风湿病与肾PPT课件.ppt

风湿病几种,12/15/2019,1,a,风湿性疾病的分类根据ACR标准,1、弥漫性结缔组织病（类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等）2、与脊柱炎相关的关节炎（强直性脊柱炎，反应性关节炎等）3、骨性关节炎4、感染所致风湿性综合症5、伴有风湿性疾病的代谢性或内分泌性疾病（痛风等）6、与肿瘤相关的风湿病7、与神经血管疾病相关的风湿病（血管炎等）8、骨及软骨疾病（骨质疏松症等）9、关节外疾病10、其他有关节表现的疾病,2019/12/15,从这里我们可以看出，风湿病是一个大的概念。,2,风湿免疫病-多系统受累,3,T,Bcells,MacrophageTNFa,IL1,IFNg,IC,C3,血管炎是多系统受累的核心,12/15/2019,12/15/2019,4,12/15/2019,5,12/15/2019,6,12/15/2019,7,12/15/2019,8,12/15/2019,9,12/15/2019,10,12/15/2019,11,12/15/2019,12,12/15/2019,13,12/15/2019,14,12/15/2019,15,12/15/2019,16,12/15/2019,17,12/15/2019,18,12/15/2019,19,12/15/2019,20,12/15/2019,21,12/15/2019,22,ACR/EULARcriteriafortheclassificationofSSc,ThesecriteriaareapplicabletoanypatientconsideredforinclusioninanSScstudy.Thecriteriaarenotapplicabletopatientswithskinthickeningsparingthefingersortopatientswhohaveascleroderma-likedisorderthatbetterexplainstheirmanifestations.Patientswithatotalscoreof9areclassifiedashavingdefiniteSSc.,VandenHooganFetal.ArthritisRheum2013;65:2737-47,12/15/2019,23,Majorcriteria-Raynaudsphenomenon-Antibodies(ANA,anticentromere,anti-topoI)-DiagnosticnailfoldvideocapillaroscopyAdditionalcriteria-Calcinosis-Puffyfingers-Digitalulcers-Dysfunctionoftheoesophagealsphincter-Telangiectasia-GroundglassatchestHRCTDiagnosisismadebysatisfactionof:all3majorcriteriaor2majorplusoneofadditionalcriteria,Matucci-CerinicMetal.AnnRheumDis2009;68:1377-80,ProvisionalcriteriafordiagnosisofveryearlySScEULARSclerodermaTrialandResearchgroup(EUSTAR),PreliminarycriteriaforthediagnosisofveryearlydiagnosisofSSc,KoenigMetal.ArthritisRheum2008;58:3902-12,Sensitivity47%Specificity98%,ACAanti-topoIanti-Th/Toanti-RNAPIII,12/15/2019,24,肾脏,轻度或间歇性蛋白尿少有红细胞或白细胞70的蛋白尿患者高血压肾功能衰竭SSc“肾危象”：SclerosisCrisis肾损害发展急剧突然出现急进性高血压演变为肾功能衰竭SSc重要的死亡原因之一,12/15/2019,25,SRC的临床表现急骤进展的重度高血压头痛、视力下降、急性左心衰ARF少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型微血管性溶血性贫血患者血浆肾素水平升高,12/15/2019,26,dcSSc,lcSSc,Therapy:Vascular,Identificationandtreatmentofsevereorgan-basedcomplications,Therapy:VascularImmunosuppressive(Antifibrotic),SYSTEMICSCLEROSIS,OverlapSSc,PakozdietalJRheum2011Overlapfeatures332of1700(20%)SSccasesMyositis43%Arthritis32%Sjogrens17%SLE8%,Manageaccordingtoseverityandactivityofoverlapfeaturesarthritis,myositis,lupus,ManagementofcommonmorbidityRaynauds,upperGI,anorectaldisease,erectiledysfunction,calcinosis,telangiectasia,Managementofsystemicsclerosis,12/15/2019,27,Pulmonaryarterialhypertension,Sclerodermarenalcrisis,Systemicsclerosisasavasculardisease,12/15/2019,28,SRC的ACEI治疗,早期积极使用ACEI可以使部分病人避免透析治疗即使病人肌酐升高也要使用50的已透析SRC病人最终可以脱离透析SRC脱离透析的病人的预后同未发生SRC的dSSc病人一样好SRC预后20年随诊无肾脏损害表现者，死亡率10有肾损害者死亡率60应用ACEI以前SRC的一年存活率22五年存活率18应用ACEI之后SCR的一年存活率76五年存活率65,12/15/2019,29,IstherearoleforACEiprophylaxis?,ACEihavenobenefitforRPordigitalulcersQUINStrial1UseofACEi/ATIIblockerspriortoSRCassociatedwithtrendtowardsworseoutcome2,3PooleddataanalysisfromtwostudiesgivesOR2.4(1.0-5.7CI)andp=0.059Chi-squaredvalue3.64Recentprospectiveinternationalcohortstudyraisedsimilarconcerns,1.Glidden,etal.ArthritisRheum2007;55:3837-46.2.Penn,etal.QJM2007;100:485-94.3.Teixeira,etal.AnnRheumDis2008;67:110-6.4.PennandDenton.CurrOpinRheum2008;20:692-6.5.Hudsonetal.IntJRheumatol.Epub2010.,12/15/2019,30,糖皮质激素/免疫抑制剂,有内脏损害的弥漫型SSc患者肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎强的松3040mg.d-1，连用34周后逐渐减量，以15mg.d-1维持不能阻止本病的进展大剂量可能诱发SRC对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤的患者，在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂RheumDisClinNorthAm.2003May;29(2):409-26.常用的有环磷酰胺ClinRheumatol.2003Oct;22(4-5):289-94.ArthritisRheum.2003Aug;48(8):2256-61.依木兰ClinRheumatol.2004Aug;23(4):306-9.CyAInternMed.2004May;43(5):397-9雷公藤等造血干细胞移植（ExpertOpinBiolTher.2003Oct;3(7):1041-9.）,12/15/2019,31,强化疗自体干细胞移植,可维持皮肤和脏器功能稳定3年欧洲最早报告47例，移植相关死亡17%欧洲多中心研究57例，死亡率8.7%（美、法研究，相似结果）FargeD.AnnRheumDis.2004Aug;63(8):974-81.多中心前瞻性研究：重症、致死性损害比较移植和传统治疗的优劣免疫重建BestPractResClinHaematol.2004Jun;17(2):233-45,12/15/2019,32,免疫抑制剂,对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤的患者，在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂常用的有环磷酰胺(2-2.5mg/kg/d)ArthritisRheum.2003Aug;48(8):2256-61.依木兰ClinRheumatol.2004Aug;23(4):306-9CyAInternMed.2004May;43(5):397-9.雷公藤等,12/15/2019,33,肾脏疾病已成为危害人类健康的严重问题,依据WHO2004年公布的数据中国的肾病及肾炎的发病率大致为40-120/100,000人1肾小球肾病,尤其是IgA肾病的发病率成逐年上升趋势。2,1.WHODiseaseandinjurycountryestimates.WorldHealthOrganization.2009.RetrievedNov.11,2009.2.JaeHyunChang,DongKiKimetal.ChangingprevalenceofglomerulardiseasesinKoreanadults:areviewof20yearsofexperienceNephrolDialTransplant(2009)24:24062410,12/15/2019,34,原发性肾小球疾病为病因的患者占50%以上,2010年中华肾脏病学会对CKD住院病人的流行病调查：原发性肾小球疾病为病因的患者占50%以上继发性肾病主要是糖尿病性肾病和狼疮性肾炎,中国肾脏病学的进展.2011ACCSN，PrimarySession,Pro.XiangmeiChen,12/15/2019,35,原发性肾小球疾病的病理类型分布,王海燕.肾活检患者肾脏病构成十年对比分析.临床内科杂志2004年,活检的CKD患者中65.4%仍是原发性肾小球疾病其构成如右图所示,12/15/2019,36,糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用,王海燕,肾脏病学第三版,12/15/2019,37,肾脏疾病中免疫启动的持续炎症反应与脏器损伤,患者的体液免疫及细胞免疫在肾小球炎症反应的进展中均扮演重要角色,抗体沉积,细胞介导的免疫机制,补体激活,肾小球肾炎激活驻地细胞(ResidentCells),血流动力学改变,细胞生长因子合成,循环系统内白细胞大量涌入,基因因素,Onoff免疫系统开启,持续的炎症,结痂,抗炎分子和白细胞的清除,治愈,ON,OFF,抗体和免疫复合物的沉积是导致炎症反应进展和肾小管损伤的重要机制,3.DONALDE.HRICIK,M.D.,etal.Glomerulonephritis.NewEnglandJournalofMedicine.1998;339(13):888899.,12/15/2019,38,肾小球基底膜损伤与蛋白尿发生相关,12/15/2019,39,激素抑制炎性反应，减少足细胞损伤相关的蛋白尿形成,Podocyteinjuryleadsproteinuriaandfootprocesseffacement,progresstoglomerulosclerosisifrepairandresolutiondoesnotoccur(Shankland,2006),12/15/2019,40,蛋白尿严重程度与肾功能下降速率显著相关,对MDRD研究数据的分析显示-CKD患者的蛋白尿水平直接影响其肾小球滤过率的下降速度.-蛋白尿越严重，肾功能下降越快!,Klahretal.NEnglJMed1994;330(13):877-84,12/15/2019,41,蛋白尿是LN的常见临床表现之一,L.Bonoetal.Q.J.Medicine1999;92:211-218,12/15/2019,42,II型LN(系膜增生性mesangial-proliferativeLN),尽管目前尚无治疗II型狼疮肾病范围蛋白尿的前瞻性研究，但可以参照MCD/FSGS类型的肾病综合征给予治疗。”-即使用RAS阻断剂+激素.,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,12/15/2019,43,狼疮性肾炎LN,LN,治疗狼疮肾外表现,尿蛋白3g/d,初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B),维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF,小剂量激素联合CNI,完全缓解,12个月后仍未缓解,减量,肾功能正常且无肾病范围蛋白尿,1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现,持续存在肾病范围蛋白尿,糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D),不能耐受Aza或MMF,再次活检,肾功能反跳,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,12/15/2019,44,抗原呈递细胞,协同刺激,抗原,信号1,信号2,信号3,钙调磷酸酶,MAP激酶,T细胞,细胞核,m-TOR,细胞周期,核苷酸合成,白介素-2,白介素-15,T细胞活化的3个信号传导途径,糖皮质激素阻断炎性反应的发生,糖皮质激素,12/15/2019,45,糖皮质激素抗炎作用及免疫抑制作用降低肾脏的组织损伤,T淋巴细胞,生长,激素受体,单核巨噬细胞,免疫反应,免疫复合物沉积,组织损伤,启动炎性反应,IL1，2，3，6,TNF-a,INF-a,炎症因子转录,释放炎症介质,12/15/2019,46,肾小球疾病患者,Biopsy,病理分型及诊断,是否应使用激素？,是,否,选择合理的激素,选择合理的起始剂量单药或联合,观察疗效及安全性,选择其他治疗方法,合理的维持用药时间,合理的停药,及时合理的进行副反应处理,关注肾小球疾病治疗中激素的合理使用,合理的减量方案,合理使用激素需要关注的问题：何种病理类型？起始激素的时机？激素的剂量？治疗时间？减量方案？,12/15/2019,47,肾小球疾病治疗的“双核”处理：核心药物是激素，核心目标是降低蛋白尿,降低蛋白尿,降低动脉压,降低总胆固醇,降低血小板聚集,12/15/2019,48,KDIGO指南中明确需要激素治疗的肾小球疾病,病理分型及诊断,儿童激素依赖性肾病（SSNS）儿童激素抵抗性肾病（SRNS）成人微小病变肾病（MCD）局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎IgA肾病寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎,过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）,原发性肾小球疾病,继发性肾小球疾病,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,12/15/2019,49,原发性肾小球疾病对于糖皮质激素的治疗反应不同,需联合治疗,单药良好,微小病变肾病,局灶节段性肾小球硬化,膜性肾病,膜增生性肾小球肾炎,IgA肾病,新月体肾炎,90%患者对GCS治疗敏感，随着患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势。对于激素抵抗型患者需要再评估寻找病因,单纯激素治疗疗效常有限，起效较慢，平均完全缓解时间为3-4个月，需加用免疫抑制剂治疗。,单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效有限，多主张联合使用免疫抑制剂。一般主张表现为严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素。,潜在价值,强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗,I型：甲泼尼龙冲击，继之足量糖皮质激素治疗，联合其它免疫抑制剂。II型：建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用法参见I型新月体肾炎。,糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的肾功能有效，尤其对儿童,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,12/15/2019,50,不同病理类型对激素治疗敏感度不同,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,12/15/2019,51,2019/12/15,52,2019/12/15,53,“patientstreatedwithshort-coursecyclophosphamidehadahigherprobabilityofexacerbationsthanthosetreatedwithlong-coursecyclophosphamide(p001)”,激素+环磷酰胺方案起始治疗+长期维持治疗能显著减少狼疮的复发,12/15/2019,54,KDIGO肾小球疾病指南中激素的合理治疗时间,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,12/15/2019,55,特发性FSGS,泼尼松或泼尼松龙:（2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d，or隔日2mg/kg/d，Max：120mg/d,糖皮质激素起始治疗(1C),6个月内激素缓慢减量（2D）,复发FSGS,糖皮质激素相对禁忌症或不能耐受大剂量的患者,激素抵抗,(2C),大剂量激素+MMF（2C）,不耐受环孢素,CNI联合低剂量泼尼松：（2B),持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25%(2D),停用CNI,缓解,6个月未缓解,大剂量激素维持4周(2D),大剂量激素维持16周(2D),完全缓解,未完全缓解,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,FSGS完全缓解后，大剂量激素维持4周；未完全缓解，大剂量激素维持16周，临床需要更加关注平衡获益问题,12/15/2019,56,缓慢减量,起始足量,治疗初期给予足够的抗炎强度：美卓乐0.8mg/kg（或强的松1.0mg/kg），治疗8周-12周,缓慢减量,足量起始治疗后每2周减量10%，避免减量过程中的应激不足,长期维持,以生理剂量10mg/d继续治疗6-12周,12/15/2019,57,关于减量：在完全缓解后维持治疗至少1年减量过程中如出现肾功能或蛋白尿的反跳，需将剂量调整回之前水平。,KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012,LN,治疗狼疮肾外表现,尿蛋白3g/d,初始治疗:糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B),维持治疗(1B):糖皮质激素10mg/d联合硫唑嘌呤或MMF,小剂量激素联合CNI,完全缓解,12个月后仍未缓解,减量,肾功能正常且无肾病范围蛋白尿,1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现,持续存在肾病范围蛋白尿,糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂，包括环磷酰胺(2C)，CNI(2C)，硫唑嘌呤(2D)，MMF(2D),不能耐受Aza或MMF,再次活检,蛋白尿反弹,12/15/2