果，同时减小系统毒性。控制释放的关键是载体材料，作为载体，生物活性物质 在其中必须稳定，能确保活性物质按需释放。由于可降解的高分子材料在生理环 境中发生结构性破坏，且降解产物能通过正常的新陈代谢被机体吸收或排出体 外，所以主要用于药物释放载体及非永久性植入器械。此外对特定的剂型有特殊 要求，均需以载体材料的结构、传递、降解机理进行调控。 随着生物医用高分子的生物降解高分子材料研究的不断深入，人们对生物降 解高分子材料的认识也逐步加深，开发它的途径也随着变得更为多样。由于高分 子材料品种繁多，性质千差万别，目前已被广泛用于医学领域中的人体各种组织 的修复与置换，例如韧带、肌腱、皮肤、血管、人工器官、骨、牙等人体软硬组 织。其最广泛的应用是作为药物控制体系的载体材料和体内短期植入物。当用生 物降解高分子作为载体的长效药物植入体内，在药物释放完之后也不需要再经手 术将其取出，这可以减少用药者的痛苦和麻烦。目前作为药物载体被广泛研究的 生物降解性高分子有聚乳酸、乳酸己内酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物和己内 酯聚醚共聚物等脂肪族聚酯类高分子，此外还有胶原、海藻酸盐、甲壳素、纤 维素衍生物等天然高聚物。这种生物降解高分子是抗癌、青光眼、心脏病、高血 压、止痛等长期服用药物的理想载体。这类材料可在生物环境作用下发生结构破 坏和性能蜕变，其降解产物能通过正常的新陈代谢或被肌体吸收利用或被排出体 外。 聚乳酸( p l a ) 具有很好的生物降解性能，同时也具有良好的生物相容性和 生物可吸收性，在降解后不会遗留任何环保问题，在医用领域已被认为是最有前 6 前言 途的可降解高分子材料。控制药物释放体系是当今医用高分子研究中最热门的领 域之一，它可以控制药物在体内的释放速度，使药物在体内能够保持有效浓度， 减小或消除副作用，特别是在植入或附于病区时更能显示其优越性。聚乳酸 ( p l a ) 作为药物载体的研究在广谱抗生素、抗麻醉剂、长效避孕等方面已得到 了应用。此外，聚乳酸( p l a ) 微型包覆膜在酶制剂、生物制品微珠、微球方面 也有应用，该方法改变了过去将多颗粒药剂集中于一个胶囊的方法，而是将每个 微粒分别用微型膜包裹，能更有效地控制药物剂量的平缓释放。 本论文主要采用复乳法( w i o w ) 制备了聚乳酸头孢唑啉钠( p l a c e z ) 载药微球，考察了聚乳酸分子量的大小和微球释药介质对微球释药性能的影响； 复- 孚l ( m u l t i p l ee m u l s i o n ，m e ) 是在单乳的基础上再乳化制成的一种非均相体系， 是热力学不稳定体系，从结构上分内水相、油相、外水相及内外相界面膜，基于 复乳的这种特殊结构，向内水相加入不同浓度的缓冲溶液调节内外水相的渗透 压，通过改进的复乳法制备了聚乳酸头孢唑啉钠载药微球，扫描电镜观察由渗 透压导致的不同表面形貌的载药微球。归纳起来，本论文的主要工作及所得结果 如下： 1 以c e z 的水溶液为内水相，p l a 的c h 2 c 1 2 溶液为油相，5 的明胶溶液 为外水相，采用复乳法( w o 脚) 制备了聚乳酸头孢唑啉钠载药微球。扫描电 镜( s e m ) 观察微球的形貌；红外光谱( f b i r ) 表征微球中存在p l a 和c e z 的特征基团峰；差热( d t a ) 分析了载药微球中头孢唑啉钠的分布状态；紫外分 光光度法测定吸光度并计算载药微球的包封率、载药量及体外释药情况。结果表 明：采用复乳法制备的聚乳酸头孢唑啉钠微球，外观呈良好的球形；分子量1 0 0 0 0 7 的微球包封率为2 3 。6 3 ，载药量4 2 7 ；分子量2 5 0 0 0 的微球包封率3 4 4 6 0 , ， 载药量6 ；将两种微球分别置于p b s ( p h = 7 3 ) 和胃液( p h = i 2 ) 中，累积释药 曲线显示，分子量较小的载药微球释药较快，微球在胃液的释药介质中释药速度 较慢；因为表面的不同形貌，分子量较大的微球具有明显的突释效应，随后是缓 慢释药阶段。 2 在复乳法的基础上，向内水相加入不同浓度的缓冲溶液，来调节内外水 相的渗透压，渗透压引起内外水溶液的流动，导致了微球形貌的差异和包封率、 载药量的变化，进而影响了微球的释药情况。扫描电镜观察了微球表面形貌，图 7 前言 片显示当不存在渗透压时微球表面光滑，微孔较少，相反，则微球表面空洞较多； 计算不同形貌微球的包封率和载药量，随着表面空洞增多，微球的包封率和载药 量逐渐降低：体外释药曲线显示，表面光滑的微球释药速度较慢，并且没有明显 的突释效应，而表面空洞多的微球突释效应明显，此后是缓慢释药。 第一章绪论 第一章绪论 1 1 引言 人类通常是以材料的使用作为文明的一个重要里程碑。例如历史上的石器时 代、青铜时代和铁器时代就是以材料的性质来划分的。而作为现代文明三大支柱 ( 能源、材料、信息) 之一的现代材料，包括了金属材料、无机非金属材料和有 机高分子材料三大类。直到2 0 世纪才出现的新材料合成高分子材料的发展更 是突飞猛进，生物医学材料作为其中的一员，其发展也日益受到人们的关注【1 1 。 生物医学材料也称生物材料，是用于对生物体进行诊断、治疗、修复，或替 换其病损组织、器官，或增进其功能的新型高技术材料。生物医学材料是- l - j 多 学科交叉的边缘性学科，它涉及材料、生物、医学、物理、化学、制造以及临床 医学等诸多学科领域，不仅关系到人类的健康，而且日益成为国民经济发展的新 的增长点。目前，临床应用对生物医学材料的特殊和基本要求如下：材料无毒、 不致癌、不致畸，不引起人体细胞的突变和不良组织反应；与人体生物相容性好， 不引起中毒、溶血、凝血、发热和过敏等现象；具有与天然组织相适应的力学性 能；针对不同的使用i + i 的而具有特定的功能【2 】。 生物医用材料的研究和临床应用已经历了三个发展阶段：第一代生物医用材 料主要有三大类，不锈钢、钛及其合金以及钴合金等金属材料，碳素、氧化铝、 氧化锆等生物惰性陶瓷，以及硅橡胶、高分子聚乙烯等有机高分子材料。第二代 生物医用材料主要包括二大类，第一类主要以生物活性玻璃、陶瓷和玻璃陶瓷等 为代表的具有生物活性的硬组织植入材料，这些硬组织植入材料的显著特点是材 料本身具有生物活性，第二代生物医用材料的另一大类是生物降解性医用材料， 包括可生物降解吸收的骨水泥、陶瓷及生物降解性高分子材料等，其特点是材料 在机体中随着主体器官的修复、组织的再生和伤口的愈合而逐渐被生物降解和吸 收，并最终为机体再生的组织和器官所替代。第三代是一类具有促进人体自身修 复和再生作用的生物医学复合材料【3 硼。 9 第一章绪论 1 2 生物医学材料的分类 生物医用材料及其制品种类繁多，是由于不同学科的科学家从各自的研究侧 面，形成种类繁杂的现象，有多种分类方法。通常情况下，可根据材料属性、功 能、来源、使用部位使用要求分类。 按照材料的组成和性质分为医用金属材料、生物医用高分子材料、生物陶瓷 材料和生物医用复合材料。 1 医用金属材料 又称医用金属材料，属生物惰性材料。1 9 6 3 年v e n a b l e 等人成功应用合金作 内固定器具，确定了金属植入物在医学上的地位。这类材料具有高的机械强度和 抗疲劳性能，是临床应用最广泛的承力植入体。除力学性能外，医用金属材料还 必须具有优良的抗生理腐蚀性和生物相容性。 已应用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金、钛及其合金等三大 类，还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、钴等，主要用于硬组织修复 和替换，也用于心血管和软组织等的修复；骨科中主要用于制造各种人工关节， 人工骨及各种内、外固定器械；牙科中主要用于制造义齿、充填体、种植体、矫 形丝及各种辅助治疗器件；另外还用于制造心脏瓣膜、肾瓣膜、血管扩张器、血 管内支架、人工气管、心脏起搏器及各种外科辅助器械等叫。 临床应用中存在的问题是，由生理腐蚀造成的金属离子向周围组织扩散及植 入材料自身性质的蜕变，前者可能导致毒副作用，后者可能导致植入失败。 2 生物医用高分子材料 高分子材料是生物医用材料领域中最为活跃的领域。生物医用高分子材料发 展的第一阶段始于1 9 3 7 年，特点是所用高分子材料都是已有的现成材料，如用丙 烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于1 9 5 3 年，以医用有机硅橡胶的出现为标 志。随后，又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及聚酯类心血管材料。该阶段的显著 特点是，在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计，有目的 地开发所需高分子材料。 按性质，生物医用高分子材料可分为非降解和可生物降解两大类。 非降解高分子包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚 甲醛等，其在生理环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，并 1 0 第一章绪论 具有良好的力学性能。该类材料主要用于人体软、硬组织修复和制造人体器官、 人造血管等、接触镜和黏结剂等。 可生物降解高分子材料包括胶原、脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、 聚乙烯醇、聚己内酯等，这些材料能在生理环境中发生结构性破坏，且降解产物 能透过正常的新陈代谢被机体吸收或排出体外，主要用于药物释放载体及非永久 性植入器械网。 按使用目的或用途，医用高分子材料可分为心血管系统、软组织和硬组织修 复材料 9 1 。用于心盘管系统的医用嵩分子材料应具有抗凝血性好，不破坏红细胞、 血小板，不改变血液中的蛋白和不千扰电解质等。 应用高分子是生物医学材料中发展最早、应用最为广泛、用量最大的材料。 某些高分子材料与生物体有极相似的纯学结构，可满足医学对生物材料性能提出 的多功能性的要求。因此，合成高分子材料在生物医学材料中占据绝对优势。 3 生物陶瓷材料 生物陶瓷材料主要包括生物玻璃、生物玻璃陶瓷、氧化物及磷酸钙陶瓷，以 及碳素等。这些生物材料在人体内要么化学稳定性好，要么组织亲和性和生物活 性好。 按体内性质生物陶瓷可分为两类，一类力生物惰性陶瓷，翔氧化铝、氧化锆、 碳素材料等。这类陶瓷材料的结构都比较稳定，分子中的键力较强，而且都具有 较高的强度、耐磨性和化学稳定性。另一类为生物活性陶瓷，如羟基磷灰石，生 物玻璃陶瓷等，在生理环境中可通过其表面发生的生物化学反应与生物俸组织形 成化学键结合。另外还有在体内可发生降解和吸收的生物陶瓷，如磷酸三钙生物 活性陶瓷，在生理环境中可被逐步降解和吸收，并为新生组织所替代。 生物医用陶瓷材料作为无机生物医学材料，没有毒副作用，与生物体组织有 良好的生物相容性，越来越受到人们的重视。生物陶瓷已在整形外科、齿科和骨 科获得了广泛应用。僵由于生物陶瓷材料与人体硬组织无机质的组成或结晶结构 差异很大，加之生物陶瓷疲劳强度低、韧性差，翻造复杂形态较为困难，因而在 一定程度上限制了它的临床应用。 毒生物医用复合材料 这种材料是由两种或两种以上材料复合而成的生物医学材料。生物医用复合 第一章绪论 材料不仅要求各组分材料满足生物相容性的要求，而且复合后不会损失复合材料 的生物性能。医用高分子材料、医用金属和合金以及生物陶瓷均既可作力复合材 料基材，又可作为其增强体或填料，它们相互搭配或组合形成了大量性质各异的 生物医用复合材料。利用生物技术，将活体组织、细胞、生长因子或药物引入有 关生物医用材料，可大大改善其生物学性能，拓展其功能性，已成失一类新型的 生物医用复合材料【1 0 1 。 5 生物医用衍生材料 又称生物衍生材料，是壶天然生物组织经过特殊处理蔼形成的。生物组织可 取自同种或异种生物体，特殊处理包括维持组织原有构型而进行的固定、灭菌和 消除抗原性的较轻微的处理，以及拆散原有构型、重建新的物理形态的强烈处理。 6 。组织王程( 支架) 材料 人体组织和器官是一个复杂的系统，不可能用单一无活性的材料来修复或模 仿其全部功能f l l 】。因此在组织和器官供体来源非常有限的情况下，如何在体外将 材料与组织、细胞和蛋自质结合培养豳正常的组织供临床使用，是医学和生物医 学材料研究追求的目标。组织工程的出现和发展为这一目标的实现提供了可能。 器官和组织中的细胞，其行为不仅取决于细胞内在的基因序列j 还在很大程 度上受到外界环境因素影响，包括细胞与细胞外基质( e c m ) 的相互作用。e c m 不仅为细胞生长提供支持和保护，更重要的是细胞与e c m 的相互作用调节细胞 形态发生过程，影响细胞生存、迁移、增殖和功能代谢1 扣1 孤。因此，在组织工 程研究中筛选和制备利子种子细胞的黏附、增殖和分化的细胞外基质材料是十分 重要和迫切的任务。 1 3 生物医用材料的发展方向 1 3 1 改进和发展生物医用材料的生物相容性评价 随着新兴生物医用材料的产生，首先需要对其生物褶容性评价进行改进和 发展。今后新的评价应该从过去单纯对机体的急慢性炎症、免疫学反应、热源、 遗传毒理和致畸、致癌及血液学反应进行评价，转而对材料与机体所有信息进 行有机的全面研究和评价【1 髓。 由于医用材料与生命科学的结合，使研究内容更加丰富，许多问题成为材 1 2 第一章绪论 料相容性研究的新内容。例如，材料如何控制和促进细胞的生长、分化、增殖 和凋亡将成为相容佳研究的新蠹容。这些内容可简单归纳为几个方面：植入 体内的材料对全身各个组织、器官的全面生理影响；降解材料产物在体内的 吸收代谢过程；组织工程支架材料对细胞组织或器官基因调控以及信息传递 等的影响。 今后需建立一下几种研究方法：建立对各种补体激活后所产生的裂解产 物的分析和研究方法；评价材料对体内各种细胞因子影响的试验方法；建 立生物材料对细胞生长、凋亡影响盼斌验方法；建立降解控释材料在体痔建 谢过程中分布、吸收和排泄的试验方法；建立智能材料在体内信息传递及功 能调控评价的试验方法：药物控释材料生物相容性评价试验方法：净化功 能生物材料的生物相容性评价试验方法；维织王程所需的培养细胞生长、抑 止、扩增、粘附等生物材料相容性试验方法。 1 3 2 研究新的降解材料 降解材料今后研究发展的趋势是设计制作具有特殊功能的材料，例如低模 量、高柔顺性、高强度的材料，用于单丝手术缝线及外科高乘软性导管等：研 l 制能在体内维持较长时闻的高强度可吸收缝合线。耐辐射聚合物对可降解材料 的产业化具有重要的战略意义，它将决定未来植入医用装置商业化的前景。按 照自然界生物大分子模式，利用2 0 个l 型氨基酸来设计、合成可降解的材料，可 能在今鹰研究中会褥到事半功倍的结果。在2 l 世纪将研制成具有特殊功能、安 全可靠的新一代医用植入可降解材料。 1 3 。3 研究具有全面生理功能的人工器官纛组织材料 在组织工程与人工器官、软硬组织修复与重建方面，对材料的功能提出了 新的挑战。材料不仅是惰性植入体丽且要具有生物活性。它能引导和诱导组织、 器官的修复和再生，在完成上述侄务后能自动降解排出体外。为此需研究新型 降解材料，使降解速度和性能能与新生组织或器官相匹配和同步。需进一步确 定三维支架的生物相容性、机械强度、力学行为，释放各种促使细胞生长增殖 的活性因子。研究材料基质与细胞组织之间的信息传递和相互作用原理。用自 第一章绪论 组装方法制备仿生新材料，大力开展对细胞和组织生长能进行引导、诱导、增 殖以及防止免疫排斥的隔离材料。 1 3 4 研究新的药物释放体系和药物载体材料 随着人们生活水平的提高，对药物释放和药物载体提出了新的要求。例如， 靶向药物释放体研究可提高疗效，降低药物用量和毒副作用。智能性药物释放 是今后研究的重要方向，它可随外界条件的要求和变化释放药物。如p h 敏感释 放，可在酸性介质中不释放而在碱性环境中控制释放；温度敏感水凝胶可在不 同温度下快速释放、慢速释放或者不释放。微包囊、微球药物释放均是今后的 发展趋势。在2 l 世纪将会出现新型药物载体材料、新剂型和新的给药释放体系。 1 3 5 材料表面改性的研究 为了提高材料的生物相容性，除了设计、制取性能优异的新材料以外，材 料表面改性是一个不可缺少的途径。虽然在金属表面涂布羟基磷灰石能够改善、 提高生物相容性，但是获得机体与涂层之间的强结合仍是今后研究解决的重要 课题。制备生物梯度功能材料是医用材料表面改性、提高膜和基结合力的方向。 总之，随着材料科学与生命科学的发展，生物医学材料的研究已从被动适 应生物环境向功能性、生命化方向发展；已从应用仿生原理、组织工程、基质 控制矿化的思路出发，用来研制成为组成、结构和性能与人体自然组织相近的 生物医学材料。 1 4 控制释放给药系统 不同药物对疾病有不同的治疗机制和治疗效果，所以药物的选用十分重要。 然而即使是好药，如果没有合适的剂型，或不能通过有效途径到达体内需要的部 位，也不可能有效的发挥其功能和达到良好的治疗效果。理想的药物释放体系应 能充分发挥药效，保证血药浓度维持恒定，最大程度的减少药物对身体的毒副作 用。药物若能准确无误地只作用于需药部位( 器官、脏器或细胞等) ，可使药物 高效地在体内富集，提高药物的利用率，并减少用药剂量，降低或防止药物对身 体健康器官的伤害，以及减小肝、肾等器官对药物代谢的负担。因此必须选择合 1 4 第一章绪论 适的药物载体、药物剂型及给药途径，使机体能有效地吸收药物。在给药时必须 考虑到药物的毒性、药物在体内的分布、代谢途径和在体内的运行等各方面因素。 药物在服用后是通过与机体发生相互作用而产生疗效的，因此给药方法是发 挥疗效的一个重要因素。以口服药为例，药物服用后经粘膜或肠道吸收进入血液， 然后经肝脏代谢，再由血液输送到体内的需要部位，同时，药物亦传输到了身体 的其它部位。因此，要使药物具有疗效，必须使血液中的药物浓度( 即血药浓度) 达到一定标准一最低有效浓度。低于最低有效浓度就不能产生有效的治疗效果。 大多数情况下，服用的药物只有一部分到达病患部位，大部分随血液分散到身体 的各部位。许多药物有一定的毒副作用，增加药物剂量可能对正常组织和器官产 生伤害，严重时甚至会引起新的疾病或后遗症。引起中毒症状的血液浓度称为“中 毒极限浓度 。正常的用药剂量应能使血药浓度维持在最低有效浓度与中毒极限 浓度之间。 传统的药物制剂采用一般的药物载体，在服药后的开始阶段，血药浓度会随 机体对药物的吸收而慢慢增高，最高时可能超过中毒极限浓度：然后随着药剂中 药物的释放，药物释放量逐渐减少，血药浓度逐渐下降，降到最低有效浓度之下 就失去治疗作用。为了维持体内必要的血药浓度，只能采用一日数次定时服药或 注射，图1 1 是传统制剂和控释制剂的血药浓度变化。 八八 v ， ， 图1 1 传统药物制剂和控释药物制剂在血液中的浓度变化示意图 第一章绪论 每天几次定时服药十分不方便的，对长期服药者更是一种精神负担。此外， 对于传统药物，即使在用药剂量和用药时间间隔上做了安排，体内的血药浓度仍 然处于图示的波动状态。因此，需要开发可使血药浓度长期维持不变的血药和仅 对病患部位( 目标组织) 起治疗作用的药物 1 5 1 ；或仅在需药时才释出药物的药 物释放体系。 控制释放给药系统( c o n t r o l l e dr e l e a s ed e l i v e r ys y s t e m ，c r d d s ) 是通过物理、 化学等方法，使药物在预定时间、按某一速度释放于作用器官或特定靶组织，并 使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂或装置。 控制释放给药系统一般是利用聚合物作为药物的载体或介质，制成一定的剂 型，控制药物在人体内的释放速率，使药物按照设计的剂量，在要求的时间范围 内按一定的速率在体内缓慢释放，在传输过程中血药浓度在有效范围内，达到有 效治疗的目的，并且药物利用率可达8 0 - - - 9 0 。控制释放给药系统是一种新型 的给药途径，这种体系能够保持血液中药物的有效浓度，因而有利于药物达到最 佳治疗效果，同时减小系统毒性，具有特殊的功能16 1 7 1 。 控制释放给药系统的优点： 1 、药物作用持续时间长，可以避免多次服药给病人带来的精神痛苦； 2 、在保证药物的有效浓度的前提下，来减少给药量，进而降低药物的毒副作 用； 3 、可以提高药物的稳定性，有利于存储： 4 、建立新的给药途径，包括体内局部给药、粘膜吸收给药、多肽类药物的口 服给药等。 控释体系作为药物的新剂型，具有缓释、靶向性等特点，能提高现有药物的 治疗效果，同时减少不良反应。对一些疾病的动物模型已显示出极好的疗效，具 有光明的应用前景，但目前大多数研究还处于体外和动物体内实验阶段，要想成 为临床常用剂型，还需大量人体实验给予证明。另外，在基因工程类药物迅速发 展的今天，研究控释体系作为这类药物的输送体系具有重大意义【1 8 1 9 1 。 1 6 第一章绪论 1 5 药物控制释放机理 1 5 1 扩散控释 药物是以物理方式结合在聚合物基质中，通过扩散作用达到控制释放的目 的。常见的扩散控释制剂有以下两种形式。 药物集中在中心，外面包裹了聚合物膜，如微胶囊、包衣长效片剂、肠溶胶 囊等。 药物均匀分散在整个聚合物基质中，如微球、埋植棒、海绵、水凝胶等。扩 散控释制剂的优点是药物不发生任何变化，一旦被释放出来，它的吸收、分布、 代谢和排泄情况与原药完全一样，生理作用也完全相同。因此能直接从释放速度 准确地预期疗效。反之，也可根据所需的治疗剂量和用药周期而预先设计合适的 释放速度。 1 5 2 化学控释 药物分子以化学键结合在高分子载体的大分子主链上，在体内受酶和酸碱度 的作用，使连接药物的化学键断裂，从而释放处药物f 2 0 j 。其中，化学键的水解 速度决定着药物的释放速度，水溶性大分子载体属于这种机制。这类体系的优点 是载体为水溶性的，其生物相容性和血液相容性容易满足要求，大分子主链一般 有反应性基团，可同时偶联药物和具有识别功能的分子。因此主要用于靶向给药。 缺点是药物释放的速度较难控制。 1 5 3 材料控释 在体内环境下，受体液中水的作用，载体材料的形状发生变化而引起药物的 释放。主要有两类材料可形成材料控释体系。 生物降解材料。随着载体材料的降解，药物释放出来，药物的释放速度通过 调节载体基质的降解速度控制。这类控释体系的优点是，药物用尽后聚合物基质 也被降解吸收，不需要再手术取出。此外药物与基质不发生化学反应，药物可以 是水溶性的，也可以是非水溶性的，具有广泛的适用性。 可溶胀材料。药物吸附包埋在具有交联网状结构的水凝胶基质材料中，水凝 胶在体液中吸水发生溶胀，释放出药物。该制剂的特点是，通过对水凝胶的化学 第一章绪论 结构设计，可使其溶胀度对外界环境因素( 如p h 值、温度、离子强度、氧分压 等) 具有响应性，因而可用于制作生物反馈释放体系。 药物控释剂 药物控释剂可分为三种 缓释剂。主要是延缓释放，其释药过程为一级速率，对血药浓度和有效持续 时间控制不严。 速释剂。利用分散学原理，将药物高度分散，制成分子包合物或加入吸收促 进剂，使药物释放及吸收的速度增快，达到速效、高效的释药目的，其释药过程 亦为一级速率。主要适用于大分子多肽类、蛋白质等吸收慢、生物利用度低的药 物，以及人的生长激素控释等。 恒释剂。属精密释药系统，释药过程为零级速率。其与缓释剂、速释剂的主 要区别是血药浓度受给药系统控制，而不受机体吸收过程控制。 1 6 控释药物载体材料 控释药物系统最早应用于农业方面，主要用于释放化肥、农药及除草剂。6 0 年代开始向医学界渗透，7 0 年代中期已经开始设计大分子量药物( 如多肽) 的 释放。 最早开发的药物控制释放体系是1 9 7 4 年被美国f d a 批准的青光眼治疗体系 o c u s e r t 。它是通过乙烯醋酸乙烯高分子膜在两侧包裹来控制毛果芸香碱的释放， 即控制药物通过高分子膜及角膜的扩散速度使药物在体内的释放速度稳定。这种 使小分子药物通过皮肤扩散而被血液吸收的原理，与古代贴肌肉止痛膏药相同。 最广泛使用的药物控制释放体系则是治疗心绞痛的硝酸甘油贴剂( 1 9 8 4 年开始 出售) 。它是以乙烯酉昔酸乙烯共聚物作为控释膜，利用低过敏性的硅树脂粘着层 和皮肤的角质层的扩散作用来调节储存于硅油中的硝酸甘油的释放及体内的药 物吸收速度。维持硝酸甘油浓度于上下限间的时间在一天以上，可应付心脏病的 突然发作。 药物从控制释放系统中释放受许多因素影响，情况复杂。主要的影响有剂型、 载体种类与性质、药载比、药物于介质中溶解度、药物与载体材料的相容性等。 为了得到理想的药效，在药剂制各和用药上有如下要求：分离、合成出具有药 第一章绪论 理活性的药物( 分子) ；制成具有适当释放形式的药物制剂；确定用药方案 和用药途径；正确用药。 药物通过载体进入人体，载体对药物吸附、包裹、键合，使药物释放部位、 速度和方式等具有可选择性和可控性，实现药物的缓释和靶向传输，从而更好的 发挥药物治疗效率。药物载体是药物释放体系的重要组成部分，也是影响药效的 主要因素。药物释放系统所用的药物载体材料有天然的有机材料和无机材料及合 成的有机材料和无机材料、高分子材料和非高分子材料、生物降解性材料和非生 物降解材料潮。露前药物载体材料大多是高分予材料。高分子材料包括天然熹 分子材料、改性的天然高分子材料和合成高分子材料【2 1 瑙】。传统药物的载体大 多是无机物质。随着药物制剂的发展，新型制剂的出现，高分予材料具有的优良 性能，使它再药物载体中的地位越来越重要。 药物释放体系载体的高分子材料性能应该满足以下要求： l 、具有生物相容性和生物降解性，即载体高分子能在体内降解微小分予化 合物而被机体代谢、吸收或排泄； 2 、高分子的降解产物必须无毒和不发生炎症反应： 3 、嵩分予的降解必须发生在一个合理的期间。 药物释放体系中作为载体的天然高分子材料主要有臻胶、胶原、环糖精、纤 维素和壳聚糖等。有的天然高分子不能完全适应应用要求，需通过接入不同的官 能团改性，成为改性的天然高分子。例如用甲醛交联明胶进行化学和酶改性等。 合成高分子主要有聚疆氧烷橡胶、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、 聚酯、聚酸酐、聚氨酯等。生物降解性高分子的药物释放速度壳通过调节载体材 料的降解速度来控制，合成生物降鳃离分子比天然的生物降解离分子降解速度更 容易调控，力学性能也更好、更全面，正逐渐取代天然的生物降解高分子1 2 4 。 合成生物降解性高分子是指在主链中含有易被水解的酯键、醚键、氨酯键、 酰氨键等的高分子。在合成高分子中特别受到关注的是脂肪族聚酯类高分予，例 如聚乙交酯( p g a ) 、聚丙交酯( p l a ) 、聚一已内酯( p c l ) 和聚一羟丁酯 ( p h b ) 等【2 5 1 。它们具有微生物可以合成及分解从而实现能量转换的聚p 一羟丁 酯相类似的结构。 1 9 第一章绪论 1 7 聚乳酸简介 聚乳酸( p l a ) 在自然界并不存在，一般通过人工合成制得，作为原料的乳 酸则是由发酵而来。聚乳酸属合成直链脂肪族聚酯，通过乳酸环化二聚物的化学 聚合或乳酸的直接聚合可以得到高相对分子质量的聚乳酸。聚乳酸具有很好的生 物降解性，同时也具有良好的生物穗容性和生物可吸收性，在医领域已被认为是 最有前途的可降解高分子材料，因而对它的研究开发极为活跃。但由于其制备工 艺、生产成本的限制，在降解塑料领域起步较晚，应用范围也基本局限在医用等 特殊领域 2 6 - - 2 8 1 。近年来，环保要去入们对聚b 乳酸的生物降解性重新引起重视， 开始将其作为通用塑料替代产品的探索开发 2 9 1 。 1 7 。1 聚乳酸的合成 聚乳酸作为脂肪族聚合物，早在1 9 3 0 年就巴发现