肌炎的临床诊断PPT课件.ppt

肌炎的临床诊断,2019/12/15,1,临床分型,多发性肌炎皮肌炎免疫介导坏死性肌炎肿瘤相关性肌炎CTD相关性肌炎,嗜酸性粒细胞肌炎肉芽肿性肌炎局灶/结节性肌炎眶周肌炎包涵体肌炎,2,多发性肌炎(PM),3,典型皮疹有诊断特异性合并ILD常见且进展快难治性皮疹考虑合并肿瘤可能,皮肌炎(DM),4,无肌病性皮肌炎(ADM),5,是一组高度异质性疾病Nearlyallpatientswillpresentwithsubacuteonsetofproximalweaknessthatisverysymmetricalandinvolvesthepelvicaswellastheshouldergirdle病理：肌肉的坏死是其突出临床表现,炎性浸润可以很轻或不明显预后因病因不同而不同,坏死性肌炎(NM),6,坏死性肌炎(NM),自身免疫性坏死性肌病药物相关坏死性肌病肿瘤相关坏死性肌病,抗SRP相关抗HMGCR相关无自身抗体存在,7,坏死性肌炎(NM),8,坏死性肌炎(NM),9,坏死性肌炎(NM),10,IIM:CLINICALFEATURES,2019/12/15,11,AdaptiveimmunesystemBcellsSubgroupingaccordingtoautoantibodyprofileseemstobeawaytounderstandmolecularpathwaysandpredicttreatmentresponseTcellsmaybeimportantinsubsetsofmyositisandCD28nullTcellsmayexplainsomeofthetreatmentresistance.SpecificityofTcellsisnotknownInnateimmunesystemTypeIIFN,HMGB1couldinteractwiththeadaptiveimmunesystemandmaydirectlyaffectmusclefibresTheimmunesysteminteractswithnon-immunemechanisms,2019/12/15,12,Inflammatorycellsinpolymyositisanddermatomyositis,CD8+TcellsCD4+TcellsBcellsArahata48:607-12.Review.,2019/12/15,14,Bcell,NaiveTcell,Bcell,Immunecomplexformation,Uptakeofautoantigen,Bcellactivation48(7):509-16.,2019/12/15,53,MRI新技术在PM/DM应用,5.灌注加权像（PWI),2019/12/15,54,MRI新技术在PM/DM应用,6.肌肉纤维束示踪,2019/12/15,55,肿瘤相关性肌病,肿瘤最常见于肌病发生的1-3年内出现(60%)肿瘤与肌病同时发生肿瘤出现在肌病之前,2019/12/15,56,伴发肿瘤的类型,DM(白种人)：与卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌有较强相关性，PM(白种人)：非霍奇金淋巴瘤、肺癌和膀胱癌较多见国内IIM:各种类型的肿瘤,绝多数患者都只发生一种肿瘤，但也有同时或先后出现两种或三种肿瘤的情况,2019/12/15,57,概念,散发性包涵体肌炎是一组50岁以上人群最常见的慢性、进行性肌纤维变性伴随炎细胞浸润为主要改变的骨骼肌疾病发病率在4.9-13/100万之间，而50岁人群的发病率在3.95/10万。占国外特发性炎性肌肉病的30%,AmatoAA,BarohnRJ.Inclusionbodymyositis:oldandnewconcepts.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2009;80:1186-93.,2019/12/15,58,发病机制,肌纤维变性炎细胞浸润,AskanasV,EngelWK.Sporadicinclusion-bodymyositis:Conformationalmultifactorialageing-relateddegenerativemusclediseaseassociatedwithproteasomalandlysosomalinhibition,endoplasmicreticulumstress,andaccumulationofamyloid-42oligomersandphosphorylatedtau.PresseMed.2011;40(4Pt2):e219-35.,2019/12/15,59,病理改变特点,肌内衣为主的炎细胞浸润，CD8+T细胞浸润MHC-1阳性肌纤维可见成组分布的小角状萎缩肌纤维以及肌纤维内出现镶边空泡在空泡肌纤维和细胞核内发现肌纤维变性蛋白我国患者的病理改变和高加索患者是否存在差异？,2019/12/15,60,Tau蛋白沉积（免疫x1000）,肌纤维镶边空泡（HEx1000）,61,炎细胞浸润,出现灶性淋巴细胞和单核细胞浸润，以肌内衣受累为主。肌纤维膜MHC-1阳性表达,肌纤维的MHC-1阳性表达,肌内衣炎细胞浸润,2019/12/15,62,电镜下观察,管丝样包涵体，包括斑片状包涵体，含A蛋白，610nm的淀粉样原纤维及非结晶物质弯曲线形包涵体，含p-Tau蛋白，1521nm的双股螺旋丝。,2019/12/15,63,临床表现,绝大多数患者的发病年龄超过50岁。老年男性更易罹患此病男女性别比例为3：1。多数患者起病隐袭，进展缓慢，出现四肢的近端和远端力弱。,郑日亮，焉传柱，吕海东，等。散发性包涵体肌炎七例临床及病理特点。中华神经科杂志。2007；7；796-799。,2019/12/15,64,电生理检查：,神经传导：30%的患者存在轻度的轴索性感觉神经病的电生理改变。肌电图：可见自发电位和插入电活动增加，出现短小的多相运动单位动作电位和早期募集现象。在1/3的患者出现宽大的多相运动单位动作电位，提示慢性疾病过程。,2019/12/15,65,影像学：,MRI显示受累肌肉萎缩、脂肪浸润和炎性过程，其中指深伸肌、大腿前部肌群和小腿肌肉改变最明显，但股直肌比其他肌肉轻，小腿内侧肌群改变最明显。骨骼肌的脂肪浸润程度和病情严重程度、病程以及CK水平明显相关。,CoxFM,ReijnierseM,vanRijswijkCS,etal.Magneticresonanceimagingofskeletalmusclesinsporadicinclusionbodymyositis.Rheumatology(Oxford).2011Feb2.,2019/12/15,66,AD易感基因AD异常蛋白肌肉活检肌炎抗体、肌酶肌电图、肌肉MRI病史、家族史、查体,IBM诊断程序,临床诊断,病理诊断,分子诊断,2019/12/15,67,诊断标准,68,遗传性性包涵体肌病,发病年龄早下肢远端肌无力，胫前肌损害为主其肌肉病理改变和包涵体肌炎类似，少数患者也存在炎细胞浸润，鉴别主要是GNE基因检查，中东和远东不一样。,2019/12/15,69,药物性肌病的发病率,他汀类药物相关性肌病肌痛：发生率约1.5-5%肌炎：11人/10万人年横纹肌溶解：约1.6人/10万人年类固醇肌病：7%齐多夫定：2-18%,2019/12/15,70,可诱发肌病的药物,2019/12/15,71,药物性肌病的发病机制,免疫介导直接的毒性反应代谢或电解质紊乱,2019/12/15,72,他汀类,抑制胆固醇的合成，使肌细胞膜合成代谢障碍，使细胞膜通透性和流动性降低。通过减少胆固醇合成中间产物而影响细胞蛋白、影响乳酸盐和丙酮酸的比值从而使泛癸利酮(辅酶Q10)降低，致使线粒体能量代谢严重不足，肌细胞线粒体紊乱、引起细胞内钙超载、直接抑制肌再生等机制影响肌细胞代谢，导致肌病发生。药物代谢动力学及其他药物的相互作用细胞色素P450(CYP450)酶系统,2019/12/15,73,类固醇,糖皮质激素可能通过干扰骨骼肌蛋白质和能量代谢，影响氨基酸平衡，抑制成肌细胞增殖和分化，破坏骨骼肌细胞,2019/12/15,74,激素诱导肌病与炎性肌病的鉴别,2019/12/15,75,抗病毒药齐多夫定,线粒体毒性机制：引起mtDNA缺失。干扰线粒体能量代谢及氧化应激。L一肉碱的减少。细胞凋亡。,2019/12/15,76,药物性肌病的肌肉病理特点,破碎红纤维和线粒体结构异常，病变主要累及型纤维，肌纤维直径大小不等，细胞核数目增多，肌纤维不同程度萎缩，散在的坏死及变性纤维，无炎症表现。完整的纤维横切片显示萎缩及变性的肌纤维可见巨大线粒体堆积。电镜下可见散在的严重萎缩的小纤维，肌纤维之间有大量的糖原堆积和胞浆体、巨大的中性脂滴和异常线粒体。,2019/12/15,77,临床表现-横纹肌溶解,横纹肌溶解(RM)是横纹肌细胞坏死后，肌红蛋白等细胞内容物释放入血，引起的生化紊乱及脏器功能损伤的综合征。美国每年约有26000例RM患者。英国发病率约为25/2.5百万，其中28%由于药物引起。,2019/12/15,78,RM的本身临床表现,局部表现：受累肌群的疼痛、肿胀、压痛及肌无力全身表现：全身不适、乏力、发热、心动过速、恶心、呕吐、精神状态异常，特征性的浓茶色尿（肌红蛋白尿）,2019/12/15,79,RM并发症的表现,少尿无尿，高钾高磷，高尿酸血症，低钙血症，后期的高钙血症，代谢性酸中毒，低血容量休克，ARF，肝损害，DIC，间隔综合症。,2019/12/15,80,急性肾功能衰竭,骨骼肌溶解时大量肌红蛋白入血，肾小管内肌红蛋白增多导致管型阻塞；肌红蛋白分解为珠蛋白和亚铁血红素，后者诱发氧自由基生成，对肾小管上皮细胞产生脂质过氧化损伤；血容量显著下降，肾灌流不足，肾小球滤过率下降。,2019/12/15,81,RM的诊断,1有引起横纹肌溶解的病史，临床表现为肌痛、肌无力；2血清CK升高超过正常值上限的5-10倍；3肌红蛋白血症或肌红蛋白尿；4肌电图（肌源性损害）、肌肉活检（非特异性炎性反应）检查。符合（1）、（2）、（3）条即可确定诊断，（4）有助于鉴别诊断。,2019/12/15,82,代谢性肌病,离子代谢紊乱相关性肌病甲状腺相关性肌病糖原累积症,2019/12/15,83,低钾性肌病,下肢为主的肌无力CK可明显增高低钾纠正后CK可快速恢复正常肌力恢复相对滞后,2019/12/15,84,甲状腺相关性肌病,10-32%PM患者可合并甲状腺病变：甲状腺功能低下甲状腺功能亢进甲状旁腺功能亢进,2019/12/15,85,糖原累积症,常染色体隐性遗传、型常见肌肉症状肌肉、肝脏活检：电镜示糖原颗粒沉积避免剧烈活动，尚无特效疗法,2019/12/15,86,肌炎的诊断,2019/12/15,87,肌炎的诊断,2019/12/15,88,IIM的血清学分型,80%成人IIM，60%JDM存在各种肌炎自身抗体,肌炎特异性自身抗体(Myositis-specificautoantibodies,MSAs)肌炎相关性自身抗体(Myositis-associatiedautoantibodies,MAAs),2019/12/15,89,肌炎特异性自身抗体(MSAs),ASA(Jo-1,PL-7,PL-12,EJ,OJ,KS,YRS,Zo)Anti-SRPAnti-Mi-2Anti-NXP-2(MJ/P140)Anti-MDA5(CADM140)Anti-TIF1(P155/140)Anti-SAE(SUMO-1)Anti-HMGCR(P200/100)Anti-cN1A(Mup44),2019/12/15,90,抗合成酶抗体(ASAs),Anti-Jo-1histidyl-tRNAsynthetaseAnti-PL-7threonyl-tRNAsynthetaseAnti-PL-12alanyl-tRNAsynthetaseAnti-EJglycyl-tRNAsynthetaseAnti-OJisoleucyl-tRNAsynthetaseAnti-KSasparaginyl-tRNAsynthetaseAnti-Zophenylalanyl-tRNAsythetaseAnti-YRStyrosyl-tRNAsythetase,胞浆内氨基酰tRNA合成酶与一组相似的临床症状相关抗合成酶综合征:发热,技工手,关节炎,ILD成人IIM阳性率30-40%,JDM阳性率1-3%在合并ILD中的阳性率60-80%对治疗反应差,2019/12/15,91,核解旋酶蛋白,核小体重塑去乙酰化酶复合物的一部分约发生于13-21%的皮肌炎皮肌炎特征性皮疹对治疗反应好与HLA-DRB1*0701关联性强,Targoff54:36823689;KajiKetalRheumatol(oxford)2007,46:25-28;FujikawaKScandJRheumatol,2009,38(4):263-267;KangetalBMCMusculoskelet2010,11；223.GTrallero-Aragusetal,ArthritisRheum2012;64:523532,美国Targoffs：DM中阳性率29.4%日本Kaji：DM阳性率13%;JDM阳性率23%日本Fujikawa：JDM阳性率29%韩国Kang：IIM阳性率16.3%Trallero-Araguas：CAM阳性率78%,96,抗TIF1-抗体在肿瘤相关性肌炎(CAM)中的价值,97,NXP-2抗原,核基质蛋白2(NXP-2)是分子量为140KDa的核蛋白NXP-2介导相应蛋白进入细胞核,也可与核质中其他细胞因子相结合NXP-2激活p53通路,调节多种细胞因子的转录,抗核基质蛋白2(NXP-2)抗体,98,美国Oddis：JDM中阳性率18%意大利Ceribelli：DM阳性率30%;PM阳性率8%日本Ichimura：DM阳性率1.6%;PM阳性率1.6%日本Ishikawa：DM阳性率5.7%;JDM阳性率8.3%英国Gunawardena：JDM阳性率23%,OddisCV,etal.ArthritisRheum,1997,40:S139;CeribelliA,etal.ArthritisResTher,2012,14:R97.IchimuraY,etal.AnnRheumDis,2012,71:710713.IshikawaA,etal.Rheumatology(Oxford),2012,51:1181-1187.GunawardenaH,etal.ArthritisRheum,2009,60:18071814.,抗NXP-2抗体在IIM中的分布,99,抗NXP-2抗体阳性患者的临床特征,卢昕,袁凯,王国春等.中华风湿病学杂志,2014,18(4).,2019/12/15,100,抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体,MDA5抗原,细胞核内的黑色素瘤分化相关基因病毒感染时,MDA5表达上调,促进干扰素及细胞因子的释放柯莎奇病毒感染的JDM抗体含量升高,101,抗小泛素样修饰酶(SAE)抗体,SAE抗原,小泛素样修饰物(SUMO)活化酶SUMO蛋白和细胞内泛素结构类似SUMO与相应靶蛋白结合,调节多个细胞通路,包括基因转录,核质转运等SAE参与蛋白翻译后修饰,102,成人DM较PM常见DM典型皮疹如Gottron征和向阳征HLA-DRB1*04,DQA1*03,DQB1*03等位基因可能是英国IIM患者抗体阳性的遗传易感因素抗体阳性者较少发生ILD常伴吞咽困难和甲周改变(?)少见吞咽困难和甲周改变(?),Betteridge,etal.ArthritisRheum,2007,56:3132-3137;Betteridge,etal.AnnRheumDis2009,68:1621-1625;TarriconeE,etal.JImmunolMethods,2012,384:128-134;WilkinsonKAetalBiochemJ2010,428:133-145.,抗SAE抗体的临床意义,103,抗HMGCR抗体,美国Christopher：NM中检测出抗P200/100抗体美国Mammen：IIM阳性率6%,Christopheretal.ArthritisRheum,2010,62:2757-2766;MammenAetal.ArthritisRheum2011;63:713-721;MammenAetal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64:269-272;,104,HMGCR抗原,羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶胆固醇代谢中的限速酶HMGCR分子量100KDa,或形成分子量为200KDa二聚体体外实验,他汀类药物暴露,Hela细胞表达HMGCR比原来增加3倍动物实验,大鼠肌细胞HMGCR参与p38通路活化,调节肌细胞修复和分化,105,MammenAetal.ArthritisRheum2011;63:713-721MammenAetal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64:269-72,抗HMGCR抗体阳性患者的临床特征,2019/12/15,106,SalajeghehM,LamT,GreenbergSA.l.PLoSOne2011;6:e20266.LarmanHB,SalajeghehM,NazarenoR,etal.AnnNeurol2013;73:408418.PlukH,vanHoeveBJ,vanDoorenSH,etal.AnnNeurol2013;73:397407.,IBM的特异性自身抗体,既往认为sIBM中缺乏自身抗体肌细胞内富含cN1A,分子量43KDaImmunoblot:特异性92%,敏感性70%IP:特异性91%,敏感性60%IH:cN1A位于镶边空泡和变性肌细胞内cN1A参与核酸代谢,DNA修复,抗细胞质5核苷酸酶1A(cN1A)抗体,2019/12/15,107,抗合成酶综合征(Anti-synthetasessyndrome,ASS)ILD,关节炎,雷诺现象,技工手,抗合成酶抗体(ARS)无肌病皮肌炎(ADM):急性/亚急性ILD(A/SIP)更常见JuvenileIIM-ILDILDand/orrespiratorymuscleinvolvement与其他结缔组织合并的JDM更易出现ILD,与IIM-ILD相关的临床亚型,IIM-ILD的血清学指标,2019/12/15,108,与IIM-ILD相关的自身抗体,2019/12/15,109,与IIM-ILD相关的自身抗体,ARS相关ILD抗CADM-140相关ILD,靶抗原抗氨基酰tRNA合成酶(8种)MDA5/IFIH1阳性率PM/DM30-40%DM10-20%,ADM50-70%ILD的发生率70-95%50-90%ILD的类型慢性或亚急性,复发性急性进展性(ADM)组织病理特征NSIP多见,UIP/OP少见早期NSIP,晚期DADHRCT类型双肺磨玻璃影or网格影下肺区或随机出现磨玻璃影蜂窝影少见or实变影预后一般,但易复发差治疗反应一般差推荐治疗方案GC+CSAorMMFGC+IVCYC+CSA,IIM-ILD临床型和血清型间的关系,2019/12/15,110,Anti-Ro-52Anti-Ro-60Anti-PM/SclAnti-Ku(p70/80)Anti-LaAnti-U1/U2/U3RNP,肌炎相关性自身抗体(MAAs),2019/12/15,111,Anti-Ku20-30%PM-SSc重叠Anti-PM-Scl8-12%PM-SSc重叠Anti-U1/U2/U3RNP4-17%MCTD,overlap(与SSc重叠)Anti-Ro605-10%与PSS重叠Anti-Ro5210%与其他CTD重叠,肌炎相关性自身抗体(MAAs),MAAs与临床重叠综合征相关,2019/12/15,112,IIM-ILD的发病率,Theseestimateshavevariedwidelyandrangefrom2086%.ProspectivestudiesusingHRCTidentifyILDasanearlymanifestationofPM/DMinwhichupto78%ofptsmaypresentwithsomedegreeofILD(18%ofwhichisoccult).ShuX,etal.184PM/DM:withILD:48.3%,2019/12/15,113,GWick,201331,AnnuRevImmunol,IIM-ILD的发病机制,2019/12/15,114,IIM-ILD的临床特征,ILD可以是PM/DM的首发症状.约18-20%发生在肌炎之前.大部分患者与肌病其他症状同时出现或之后出现.咳嗽和呼吸困难是最常见的症状.,2019/12/15,115,IIM-ILD的临床特征,ILDoccurringinoneofthreepatternsbasedonsymptomsatpresentation:rapidlyprogressiveformwithacuteonsetsymptoms,subacuteformwithslowlyprogressivesymptoms,andasymptomaticorsubclinicalformwithanabnormalchestradiographoranabnormalpulmonaryfunctiontestbutwithoutanypulmonarycomplaints.ILDthatinitiallypresentsasaslowlyprogressiveorasymptomaticpatternalsocantransformintotherapidlyprogressivepatternduringthelatercourseofthedisease,2019/12/15,116,IIM-ILD的临床特征,Theacuteformsoccur20%ofPM/DM-ILD.RapidlyprogressiveILDwasnotedinpatientswithADM.ILDinthesepatientscharacteristicallyrespondspoorlytoevenaggressivetreatmentandprogressesrapidlytorespiratoryfailure.Upto30%ofPMandDMpatientsseemtohavesubclinicalorasymptomaticILD.Complaintsassociatedwithanotherorgandiseasemayoverwhelmsubtlepulmonarydiscomfortsinthesepatients.Thislackofovertsymptomsemphasizestheneedforpulmonaryscreeninginallmyositispatients,especiallythosewithanti-Jo-1antibody,2019/12/15,117,IIM-ILD的类型-2002ERS/ATS分型,2019/12/15,118,IIM-ILD的影像及病理特征,2019/12/15,119,与IIM-ILD相关的自身抗体抗合成酶抗体(ARS)抗MDA5抗体抗Ro-52抗体与IIM-ILD相关的生物标记物肺泡表面蛋白KL-6,MCP-1,SP-D,SP-A细胞因子IL-18,Ferritin,RiskfactorsforILDinIIM,2019/12/15,120,肌炎疾病评估工具,疾病活动度,疾病损伤损伤,生活质量SF-36,MilleretalRheumatol40:1262-1273,2001/imacs/index.cfm,2019/12/15,121,DiseaseActivity肌炎所致的可逆的变化DiseaseDamage肌炎所致的持续的/永久的器官损伤和功能障碍,如瘢痕,萎缩,纤维化等,常是不可逆的,PM/DM疾病转归评估的意义,2019/12/15,122,治疗疗效的判断疾病活动度的评价预后的判断疾病损伤程度的评价临床试验的开展标准化工具,PM/DM疾病转归评估的意义,2019/12/15,123,疾病活动度(DiseaseActivity)疾病损伤程度(DiseaseDamage)患者自我评估(Patient-reportedOutcomes),IMACS(国际肌炎评估及临床研究协作组),Miller,Rideretal,Rheumatology,2001.,PM/DM疾病转归的评估,2019/12/15,124,肌炎疾病活动度的评估,疾病活动度核心评估指标(IMACScoresetmeasures),Miller,Rideretal.,2001,Rheumatol.,40:1262-73,2019/12/15,125,RiderLG,ArthritisRheum;2004,50:2281-90.,临床改善的定义(PreliminaryDOI),2019/12/15,126,肌炎疾病活动度评估(6coresetmeasures),1.医生对疾病活动度的总体评估(VAS),2.患者对疾病活动度的总体评估(VAS),2019/12/15,127,肌炎疾病活动度评估(6coresetmeasures),3.健康评估问卷(HAQ),2019/12/15,128,三角肌,肱二头肌,腕伸肌,足背屈肌,颈屈肌,臀中肌,臀大肌,股四头肌,肌力测定(MMT8),2019/12/15,129,KendallMMTScale(0-10分),肌炎疾病活动度评估(6coresetmeasures),4.肌力测定：ManualMuscleTest(MMT)-8,2019/12/15