系统性红斑狼疮诊治新进展PPT课件.ppt

系统性红斑狼疮诊治新进展,1,系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）是自身免疫介导的以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是系统性红斑狼疮的两个主要临床特征。,2,几乎各种自身免疫性疾病的临床表现均有可能发生在系统性红斑狼疮患者身上，因此，许多学者称之为自身免疫性疾病的原型。,3,本病好发于生育年龄女性，多见于15-45岁年龄段，女：男为7-9：1。西方系统性红斑狼疮的患病率为14.6-122/10万人。中国人为24.1/10万。,4,本病是中国人群的高发恶性疾病在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二过去40年，SLE发病率上升了23倍,5,三十年代，SLE五年生存率仅为30至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人五年生存率提高到了50，死亡的主要原因为狼疮活动；七十年代，美国国家卫生研究院（NIH）开始尝试应用CTX治疗狼疮,病人的五年生存率提高到了90。现在十五年生存率约为80,6,一、病因和发病机制,系统性红斑狼疮的病因和发病机理尚未明确。目前研究认为系统性红斑狼疮的发病既有遗传、性激素等内在因素，也与环境因素、药物等有关。,7,1、免疫遗传学,系统性红斑狼疮同卵双胎共患率约为50%；5%-13%的系统性红斑狼疮患者可在一、二级亲属中找到另一系统性红斑狼疮病人；系统性红斑狼疮患者的子女中发病率约5%；提示系统性红斑狼疮存在遗传的易感性。,8,2、性激素,生育年龄女性的系统性红斑狼疮发病率明显高于同年龄段的男性，也高于青春期以前的儿童和老年女性。,9,系统性红斑狼疮患者体内雌性激素水平增高，雄性激素降低。泌乳素水平增高亦可能对系统性红斑狼疮的病情有影响，妊娠后期和产后哺乳期常出现病情加重可能与体内的雌激素和泌乳素水平有关。,10,3、紫外线,日光照射可以使系统性红斑狼疮皮疹加重、引起疾病活动，被称为光敏感现象。紫外线可以使上皮细胞核的DNA解聚为胸腺嘧啶二聚体，后者具有很强的抗原性，可刺激机体的免疫系统产生大量自身抗体。,11,4、药物性狼疮,含有芳香族胺基团或联胺基团的药物（如肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺等）可以诱发药物性狼疮，药物性狼疮的临床表现和部分血清学特征类似系统性红斑狼疮，但很少内脏累及。,12,5、其他,许多间接的依据提示系统性红斑狼疮可能与某些感染因素有关，尤其是病毒感染，可能通过分子模拟或超抗原作用，破坏自身免疫耐受。,13,临床上系统性红斑狼疮病人亦常常因为感染，特别是上呼吸道感染而诱发疾病活动。另外，任何过敏均可能使系统性红斑狼疮病情复发或加重。,14,因此，系统性红斑狼疮病人必须避免各种过敏原，包括非计划免疫接种，社会与心理压力也会诱发或加重系统性红斑狼疮疾病。,15,二、临床表现,系统性红斑狼疮临床表现复杂多样，多数呈隐匿起病，开始仅累及1-2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血白细胞减少、血小板减少性紫癜等。,16,17,18,19,部分病人长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分病人可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害。也有一些病人一发病就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。狼疮的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。,20,1、全身表现：,系统性红斑狼疮患者常常出现发热，可能是狼疮活动的表现，但应除外感染因素，尤其是在免疫抑制剂治疗的过程中出现发热，更应警惕感染。疲乏是狼疮常见但容易被忽略的症状，常是狼疮活动的先兆。,21,2、皮肤与粘膜：,在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是系统性红斑狼疮特征性的改变，还可以出现其他的皮肤损害，包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。,22,3、关节和肌肉：,常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。激素治疗中的病人出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意缺血性股骨头坏死。狼疮可出现肌痛和肌无力，还可有肌酶谱的增高。,23,4、肾脏损害：,又称狼疮性肾炎（lupusnephritisLN）,表现为蛋白尿、血尿、管型尿，至肾功能衰竭。肾活检显示几乎所有的狼疮患者肾组织均有病理学改变，50%-70%的狼疮病程中会出现临床肾脏受累，肾功能衰竭是狼疮的主要死亡原因之一。,24,狼疮肾炎的病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义。通常型和型的预后较好，型和型预后较差。但狼疮肾炎的病理类型是可以转换的，型和型有可能转变为较差的类型，型经过免疫抑制剂的治疗，也可以有良好的预后。,25,肾脏病理还可提供狼疮性肾炎活动性指标，如肾小球细胞增殖型改变、纤维素样坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示狼疮肾炎活动。,26,而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和间质纤维化则是狼疮肾炎慢性指标。活动性指标高者肾损害进展较快，但积极治疗可以逆转；慢性指标提示肾脏不可逆的损害程度，药物治疗只能减缓而不能逆转慢性指数的继续升高。,27,5、神经系统损害：,又称神经精神狼疮。轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。存在上述表现，并除外感染、药物、代谢性等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。,28,6、血液系统表现：,系统性红斑狼疮常出现贫血、白细胞减少、血小板减少等。短期内出现重度贫血是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coombs试验阳性。,29,白细胞减少一般发生在治疗前或疾病复发时，多数对激素治疗敏感。血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体、骨髓巨核细胞成熟障碍有关。,30,7、肺部表现：,系统性红斑狼疮常出现胸膜炎，如出现胸腔积液其性质为渗出液。狼疮肺实质浸润的放射学特征是阴影分布较广、易变，结核感染在狼疮表现常呈不典型性。,31,狼疮所引起的肺间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺间质毛玻璃样改变和慢性肺间质纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查显示弥散功能下降和限制性通气障碍。,32,狼疮合并弥漫性出血性肺泡炎死亡率很高。还可以出现肺动脉高压、肺梗塞、肺萎缩综合征。,33,8、心脏表现：,狼疮患者常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，多数情况下狼疮的心肌损害不太严重，但是在重症狼疮，可伴有心功能不全，为预后不良指征。,34,系统性红斑狼疮可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗塞，除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化，及部分狼疮患者存在抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另两个主要原因。,35,9、消化系统表现：,狼疮可以出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。活动期狼疮可出现肠系膜血管炎，其表现类似急腹症，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。,36,当有明显的全身病情活动，有胃肠道症状和腹部阳性体征（反跳痛、压痛），除外感染、电解质紊乱、药物、合并其他急腹症等继发因素，应考虑本病。,37,肠系膜血管炎尚缺乏有力的辅助检查手段，腹部CT可表现为小肠壁增厚伴水肿，肠袢扩张伴肠系膜血管强化等间接征象。还可并发急性胰腺炎，及肝酶增高，仅少数出现严重肝损害和黄疸。,38,三、常规检查：,活动期狼疮的血细胞三系中可有一系或多系减少，常见为白细胞、血小板减少。尿常规中尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞、管型尿等出现提示肾脏损害。血沉在活动期常增高；合并有感染或关节炎较突出者C-反应蛋白可明显增高；,39,血清补体C3、C4水平与狼疮活动度呈负相关，常可作为病情活动性和治疗反应的监测指标之一；狼疮还常出现高球蛋白血症。,40,抗核抗体谱(ANAs)和其他自身抗体,免疫荧光抗核抗体(IFANA)是狼疮的筛选检查，对诊断狼疮的敏感性为95%，特异性为65%；其他结缔组织病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染、肿瘤、和正常人中也可出现低滴度的ANA。,41,ANA包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中抗双链DNA（ds-DNA）抗体的特异性95%，敏感性70%，与疾病活动性和狼疮肾炎有关；抗Sm抗体的特异性高达99%，但敏感性仅25%；,42,近年发现抗核小体抗体对狼疮也具有较高的特异性；抗组蛋白、抗RNP、抗SSA、抗SSB等抗体可出现于狼疮和其他自身免疫性疾病，特异性较低；抗SSA、抗SSB抗体与干燥综合征、新生儿狼疮有关。,43,其他狼疮的自身抗体包括抗磷脂抗体，与抗磷脂综合征有关；与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体；与神经精神性狼疮有关的抗神经元抗体等。,44,四、诊断,1.诊断标准：目前普遍采用美国风湿病学院1997年推荐的系统性红斑狼疮分类标准，11项标准中符合4项或4项以上者，可诊断系统性红斑狼疮，其敏感性和特异性均90%。,45,颊部红斑固定红斑，扁平或隆起，在两颧突出部位盘状红斑片状隆起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊拴；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹。口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性。,46,关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛、肿胀、积液。浆膜炎胸膜炎或心包炎。肾脏病变尿蛋白0.5g/24小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）神经病变癫痫发作或精神病，出外药物或已知的代谢紊乱。,47,血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少。免疫学异常抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性。抗核抗体在任何时候和未用药物诱发药物性狼疮的情况下，抗核抗体滴度异常。,48,重型系统性红斑狼疮是指有重要脏器累及并影响其功能的情况。狼疮危象是指急性的危及生命的重型系统性红斑狼疮，常包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重血管炎等。,49,3、狼疮的诊断治疗思路：正确的临床思维对制定诊疗方案至关重要。,50,诊疗思路中有三个重要环节需要把握：明确诊断：多系统受累和有自身免疫证据是诊断的关键，由于狼疮临床表现复杂多样，早期表现可不典型。在此情况下免疫学异常和高滴度抗核抗体有重要参考价值。,51,病情活动性评估按SLEDAI表，狼疮活动与感染常存在疑似或混杂，需仔细辨别，多数情况下病情加重时有感染存在。,52,病情轻重程度（重要脏器功能损害程度）按狼疮累积损害指数评估。,53,五.治疗,1、一般治疗：患者及其家属的宣传教育：正确认识本病，消除恐惧或是轻视心理，明白长期用药的必要性，强调长期随访的重要性，积极配合治疗。避免过多的紫外光暴露，使用防紫外线用品，在阳光强烈的季节里，不参加户外活动；避免过度疲劳，避免长期的精神紧张，自我认识疾病活动的征象，遵从医嘱，定期随访。,54,注意控制饮食，少吃可引起光敏感的食物，如蘑菇、无花果、芹菜等，少吃海鲜食品。,55,2.对症治疗：控制高血压，控制血糖，防治各种感染等。,56,3.西药治疗：,系统性红斑狼疮目前还没有根治的办法，但正确的治疗可使大多数病人达到病情的完全缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓不可逆的组织脏器病理损害。狼疮是一种高度异质性的疫病，医生应根据患者病情轻重程度，制定个体化的治疗方案。,57,目前常用治疗SLE的免疫抑制剂,环磷酰胺硫唑嘌呤甲氨喋呤来氟米特环孢素A霉酚酸酯FK506羟氯喹雷公藤糖皮质激素,58,轻型系统性红斑狼疮的治疗：,轻型狼疮，虽有狼疮活动，但症状轻微，无明显内脏损害，可能仅有光敏感、皮疹、关节炎、轻度浆膜炎、轻度白细胞减少、轻度血小板减少等。,59,主要用小剂量的激素和甲氨蝶呤、羟氯喹等免疫抑制剂,60,重型狼疮的治疗,治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解的目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解，包括症状、受损器官功能、疾病活动性指标的恢复等。但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。,61,NIH方案,CTX初始剂量：0.75g/m2每月一次，连续6个月之后每3个月一次，持续1年,62,EULAR方案,CTX剂量：500mg/次每2周1次，持续6次,63,重型狼疮肾炎的治疗,型LN经典的治疗方案：大剂量激素加CTX冲击治疗；或大剂量激素加MMF治疗V型LN治疗：大剂量激素加环孢素A或FK506V型LN是最难治疗的类型，近年有学者报道采用多靶点治疗：小剂量激素小剂量FK506+小剂量环孢素A,64,激素,具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗狼疮的基础药物，激素剂量不同，其产生的药理作用有所侧重，病情不同，患者对激素的敏感性有差异，因此临床上需要个体化用药。,65,环磷酰胺：,是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用，其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症狼疮有效的药物之一，尤其是在狼疮肾炎和血管炎的病人中，环磷酰胺与激素联合治疗能有效诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。,66,用药期间注意监测血常规，避免白细胞过低。除白细胞减少和诱发感染外，环磷酰胺的副作用还主要包括性腺抑制，尤其是女性的卵巢功能衰竭，30岁以上多见；胃肠道反应、脱发、肝功能损害等；少见出血性膀胱炎、膀胱纤维化、膀胱癌等。,67,硫唑嘌呤：,为嘌呤类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。效果不及环磷酰胺，常作为维持治疗用药。,68,环孢素A,可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是非细胞毒免疫抑制剂。对V型狼疮肾炎有效，用法3-5mg/kg/d,分2次口服。用药期间注意肝、肾功能，高血压，高尿酸血症，高血钾等。,69,霉酚酸酯,为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化，对狼疮肾炎有效，但最近发现大剂量可导致严重的感染，优点是可避免性腺毒性。,70,羟氯喹,治疗红斑狼疮最新发现可降低狼疮患者心血管危险因素可减低MTX肝毒性降低新生儿狼疮心脏病的风险,71,4、中医药治疗,轻症狼疮中药治疗可起主导作用，应用恰当可减少激素用量，甚至可不用激素。重症狼疮中药可起辅助作用，可减轻激素与免疫抑制剂的毒副作用。中药治疗应采用辨病与辩证相结合的方法，虚则补之，实则清之。,72,主要分为以下几型,热毒炽盛型，表现为高热，面部手指新发红斑，甚者皮肤紫癜，便血，尿血等，治疗以清热解毒为主，用药玄参15g，紫草20g，丹皮10g，山栀10g，蚤休30g，芦根30g，鲜菖蒲12g，生地30g，水牛角30g,知母10g，银柴胡10g，鳖甲15g。,73,风热痹阻型,表现为多关节疼痛肿胀，活动受限，低热或高热，心烦易躁，治疗以祛风解毒为主，用药秦艽15g，功劳叶15g，漏芦10g，生地20g，地龙10g，乌梢蛇15g，青风藤15g，海风藤15g，鬼羽箭15g，凌霄花10g。,74,肝肾阴虚型,表现为疲乏、腰酸腿软、耳鸣、低热、脱发、面部或皮肤红斑等，治疗以滋养肝肾为主，用药生地30g，白芍15g，黄芪15g，山茱萸15g，丹皮15g，茯苓20g，淮山15g，枸杞15g，首乌20g。当归10g，女贞子15g。,75,脾肾两虚型,表现为面白无华，眼睑及下肢浮肿，心悸气短，胸腹胀满，周身乏力，精神萎靡，形寒肢冷，小便不利，大便溏薄。,76,治疗以补肾健脾为主，用药太子参15g，黄芪30g，仙灵脾15g，附子5g，肉桂10g，生地20g，黄精10g，防己10g，泽泻15g，淮山15g，茯苓20g，山茱萸15g，丹皮15g，商陆10g.,77,5、治疗新进展：,(1)靶向性生物制剂：20世纪90年代抗TNF-抑制剂在类风湿关节炎临床治疗取得成功，这为SLE的生物靶向治疗的发展铺平了道路。目前已有不少与SLE相关的生物制剂进入实验研究和临床试验。,78,针对B细胞靶向治疗包括：（1）抗CD20单抗（利妥昔单抗）：可以作用于B细胞表面的CD20抗原，选择性耗尽B细胞；（2）抗CD22单抗；（3）抗BLyS（B淋巴细胞刺激剂）抗体：（4）B细胞耐受原。,79,（2）造血干细胞移植：,初步的研究表明，HSCT治疗SLE效果肯定。不同预处理、去T细胞及联合免疫吸附/血浆置换等疗法在提高移植效果及减少复发方面已积累了一定的工作。由于存在一定风险及复发的可能，HSCT不应作为SLE的治疗常规，但对部分难治性SLE患者不失为可能的一种治疗选择。,80,（3）免疫吸附：,国外大量临床观察证明免疫吸附对治疗难治性SLE患者的疗效肯定。利用吸附材料，通过抗原抗体免疫反应或物理化学作用，选择性的从血液中吸附并除去与免疫有关的致病因子。免疫吸附联合免疫抑制剂治疗才能取得远期效果，但不能滥用。,81,（4）双重血浆置换,能迅速清楚患者血浆中的免疫复合物等致病因子，恢复细胞免疫功能，迅速缓解病情。,82,6.饮食调养：,在此要提醒患者和家属，千万不要随便服用补品，尤其是对人参等有提高免疫作用的补品，一定要忌口，因为SLE的直接致病基础是免疫紊乱，治疗要抑制免疫，禁服用增强免疫的食品。,83,需禁忌的补品：凡是能提高免疫能力，能激活抗体的中药，包括宣传语中“有提高免疫功能”词语的保健品，都属SLE患者不宜之列，如果已经服用，由于中药药力弱、起效慢，只要不是大量长期服用，立即停下来，一般不致于引起不良后果。值得强调的是不要在没有医生同意的情况下擅自服用以下补品。,84,11人参类：包括人参、西洋参、参三七，这三味药都含有人参皂苷，药理和临床都证实具有增强免疫功能的作用，能激活抗体，会加重SLE的病情。党参、太子参在病情的特殊时期由医生指导下可以使用。,85,12药食菌类：包括灵芝、云芝、香菇、蘑菇等药用食用菌，可增加光敏感，不宜使用。,86,13阿胶、鹿角胶：阿胶、鹿角胶可能会引起光过敏和红斑，不宜使用。,87,14甲鱼和中药鳖甲：具有增强免疫的作用，经常食用的患者抗体不易降下来。但在特殊时期，如疾病晚期，患者免疫球蛋白低下，慢性肾功能不全，尿蛋白增多时可应用，需在医生指导之下应用。,88,15含雌激素类：如胎盘、脐带、蛤士蟆油，雌激素增多是SLE的诱发因素之一，如长期服用避孕药就有可能发病。上述三种补品含雌激素成分较多，需禁忌；蜂皇浆含促性腺激素。如长期服用能提高体内雌激素水平，SLE患者也不宜服用。,89,21蔬菜类：苜蓿(草头)、芹菜、紫菜能加重敏感，菠菜能加重蛋白尿，花菜能加重脱发。如果患者有相关症状，需要忌食。,90,22热性食物：辣椒、青椒、大蒜、大葱、韭菜等，这些过于热性的食物并不是SLE的诱发因素，不一定要忌食，但多食常能生火，会加重阴虚内热的症状。,91,羊肉、狗肉、驴肉、马肉性热，一次多量食用后，可导致病情发作和加重。海鲜类如虾、蟹、贝壳等食用后会加重病情。,92,23大豆蛋白粉：因含有大豆异黄豆酮成分，具有雌激素样的作用，而且不是优质蛋白，因此不宜经常食用，患有狼疮性肾炎，血清尿素氮增高的病人不可食用。,93,合理营养SLE患者虽然有许多饮食忌口，但合理营养饮食也不能偏废，患者应保证优质蛋白的摄人，如鸡、鸭、鹅、蛋、猪、鱼、牛奶等动物蛋白，尤其是狼疮性肾炎患者，由于蛋白质流失较多，需增加上述食物的摄人。,94,由于饮食忌口而产生的营养缺口，还可通过补充各种维生素，多食新鲜蔬菜和水果等。,95,低脂饮食：SLE患者