静脉用药配伍的稳定性PPT课件.ppt

静脉用药配伍的稳定性,1,静脉输液应用现状,中国安全注射联盟的统计数据显示，我国每年因不安全注射导致死亡的人数在39万以上，其中，每年约有20万人死于药物不良反应，保守估计，每年我国最少有10万人在输液后丧命。-2012.9.7人民网中国平均每年每人要“挂8瓶水”，远远高于国际上2.5瓶-3.3瓶的水平。-2009年发改委统计数据目前在发达国家医院输液比例约为50，在我国医院输液比例约为80，个别医院达90。采用静脉药物给药非常普遍。静脉药物的过度使用不仅增加了医疗成本，同时存在较多不安全因素。用药品种多，输液治疗使用广泛，因此，我们要更加关注静脉用药调配稳定性及配伍变化的问题。,2,配伍禁忌,药物在进入人体之前所发生的物理化学反应，导致药效改变，即是“配伍禁忌”。配伍禁忌可分为药理学、化学和物理学方面的配伍禁忌。发生配伍禁忌，包括沉淀、结晶、变色以及药物与容器的相互作用，导致药物的生物利用度下降和药效降低。一旦沉淀物、结晶体进入微血管，将会引起栓塞，可能造成严重后果。,3,影响药物配伍的因素,因溶剂性质改变而引起的不溶盐离子效应沉淀反应溶剂的选择PH值得改变而引起的药物变化药物之间的氧化还原反应络合作用的影响水解作用的影响,4,溶剂性质改变,注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇、甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，会由于溶媒组成的改变而析出药物。尼莫地平难溶于水，其注射液中加有25的乙醇和17的聚乙二醇，因此应缓慢加入充足的输液中，且室温不能太低；与乙醇不相溶的药物不能配伍，配好后应仔细检查有无沉淀析出。氢化可的松在水中溶解度小，其注射液的溶剂为乙醇-水等容混合液，也必须在稀释时加以注意。氯霉素注射剂为乙醇甘油溶液（含25%乙醇，55%甘油或80%丙二醇），稀释需用足量溶剂(每支用100ml以上)，并充分混匀，防止氯霉素析出。地西泮注射液含40%丙二醇、10%乙醇，当与5%GS或0.9%NS或乳酸钠注射液配伍时易析出沉淀。,5,盐离子效应,盐析：两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。,6,氟罗沙星、培氟沙星、依诺沙星等为第三代喹诺酮类药物，是一种大分子化合物，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应而析出沉淀。因而禁与含氯离子的溶液配伍。甘露醇注射液为过饱和溶液，应单独滴注，如加入电解质(如氯化钾)、地塞米松，甘露醇被盐析产生结晶。,盐离子效应,7,盐离子效应,凡属于胶体溶液型的注射剂，如两性霉素B、胰岛素、血浆蛋白和右旋糖酐等注射液，若与含有强电解质的注射液（如：NS、GS、氯化钾、乳酸钠、葡萄糖酸钙等）混合时，因盐类的离子效应，中和了胶粒中的双电层，使胶体凝聚而析出沉淀。胰岛素易与2价金属离子：钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物。脂肪乳与氯化钾配伍：脂肪乳是靠乳滴间阴离子的相互排斥作用达到稳定，故加入氯化钾会破坏这种平衡，使脂肪乳微粒聚集，降低药效并造成用药危险。,8,钙离子可与磷酸盐、碳酸盐生成钙沉淀，钙离子除常用钙盐外，还存在于林格液、乳酸钠林格液、肝素钙等药物中。磷酸盐存在于地塞米松、克林霉素磷酸酯、三磷腺苷、二磷酸果糖及磷酸氢二钠、磷酸二氢钠(作为药液中的缓冲成分)等药物中；碳酸盐存在于部分药物的辅料中。,沉淀反应,9,头孢他啶注射剂中含有碳酸钠，与氯化钙、葡萄糖酸钙不能配伍，否则会生成沉淀。头孢曲松不稳定，与钙离子生成头孢曲松钙沉淀，因而不宜与葡萄糖酸钙、林格液、乳酸林格液等含钙溶液配伍。头孢曲松与多种药物存在配伍禁忌，宜单独使用。,沉淀反应,10,头孢曲松钠不能与含钙注射液合用?国家食品药品监督管理局(SFDA)发出关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知(急件)。要求在头孢曲松钠制剂说明书中增加警示语:“本品不能加入哈特曼(乳酸钠林格注射液)以及林格(复方氯化钠注射液)等含钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。”,沉淀反应,11,溶剂的选择,若有自备溶媒则使用自备溶媒。注射剂多以注射用水为制剂溶媒，少部分以非水溶媒为溶剂。粉针剂一般先用注射用水溶解，待其完全溶解后使用。,12,红霉素乳糖酸盐，可溶于水，在注射用水中相当稳定，但在0.9氯化钠注射液中溶解不良，如果用0.9氯化钠注射液直接溶解药物，则可生成胶状物而不溶。如果将粉针溶于注射用水中，再加入至氯化钠液中，则可顺利溶解。有的注射用粉针都在配制时需要用特殊的溶剂溶解，例如硫普罗宁，配制时应用所附的专用溶剂溶解(5碳酸氢钠溶液)后再加入到输液中。血凝酶也需要用配备的溶剂溶解，溶解后进一步稀释。因此对这些药物中配备的专用溶剂不要随便丢弃，或擅自用其他溶剂替代。,溶剂的选择,13,PH改变,PH对药物稳定性影响极大，是注射剂的一个重要质控指标，不适当的PH不但影响药物的溶解度而且还影响药物的稳定性。,14,常用溶媒的PH值,15,溶媒的选择和稳定性,16,不能用葡萄糖做溶媒的药物,17,18,只能用5%GS，不能用0.9%NS的药物,19,只能用5%GS，不能用0.9%NS的药物,20,有些药物本身是氧化剂，能和另外一些具有还原性的药物一起作用，发生氧化还原反应使药物化学结构改变。酚类药物（如间羟胺、苯肾上腺素）以及儿茶酚胺类药物（肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲生上腺素、多巴胺等）均含有极易氧化的酚羟基结构。在光线、氧（空气）、氢氧离子（碱性PH）、重金属离子（如Cu2+、Fe2+、Zn2+等）、非质子化胺（如氨茶碱）以及温度等影响下、氧化成醌及其他产物而失活。在配制这类药物时，要慎重考虑影响因素及配伍药物的选择。,氧化还原反应,21,氧化还原反应,维生素K类为一种弱氧化剂，若与还原剂维生素C配伍，则结构可被还原，从而失去止血作用。丹参注射液与维生素C注射液混合，可发生氧化还原反应，导致两者作用减退或消失。,22,络合作用,中草药注射液含有微量鞣质和蛋白质等具有双键化合物的成分，不应与氯化钠注射液、复方氯化钠注射液等含有电解质的输液配伍。这些微量杂质与电解质发生盐析或钙离子形成溶解度较小的络合物。这些络合物聚集、混合液体中微粒就会显著增加。当超过人体耐受的程度后，就会增加输液反应的可能性。四环素、-内酰胺类抗生素能与多价金属离子（AL3+、Ca2+、Mg2+、Fe2+等)络合而失效。,23,某些西药与某些中药成分发生络合反应，如四环素类、喹诺酮等药物与含金属离子的中药相配伍，产生难溶性的络合物，干扰药物的吸收，降低疗效。胞磷胆碱作为脑细胞复活剂，对大脑功能恢复，促进苏醒有一定作用，主要用于急性颅脑外伤和颅脑手术后的恢复。但是，胞磷胆碱的化学结构中含有磷酸根，易与钙离子生成不溶性的螯合物，造成血管栓塞。,络合作用,24,水解反应,一些药物的分子结构中含有易水解的酰胺（如氯霉素）、酯（如普鲁卡因等）、亚胺（如地西泮、利眠宁等）、内酰胺（如青霉素类和头孢菌素类）等一些不稳定的键、在酸、碱、二价金属离子、光、热、氧等条件催化下发生水解反应。,25,内酰胺类抗生素的分子中都以内酰胺环为母体，该环在水溶液中极不稳定，容易发生降解反应。青霉素在近中性溶液中相对稳定，酸性或碱性可加速水解。因葡萄糖注射液(葡萄糖)pH为3.25.5，在5葡萄糖中2小时、4小时分别降低效价8.94、15.64，因此宜加入生理盐水(盐水)或复方氯化钠溶液中。,水解反应,26,光敏感性,有些药物对光敏感，需要避光使用,27,需避光静脉滴注的药物,28,需避光静脉滴注的药物,29,在输液治疗中，药物联合应用或多组药物连续滴注的方法比较普遍。在更换输液时，第一组液体即将输完，莫菲滴管中仍有少量第一组液体剩余而第二组液体已开始进入莫菲滴管，两种液体在莫菲滴管或静脉输液器中混合，常出现配伍变化。,输液管内的配伍禁忌,30,静滴头孢哌酮-舒巴坦时，通过莫菲滴管加入氨溴索，输液管中的药物全部变为乳白色氨溴索不仅与头孢哌酮舒巴坦存在配伍禁忌，还与头孢曲松、头孢哌酮钠、头孢唑林钠、清开灵存在配伍禁忌。建议氨溴索注射液应单独使用，若由莫菲滴管加入，则加入前后应用生理盐水冲洗输液管。,输液管内的配伍禁忌,31,复方丹参注射液静滴，续用乳酸环丙沙星注射液、氧氟沙星注射液时，两者会在输液管中发生反应生成沉淀。在续贯输入头孢哌酮、环丙沙星时两者也会在输液管中生成沉淀。因此对此类组与组之间有配伍禁忌的输液，应合理安排输液顺序，或在换瓶时用生理盐水冲洗输液管。,输液管内的配伍禁忌,32,33,配伍禁忌,34,配伍禁忌,35,配伍禁忌,36,附加剂对药物配伍的影响,亚硫酸盐酸/碱性附加剂碳酸盐葡萄糖酸钙EDTA-2Na聚山梨酯类聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）,37,葡醛内酯与维生素K3：两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。,原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠附加剂可对抗维生素K3的止血作用，微量的亚硫酸根可强烈延长凝血激酶部分的活化时间，阻碍尿激酶溶解纤维蛋白的活性，从而抑制血液的凝血过程。,含亚硫酸盐附加剂的注射液,38,含酸/碱性附加剂的注射液,氨茶碱与维生素K3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使维生素K3分解析出黄色洁晶沉淀；氨茶碱与维生素C：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进维生素C氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色；氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，溶液浑浊。,39,含酸/碱性附加剂的注射液,呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合，呋塞米的附加剂氢氧化钠与甲磺酸作用而出现浑浊。乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者含酸性附加剂，溶液PH3.55.0；与后者（碱性药物）混合，出现白色沉淀悬浮于溶液中。乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者含酸性附加剂，溶液PH3.55.0；与后者混合，30分钟后出现针状结晶。,40,含碳酸盐附加剂的注射液,头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。例:注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸盐林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。,41,含葡萄糖酸钙附加剂的注射液,例：辅酶A100U，地塞米松5mg，5%葡萄糖液500ml稀释后静滴。结果：产生白色沉淀。原因分析：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生反应，产生磷酸钙沉淀。建议：将两种药物分别以250ml5%葡萄糖液稀释，静滴。,42,含EDTA-2Na附加剂的注射液,例：维生素C注射液与细胞色素C：维生素C注射液含金属络合剂EDTA-2Na，细胞色素C是含铁卟啉的色蛋白质；二者混合，EDTA-2Na与铁络合，而铁又催化维生素C的分解，结果两者的作用都减弱。,43,关于注射用奥美拉唑钠(洛赛克),注射用奥美拉唑钠(供静脉滴注)含EDTA-2Na，不能用于静脉注射，注意与维生素C的相容性。供静脉滴注的注射用奥美拉唑钠为避免与生理盐水或葡萄糖注射液稀释时发生氧化变质而加入了EDTA(1.5mg支)和适量的NaOH；而供静脉推注用的制剂因稀释剂用量小，推注时间短而不必加入EDTA，但配有含助溶剂聚乙二醇400和pH调节剂枸橼酸的专用溶剂。当使用供滴注用制剂进行推注时，由于稀释剂用量少(一般为5l0m1)，配制后pH过高(pH10)，容易造成局部刺激性；而当使用供推注用制剂稀释后用于滴注时，由于配制后pH偏低(先用专用溶剂溶解后再稀释，pH8)，且制剂中不含有稳定剂EDTA，在配制和使用过程中容易造成变色和产生沉淀等变质现象。此外，生理盐水和葡萄糖注射液偏酸性，其用量也是影响注射用奥美拉唑稳定性的重要因素。,44,含聚山梨酯附加剂的注射液,聚山梨酯是复合维生素注射液、非巴比妥类静脉麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛等的溶剂，其可能与其他注射剂发生反应。例：维生素K1与多巴胺:前者中的polysorbate80所含的聚氧乙烯基可与多巴胺(结构中含有两个邻酚羟基)形成氢键结合，使多巴胺疗效降低。,45,混合顺序,药物制剂配伍时混合的顺序极为重要，可用改变混合顺序的方法来克服药物配伍时产生的沉淀现象。,46,包材的影响,输液容器正在从玻璃瓶向高分子材料(包括聚氯乙烯PVC和聚丙烯PP)为主的软袋输液发展。研究表明，高分子塑料容器对药物稳定性的影响主要表现在：对药物的吸附作用、添加剂的浸出、降解产物及透气透湿性等，高分子材料对药物的吸附影响日益受到人们的重视。目前，国内外应用于医药行业的塑料主要有聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)和聚碳酸酯(PC)等，而供输血、输液用的塑料容器均以软PVC为主体，添加增塑剂邻苯二甲酸二辛酯(DEHP)和稳定剂等加工制成。,47,1对硝酸甘油的吸附将硝酸甘油注射液存放于PVC袋内，4小时后药物浓度下降到初始浓度的90以下；24小时时，硝酸甘油在0.9氯化钠注射液中损失(28.32.5)，在5葡萄糖注射液中损失(26.70.9)。而玻璃瓶几乎无吸附。据报道不同材质、不同长度、不同厂家生产的输液管对硝酸甘油的吸附情况，结果显示，硝酸甘油分别通过PVC管、硅胶管、乳胶管和PE管，4小时后损失程度不同，以PVC管最为严重，硝酸甘油损失达44.4，并且，输注速度越慢、输液管的长度越长时，药物的损失也越大，而通过PE管的药物未损失。,包材的影响,48,2对川芎嗪的吸附据报道，盐酸川芎嗪注射液加入装有腹膜透析液的PVC软袋中，川芎嗪浓度将逐渐下降。经与玻璃瓶比较发现，PVC软袋中的川芎嗪浓度不同、放置温度不同、时间不同，药物浓度下降程度亦有所不同，当川芎嗪浓度为0.2mg/ml时，8小时下降26.1，24小时下降43.2，而玻璃瓶中的川芎嗪浓度在24小时内稳定，且不受浓度影响。,包材的影响,49,3对胺碘酮的吸附盐酸胺碘酮(600g/ml)与5葡萄糖注射液混合，在室温下分别贮存于玻璃瓶、PVC袋(添加DEHP)和硬质PVC瓶中，12小时后玻璃瓶与硬质PVC内的药液浓度未见降低，而PVC袋中的药物浓度降低为初始浓度的60。另外，将贮存于玻璃瓶中的药液，通过1.8m长的PVC输液管流出(流速0.5ml/min，保持90分钟)，测得流出液的剩余药量为原药量的82。这表明，胺碘酮的损失可能是由于DEHP的影响所致。,包材的影响,50,4对卡莫司汀的吸附分别对低密度聚乙烯(LDPE)袋、玻璃瓶和PVC袋对卡莫司汀的吸附性进行了比较，结果表明，在室温下，分别以生理盐水和5葡萄糖溶液为溶媒，PVC袋对卡莫司汀的吸附作用明显，5.5小时时，其浓度下降约25，而在LDPE袋及玻璃瓶中，浓度下降分别不足10和5；在4时贮存72小时，PVC袋中的卡莫司汀浓度下降17，而LDPE袋和玻璃瓶中的卡莫司汀几乎没有损失。,包材的影响,51,5对紫杉醇注射液的影响据报道，将紫杉醇注射液240mg加入装有5葡萄糖注射液的PVC软袋中，发现液体内有大量白色絮状凝聚物，另取等量紫杉醇注射液加入装有5葡萄糖注射液的玻璃瓶中，未发现絮状凝聚现象。分析认为，紫杉醇为油溶性药物，在生产过程中采用聚氧乙基代蓖麻油为溶媒，由于PVC可被聚氧乙基代蓖麻油溶解，从而导致输液中产生不溶性絮状物。提示输注紫杉醇注射液时禁止使用PVC软袋及PVC输液器，以免发生医疗事故。,包材的影响,52,6对地西泮类药物的吸附有研究就不同材质的一次性输液器对地西泮的吸附作用进行了实验，结果表明，PVC、乳胶、硅胶、PE等材质对地西泮都有不同程度的吸附，其中PVC管吸附现象最严重，输注10分钟时，浓度损失22.8，而PE管吸附极小。此外，流速越慢、输液管越长，药物损失越多。另据报道，劳拉西泮加入装有0.9氯化钠或乳酸林格液的PVC袋中，室温下贮存24小时后其含量下降1725。,包材的影响,53,7对氯丙嗪、异丙嗪的吸附PVC管吸附药物现象严重，1小时约吸附10药物，且流速越慢、输液管越长，吸附量越大。据报道，将含量为9mg/ml的盐酸氯丙嗪加入0.9氯化钠注射液中，经170cmPVC输液管静脉滴注7小时，则氯丙嗪的累积吸附量可达4l。经研究PVC、PP、高密度聚乙烯(HDPE)、PE、醋酸乙烯及玻璃等材料对氯丙嗪的吸附作用，结果，对氯丙嗪吸附最大的为PVC，其次为HDPE，而玻璃和PP对氯丙嗪吸附极少。,包材的影响,54,8对芬太尼的吸附用PVC袋和PE袋分别盛装枸橼酸芬太尼加5葡萄糖或0.9氯化钠溶液，观察芬太尼浓度的变化。结果，在PVC袋中，芬太尼浓度在15分钟内下降25，至1小时浓度下降50，至24小时下降70，而在PE袋中未发现芬太尼浓度下降。有人比较了PVC袋与玻璃瓶对芬太尼浓度的影响，发现相同条件下，PVC袋可使芬太尼浓度下降，而玻璃瓶则无影响。,包材的影响,55,9