（应用化学专业论文）固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究.pdf

哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究 摘要 氨基酸酯的合成是近年来迅速发展起来的一个新研究领域，它在医药、 化工、食品、农业等方面有着越来越广泛的应用，可用作药物中间体、食品 添加剂、化妆品添加剂和杀菌灭虫合剂等，应用前景十分广阔。研究开发工 艺可靠、成本合理的氨基酸酯制备技术具有重要的理论和实际意义。 固体酸催化剂具有活性高、选择性好、不腐蚀设备、不污染环境等优 点，被认为是未来氨基酸酯化反应的首选催化剂。离子交换树脂作为固体酸 催化剂的一个门类，已被广泛的应用到有机合成中，而在酯化过程中，用微 波辐射替代传统加热方式，可大量节省电能，减少耗水量，同时反应周期大 幅度缩短，可以从根本上降低生产成本。 本论文对氨基酸酯的合成工艺进行了研究，工作主要包括以下几方面： 从6 种常见的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂中筛选出催化活性最高的 树脂作催化剂，直接酯化合成游离的苯丙氨酸异戊酯，研究各种因素对酯化 反应的影响，优化了产品的分离提纯条件，并考察了催化剂的稳定性。同时 对阳离子交换树脂催化合成氨基酸酯的机理进行了初步的探讨。 用筛选出的催化活性最高的d 0 6 1 大孔型强酸性阳离子交换树脂做催化 剂合成一系列游离的氨基酸异丙酯、异丁酯和异戊酯。同时通过红外光谱、 核磁共振氢谱确定了最终产品的化学结构。讨论了带水剂对反应时间和产率 的影响，对制备不同氨基酸酯的回流温度和酯化收率的差异进行了分析。 用d i s c o v e r 微波反应器替代传统加热方式，制备了一系列氨基酸异丙 酯和氨基酸异丁酯，对微波反应条件进行研究，优化了微波合成游离氨基酸 酯的工艺，并与常规加热方法进行了比较，归纳总结了它们的优缺点。 关键词氨基酸酯；树脂；酯化；微波 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 s t u d yo nt h es y n t h e s i st e c h n o l o g yo f a m i n oa c i d e s t e r su s i n gs o l i da c i d s a b s t r a c t a m i n oa c i d se s t e r s ，o fw h i c ht h es y n t h e s i sh a sr a p i d l yb e c o m ean e wr e s e a r c h f i e l di nr e c e n ty e a r s ，h a v eb e e ne x t e n s i v e l yu s e da sm e d i c a ls e m i - p r o d u c t , f 0 0 d a d d i t i v e s ，c o s m e t i ca d d i t i v e s ，m i n e r a lf l o t a t i o na s s i t i v e s ，g e r m i c i d e s ，e t e s or e s e s r c h o nt h es y n t h e s i so fa m i n oa c i d se s t e r si so fg r e a ts i g n i f i c a n c eb o 廿1i nt h e o r e t i c a la n d i np r a c t i c a ls i d e s o l i da c i dc a t a l y s th a sal o to fa d v a n t a g e s ，s u c ha sh i g ha c t i v i t y , g o o d s e l e c t i v i t y , n oc o r r o s i o nt oe q u i p m e n t sa n dp r e v e n t i n ga c i dw a s t e w a t e rf r o m d r a i n i n go f t , e t c i ti sc o n s i d e r e da st h ef i r s t c h o i c ec a t a l y s t so fa m i n oa c i d e a s t e r i f i c a t i o ni nt h ef u t u r e i o ne x c h a n g er e s i nw h i c hi sak i n do fs o l i da c i d c a t a l y s t ，h a sb e e nw i d e l ya p p l i e dt oo r g a n i cs y n t h e s i s m i c r o w a v ei r r i d a t i o ni s i n t r o d u c e di n s t e a do ft r a d i t i o n a lh e a t i n gi nt h es y n t h e s i sc a ns a v ee n e r g y , s a v ew a t e r , g r e a t l ys h o r t e nr e a c t i o nc y c l e ，s ot h ep r o d u c t i o nc o s t c a r lb ed e c r e a s e dr a d i c a l l y p r e p a r a t i o nt e c h n o l o g i e so fas e r i e so fa m i n oa e i d se s t e r sh a v eb e e ns t u d i e d s y s t e m a t i c a l l y , a n di tc o n t a i n ss e v e r a la s p e c t s ： f r e ep h e n y l a l a n i n ei s o a m y le s t e rh a sb e e ns y n t h e s i z e df r o ml p h e n y l a l a - n i n ea n di s o a m y la l c o h o lb yd i r e c te s t e r i f i c a t i o nw i t hr e s i na sc a t a l y s tw h i c hi s t h em o s te f f c c t i v eo fs i xf a m i l i a rs t r o n ga c i d i cc a t i o ne x c h a n g er e s i n s 1 1 1 e i n f l u e n t i c a lf a c t o r sh a v eb e e ns t u d i e da n do p t i m i z e d a f t e rt h r e es u c c e s s i v e e x p e r i m e n t s ，a c t i v i t ya n dc a p a c i t yo ft h ec a t a l y s t r e m a i n so nt h ei n i t i a ll e v e l i n d i c a t i n gg o o ds t a b i l i t y a n dt h em e c h a n i s mo fe s t e r i f i t i o no fa m i n oa c i du s i n g s t r o n ga c i dr e s i na sc a t a l y s th a sb e e np r i m a r i l yd i c u s s e d as e r i e so ff r e ea m i n oa c i di s o p r o p y le s t e r , a m i n oa c i di s o b u t y le s t e ra n d a m i n oa c i di s o a m y le s t e rh a v eb e e ns y n t h e s i z e db yd i r e c te s t e r i f i c a t i o nw i 【t h d 0 6lr e s i n sa sc a t a l y s tw h i c hi st h em o s te f f e c t i v eo fs i xf a m i l i a rs t r o n ga c i d i c - n c a t i o ne x c h a n g er e s i n s f i n a lp r o d u c t sh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db yi r , 1 h n m r t h e e f f e c to fd e h y d r a t i n gr e a g e n t so nr e a c t i o nt i m ea n dt h ey i e l do fe s t e r i f i c a t i o nh a s b e e ni n v e s t i g a t e d t h ed i f f e r e n c e so fr e f l u xt e m p e r a t u r ea n dt h ey i e l do fe s t e r i f i c a t i o no nt h es y n t h e s i so fv a r i o u sa m i n oa c i de s t e rh a v eb e e na n a l y z e d m i c r o w a v ei r r i d a t i o nh a sb e e ni n t r o d u c e di n s t e a do ft r a d i t i o n a lh e a t i n gi nt h e s y n t h e s i so fas e r i e so ff r e ea m i n oa c i di s o p r o p y le s t e ra n da m i n oa c i di s o b u t y l e s t e r t h ee f f e c t so fm i c r o w a v ei r r a d i a t i o np o w e ra n d r e a c t i o nt i m eo n e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o nh a v eb e e nd i s c u s s e d t h es y n t h e s i sp r o c e s s eo fa m i n oa c i d e s t e rh a sb e e no p t i m i z e d t h e s e st w ot e c h n o l o g i e sh a v eb e e na n a l y z e ds u m m a r i z e d k e y w o r d sa m i n oa c i de s t e r , r e s i n ，e a s t e r i f i c a t i o n ，m i c r o w a v e i i i 哈尔滨理工大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：此处所提交的硕士学位论文固体酸催化合成氨基酸酯 的工艺研究，是本人在导师指导下，在哈尔滨理工大学攻读硕士学位期间 独立进行研究工作所取得的成果。据本人所知，论文中除已注明部分外不包 含他人已发表或撰写过的研究成果。对本文研究工作做出贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式注明。本声明的法律结果将完全由本人承担。 作者签名：夏舰考审 日期：炒尹年弓月 ，日 哈尔滨理工大学硕士学位论文使用授权书 固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究系本人在哈尔滨理工大学攻读 硕士学位期间在导师指导下完成的硕士学位论文。本论文的研究成果归哈尔 滨理工大学所有，本论文的研究内容不得以其它单位的名义发表。本人完全 了解哈尔滨理工大学关于保存、使用学位论文的规定，同意学校保留并向有 关部门提交论文和电子版本，允许论文被查阅和借阅。本人授权哈尔滨理工 大学可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文，可以公布论文的全部或 部分内容。 本学位论文属于 保密口，在年解密后适用授权书。 不保密口 ( 请在以上相应方框内打) 作者签名： 爱小柄日期：矽7 ，年亏月，歹日 导师签名： 恂象 日期：加厂年；月 l 占日 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 1 1 选题的意义 第1 章绪论 氨基酸酯类是近年来迅速发展的一个新的研究热点，在医药、化工、农 药、食品、化妆品等方面有着越来越广泛的应用。在药品和香料行业i l l ：消旋 的苯丙氨酸的甲酯在酶催化下合成人造甜味剂天( 门) 冬氨酰苯丙氨酸甲酯1 2 1 ， d 苯甘氨酸和d 对羟基苯甘氨酸的酯是青霉素和头孢霉素半合成的主要中间 体【3 l ：在化工行业：可以通过酶催化溶解多种氨基酸的甲酯和乙酯来得到手性 氨基酸；在化妆品行业：n 单乙酰基酯在护发和护肤品中显示了很优秀的乳 化性、起泡性和增溶性；在食品工业：氨基酸酯代替氨基酸用于食品添加剂， 可改变食品的口味和风味，增加食品的保鲜期及提高食品的营养成分1 5 】。 通过酯化反应来保护氨基酸中的羧基，在氨基酸和肽化学中极其重要。羧 基被保护以后，可以起到如下两个作用：第一，在接肽反应中，可防止当反应 羧基用某些方法活化时，不需要反应的羧基也会被活化而带来的副反应；第 二，能使氨基组分的氨基不能同羧基形成内盐而完全游离出来，从而便于同羧 基组分反应形成肽键。但是，氨基酸同时连有氨基和羧基，且难溶于有机溶 剂，因此对酯化反应的条件的选择、选择性的提高以及如何更有效地进行产物 的分离提纯等都有更严格的要求。 氨基酸属两性化合物，由于其特殊的理化性质，使其发生酯化有相当的难 度。现在国内的氨基酸酯价格相对较高。全国最大的多肽、多肽试剂生产基 地一吉尔生化( 上海) 有限公司的报价是每5 0 克d 异亮氨酸1 4 4 元，而每5 0 克 d 异亮氨酸甲酯盐酸盐4 8 0 ：每1 0 0 克d 脯氨酸1 2 8 元，而每2 5 克d 脯氨酸 甲酯盐酸盐3 6 0 元。如能在制备方法上进行改进，尤其是催化剂的改进，将会 使氨基酸酯的生产成本大幅降低，从而更好地满足国内外市场的需求。 常规氨基酸酯化法用氯化氢气体做催化剂，操作非常繁琐，且消耗过量的 醇；而用硫酸做催化剂时，因其具有强氧化性和脱水性而使原料的选择受到限 制；另外，如对甲苯磺酸法、二氯亚砜法等，因催化剂在反应结束后不能分离 而无法回收，使产品成本降不下来。 微波合成 6 - 7 1 技术具有高效、快速、对环境友好等优点，同时伴随着商业化 的微波合成设备的出现和无溶剂技术的发展，微波在有机合成中应用越来越广 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 泛。更为重要的是微波合成技术可以缩短化合物合成的反应时间。微波加热与 传统的加热方式不同的是，微波辐射能量只被反应体系吸收，反应体系中样品 的温度将会是均匀的上升，可减少副产物的生成和产物分解。 在大力倡导“创建节约型社会”的今天，将固体酸和微波辐射技术应用到 科研生产中，势必带来可观的经济效益。 1 2 氨基酸酯的应用 研究氨基酸酯的制备方法，目的是为了开发它的应用而造福人类。这一工 作，在我国研究报道很少，而在日本，自上世纪7 0 年代以来，已作了大量的 研究和开发，它们被广泛应用于化工、医药、食品等许多领域。 1 作羧基活化和保护的基团在多肽合成中，除了将参与反应的羧基活化 外，其它不反应的羧基都存在一个保护其不参与反应的问题。羧基被保护以 后，除了可以防止在肽合成反应中带来的副反应以外，还可使氨基不能同羧基 形成内盐而完全游离出来，从而便于其同羧酸组分反应形成肽键。一般是采用 成酯的形式对羧基进行保护。s e h r i d e r 将羧基制成一些酯，如甲酯、乙酯、2 ( 1 金刚烷基) 2 丙醇酯等，是将羧基保护起来，让氨基进行反应。而j o n e s 将 羧基制成另外一些酯，如三甲基硅烷酯、对氯四氟苯基酯、6 - 氯2 吡啶基酯 等，可大大地提高氨基的活性和选择性，这对肽链合成的固定化酶技术和自动 合成技术有着重大的意义。 2 用于医药工业在医药工业中，用作药物或者药物中间体，是氨基衍生 物目前和未来的发展目标。我们利用氨基酸对生物体的特殊的渗透性和酶催化 的专一性，将其作为药物作用于机体。用氨基酸作为载体，将有抗菌作用的分 子或基团引入机体，增强了药物在体内的溶解和吸收，既抑制了细菌，又降低 了药物的毒副作用。 目前，文献已报道多例氨基酸酯直接或间接的用于治疗不同病症的例子： 如苯丙氨酸酯可抗肿瘤；半胱氨酸月桂酯具镇咳、化痰、消炎、退烧、止痛等 疗效，可用于治疗呼吸系统疾病；消旋的苯丙氨酸的甲酯在酶催化下合成人造 甜味剂天( 门) 冬氨酰苯丙氨酸甲酯，d 苯甘氨酸和d 对羟基苯甘氨酸的酯是 青霉素和头孢霉素半合成的主要中间体；甘氨酸高级醇酯有很好的抗菌性能， 其中甘氨酸癸酯的抗菌性最好。赖氨酸月桂酯对金黄色葡萄球菌的呼吸有抑制 作用，从而抑制了该细菌对细胞基质的氧化作用；氨基酸苄基酯很容易渗透到 红细胞，低浓度时可抗贫血；多种氨基酸酯可用作局部麻醉剂的成份，降低了 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 麻醉剂的副作用；此外，氨基酸酯还具有很强的抗氧性，使机体延缓衰老。由 此可见，氨基酸酯用于防病治病的开发研究有着广阔的前景。 3 用于化妆品工业氨基酸酯类衍生物用于化妆品工业，最早在日本开发， 现已大量投入生产和销售，并且取得多项专利。氨基酸的多羟基酯、n 取代二 羧基甘油酯、n 长烃链取代的低级烷基酯、n 单乙酰基酯等均被用于护发和护 肤品中，显示了很好的乳化性、起泡性和增溶性，可使头发柔软、膨松、光泽 而柔韧；令皮肤光滑柔嫩、保温、抗氧化。此外，氨基酸可渗入机体，如半胱 氨酸酯可用作冷烫精的成分，比巯基乙酸配成的冷烫精具备了更多的优点。集 保健美容于一体，氨基酸用于化妆品有很好的市场前景。 4 用于食品工业氨基酸酯代替氨基酸用于食品添加剂，可改变食品的口 感和风味，增加食品的保鲜期和提高食品的营养成分喁1 。例如含氨基酸酯的酒 类饮料，室温下贮存4 个月未见有微生物的生长：含氨基酸酯的饮料和口香糖 有长久的清凉感觉；l 高丝氨酸油酸酯可使食品乳化柔软和保鲜；氨基酸酯用 于食品，还增加了其氨基酸的溶解性和酶催化的专一性，有利于机体的消化和 吸收，起到营养和保健双重作用。 5 用于化工、农药在化工方面氨基酸酯的应用也是极为广泛的。w e i n e r 在4 0 年代就成功地合成了氨基酸月桂酯，并用它配成矿物浮选剂，用于分离 n a c i 和k c l 。上世纪7 0 年代以来，日本成功地合成了多种氨基酸的高级烷醇 酯的盐酸盐和硫酸盐。其性质研究表明，这类化合物不仅具有优良的表面活性 作用，而且还具有抗微生物、抗氧化性、软化纤维素等特性，可以防锈、杀菌 灭虫、抑制植物体内乙烯含量。特别是这类化合物的杀菌灭虫作用越来越引起 人们的注意。近年来，这些化合物被广泛用于农药中，以这类化合物为主要成 份可以制成多种杀菌灭虫合剂。它们很易被日光或被自然界的微生物降解，在 土壤、植物体内和果实中不留残毒，其降解物质还可作为农作物的营养物质， 提高农作物的质量和产量；可以通过酶催化溶解多种氨基酸的甲酯和乙酯来得 到手性氨基酸。把其应用于农药的研究起源于上世纪6 0 年代初，人们发现某 些天然氨基酸具有杀虫活性。至7 0 年代初开始有活性氨基酸农药的研究报 道。作为农药用的氨基酸衍生物由于具有毒性低、高效无公害、易被生物全部 降解利用、原料来源广泛等特点，因此一出现就显示出强大的生命力。目前已 有部分转化为商品而应用到农业中。 具有除草作用的氨基酸酯有：草甘膦的一些酯类衍生物可将几种植物在其 成苗期即除去，如每百公顷用1 1 2 k g 可除去5 0 7 0 的苍耳草；草甘膦的结 构类似物，亦可用作除草剂及植物生长调节剂；一些分子中含有卤代芳环的氨 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 基酸酯衍生物也具有除草活性；含卤代吡啶基的n 酰基代氨基酸酯具有选择性 除草活性；苯并口恶唑基及苯并噻唑基氨基酸酯用作除草剂解毒剂可以保护小 麦、谷物等不受多种除草剂的损害；含氮芥、磷、硫及苯环的氨基酸酯类，它 们均具有一定的除草能力及强的杀菌性能：还有一些具有特定光学活性结构的 氨基酸酯也具有除草能力，如有光学活性的n 酰缬氨酸酯在被淹没的土壤里 做实验，每公顷1 2 k g 可完全控制异形莎草属、盖状母草属、印度水叶松等多 种草类的生长。不过这类农药合成路线复杂、成本高，应用前景不容乐观。 具有杀虫及杀菌性能的氨基酸酯类衍生物可分为两大类：( 1 ) n 酰基代衍生 物，n - ( 卤代噻吩甲酰) 氨基酸酯以2 0 0 m g k g 喷洒可8 0 - 1 0 0 保护黄瓜类植物 不受镰状纤维菌属的感染；一些焦谷氨酸衍生物对多种微生物、真菌具有杀灭 性能；另外，2 - ( c f 3 ) - 3 , 氨基丁酸及其酯也具有强的杀菌性能。( 2 ) 具有杀虫及 杀菌性能的是分子中含有肟基的氨基酸酯。n 酰基a 羧酸肟酯可保护蕃茄类不 受疫霉菌感染；n 2 - 2 氰基2 ( 烷氧亚氨基) 乙酰肟酯氨基酸酯亦具有杀虫及杀 菌性能。 6 用于离子液体的制备在离子液体的制备中，氨基酸酯盐酸盐分别与硝 酸盐、四氟硼酸盐、六氟硼酸盐、双三氟甲磺酰亚胺盐、硫氰酸盐经取代反 应，或分别于三氯化铝、三氯化铁、氯化锌经直接液体加成分别制得【9 l 。制得 的氨基酸酯阳离子液体具有离子液体特征的同时也具有手性物质的特征，所需 成本低，制备简单，无污染，适合大规模的工业化生产应用，很可能成为今后 绿色化工方面重要的新型材料。 1 3 氨基酸酯合成方法研究进展 氨基酸属两性物质，具有不同于普通脂肪酸的性质，使其酯化反应比常规 酯化方法要困难许多。在氨基酸酯化过程中，催化剂的使用直接影响酯化反应 的速率和酯收率，并决定了酯化反应是否有工业化价值。通过查阅大量的文 献，总结归纳出制备氨基酸酯最常用的方法为氯化氢法、浓硫酸法、对甲苯磺 酸法、二氯亚砜法、酯交换法、酶催化法等。 1 3 1 气体催化剂和液体催化剂 1 3 1 1 气体催化剂一氯化氢催化法氯化氢法是f i s c h e r 最早研究出的氨基酸 酯化的方法，几乎所有的l 氨基酸甲酯和乙酯的盐酸盐都可用该方法来制备。 1 9 5 3 年，h o w a r d s a 等1 1 伽用干燥的氯化氢作催化剂，制备了l 型、d 型的 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 谷氨酸苄酯和二苄酯盐酸盐，以及他们的游离酯，并由c u r t i u s 等人对此工艺 进行了改进，至今仍在工业上广泛应用。这项工艺包括：( 1 ) 反应阶段：将氨基 酸分散在甲醇中，通入氯化氢气体。( 2 ) 粗处理阶段：反应结束后，除去未反应 的醇，再加入新甲醇以便增加反应物的浓度。重复此操作，接着反应液脱水， 得到粗产品。( 3 ) 精制阶段：最终的粗产品用乙醚或石油醚重结晶，得到目标产 物。然而这一系列工序存在不足之处：( 1 ) 为了除去反应体系中生成的水，消耗 了大量的甲醇。( 2 ) 在重复浓缩步骤中会发生水解反应，因此经过过滤干燥后的 酯化产物的产率较低。( 3 ) 在生成的氨基酸酯的盐酸盐中存在水解反应将产生大 量的氨基酸，给精制阶段的产物提纯带来了困难。( 4 ) 因为乙醚难处理回收，用 它做重结晶溶剂在工业上是不适用的。 为了避免这些缺点，1 9 8 9 年日本的a j i o l 【a 等【】进一步的改进了该工艺。 采用直接把产物从甲醇中析出，过滤，滤饼在2 0 , , - 8 0 下干燥，再用有机溶剂 ( 最好是甲苯) 除去多余的甲醇：滤液再重复使用的方法，得到了高纯度高产率 的产物。此项专利合成了苯丙氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸的甲 酯盐酸盐及苯丙氨酸甲酯的硫酸、磷酸盐。同时，s t a n l e y 等【1 2 1 用该方法制备了 高纯度的苯丙氨酸甲酯，产率达到9 6 - 0 7 。 陈帆【1 3 l 在制备新型手性氨基酸衍生物时制备了丙、缬、亮、异亮氨酸的乙 酯，以l 苯丙氨酸乙酯的合成为例，方法为在冰水浴和磁力搅拌下，在装有回 流冷凝管、分水器的1 0 0 0 m l 三口瓶中，通入干燥的氯化氢，同时加入 4 0 m m o ll 苯丙氨酸，加热回流，回流温度6 0 - - 7 0 ，t l c 监测，反应至酸点 消失，蒸出醇，处理方法( 1 ) ：用n a 2 c 0 3 溶液中和至p h = 8 ，用5 0 m l 乙酸乙酯 萃取5 次，无水n a 2 s 0 4 干燥，蒸出乙酸乙酯，真空干燥得l 苯丙氨酸乙酯； 处理方法( 2 ) ：加入溶剂丙酮1 6 0 m l ，并加入三乙胺，( - - - 7 胺与l 苯丙氨酸乙 酯盐物质的量比1 ：1 ) ，室温下搅拌至细小颗粒，滤出沉淀，用丙酮洗涤沉淀3 次，蒸出丙酮，真空干燥得l 苯丙氨酸乙酯。产率8 9 ，反应方程式如下： 一+ 吖唧蔷羔 n i 1 2 。 n 地 8 9 该合成工艺重现性好，反应周期短，催化剂易得，产物易分离，有利于工 业化生产。但是由于该工艺操作繁琐，并且需要消耗大量的醇，使其应用受到 限制。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 1 3 1 2 液体催化剂使用液体催化剂合成氨基酸酯的方法主要有以下几种： 1 h 2 s 0 4 催化法浓硫酸是普通羧酸酯化反应的一个经典催化剂，用于制 备氨基酸酯时，得到的不是硫酸盐，而是硫酸单酯盐，其反应通式如下： 娜r 玛 唧啦f h 0 呱 玛 反应的产物较复杂，分离难度增大。而且浓硫酸虽然价格便宜，催化活性 较高，但是反应复杂，副产物多，后处理繁琐，且得到的产品色泽较深。 目前，文献报道用硫酸法制备的氨基酸酯，主要是高级醇酯，如月桂醇、 癸醇等。用该方法可将高级烷醇( 如月桂醇) 直接加到角蛋白的水解液，得到混 合氨基酸的月桂醇酯。在该反应中，硫酸既是蛋白水解的催化剂，又是氨基酸 酯化的催化剂，得到的混合氨基酸酯不需分离即可使用，具有一定的意义。 2 0 0 3 年，冯光炷等1 1 4 】在以浓硫酸为催化剂，加入少量的聚乙二醇作相转移催化 剂的条件下，用由菜籽粕水解制得的混合氨基酸浓缩液和月桂醇反应合成了混 合氨基酸月桂醇酯。合成方法如下：摩尔比为1 ：2 的月桂醇与复合氨基酸，在 甲苯溶剂中回流分水，反应温度1 1 0 - - , 1 2 2 ，反应时间为4 小时，催化剂浓 h 2 s 0 4 的用量为复合氨基酸的8 ，制得的产品具有良好的泡沫稳定性。王钝 等【”1 用该方法制备了d 苯丙氨酸乙酯。具体的合成路线为：在4 0 0 m l 乙醇 中，加入d 苯丙氨酸6 1 8 9 ( 0 3 8 m 0 1 ) ，搅拌使其溶解，滴加浓硫酸 1 5 6 m l ( 0 3 m 0 1 ) 和乙醇1 0 0 r n l 的混合液，加热回流2 小时，反应完毕后，减压 蒸出溶剂，残留物加2 0 0 m l 水使其全部溶解后，冰水浴下滴加1 4 氨水调p h 为9 l o ，用乙醚提取水层，合并醚层，水洗，干燥，减压蒸除乙醚，残留物 减压蒸馏，收集9 2 - 9 4 0 c 1 9 k p a 馏份，收率7 6 ，反应方程式如下： etoh+p n h 2 c 0 2 h h 2 s 0 4 e t o h , 2 h ，回流 二- 卜 e t o n h 3 , h 2 0 ，p h 9 - 1 0 n h z 7 6 y a m a m o t o 等1 1 6 】也用浓h 2 s 0 4 作催化剂制备了氨基酸酯。反应方程式如下： 一 饪l k 眦 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 ! ! ! ! 兰竺! 竺：! ! ! 一h c h z 一占二o 楚一。戤 n h ， n a o h , h z o 。p h 8 5 h 浓硫酸法还可用于以烯烃为酯化剂的反应。但因浓硫酸具有强氧化性和脱 水性，所以对于易脱水的醇、易氧化的氨基酸和多羟基的醇等都不适宜使用此 法。 2 二氯亚砜催化法合成氨基酸酯的另一种有效的方法是通过氨基酸和二 氯亚砜( s o c l 2 ) 反应生成活性较高的酰氯( 酰氯中羰基碳的正电性较高) ，然后与 醇发生亲核取代反应生成相应的酯。该方法不需要通入h c i ，且产率较高，无 副产物生成。对于那些对酸、热敏感的氨基酸，如色氨酸；高温下易分解易挥 发的醇，如烯丙醇，甲醇等，更利于使用此法。1 9 6 5 年，r a v i n d r a 等1 1 7 】用该方 法合成了甘氨酸苄酯、苯丙氨酸苄酯、苄基半胱氨酸苄酯及谷氨酸二苄酯的盐 酸盐。实验方法如下：把氨基酸悬浮在苄醇中，冷却至5 后，缓慢加入 s o c l 2 ，加热回流，加入乙醚直到有浑浊液产生。冷却数小时，让苄酯盐酸盐 结晶，过滤，在无水乙醇一乙醚的混合液中重结晶。此外，蒋耀忠等用该方法 合成了氨基酸甲酯；思洋等f 1 8 l 合成了丝氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、缬 氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、半胱氨酸的乙酯盐酸盐，以及丝氨酸、蛋 氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、及甘氨酸的甲酯盐酸盐；龙姝等 0 9 1 制备了丙氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸的乙酯等 中间体。 但是二氯亚砜法的毒性较大，体系要求温度低，增加了工业上的成本，不 利于工业化生产。 3 氨磺酸催化法早在1 9 8 6 年，k h i m 等就以硫酸氢甲酯作催化剂来酯化 脂肪氨基酸，但在反应过程中，需要3 7 5 当量的硫酸氢甲酯，而且需要较长的 反应时间。后来，美国的b o e d t e n 等【2 0 】直接用氯磺酸作催化剂，酯化氨基酸， 避免了这些缺点。该方法首先将氯磺酸和醇反应生成硫酸氢酯( 结构式为 r o s 0 3 h ，其中r 代表烷基) ，然后与氨基酸作用生成酯，再通过用碱中和的方 法得到游离的氨基酸酯。反应中只需要1 1 3 当量的催化剂，反应时间相对 较短，最高转化率能达到9 9 ，而且用它作催化剂时伯醇的酯化效果更好。其 中氨基酸甲酯的反应条件及收率见表1 1 。 但是氯磺酸吸湿性强，可与空气中的水分发生剧烈反应，生成盐酸和硫 酸，有强腐蚀性，因此在一定程度上限制了该方法的应用。 hp h c 毗 一 n l c h coh + h田e 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 表1 1 氯磺酸催化合成氨基酸甲酗 t a b l el - 1t h es y n t h e s i so f a m i n oa c i dm e t h y le s t e r sc a t a l y z e db yc h l o r o s u l p h o n i ca c i d 注：反应温度6 9 7 5 4 离子液体催化法与传统的有机溶剂、水、超临界流体相比，离子液体 具有许多优点： ( 1 ) 对许多无机和有机材料都表现出良好的溶解能力，利于均相反应的进 行； ( 2 ) 离子液体不易燃烧，热稳定性好； ( 3 ) 蒸汽压小，不挥发，可以用于高真空度下的反应和取代常规挥发性溶 剂，符合绿色化学的要求： ( 4 ) 离子液体为化学反应提供了不同于传统分子溶剂的环境，可能改变反 应机理，使催化剂的催化活性、稳定性更好，反应的转化率、选择性更高； ( 5 ) 全部由离子组成，极性大，但配位能力弱，对均相络合物催化剂不会 产生负面影响。 ( 6 ) 与一些常用的有机溶剂( 如乙醚，正己烷等) 不互溶，不仅可以提供一 个无水、极性可调的两相体系，而且易于产物的分离和剩余离子液体的回收利 用； ( 7 ) 可以通过调节其阴阳离子组成而调节其物理化学性质，促进反应的进 行： ( 8 ) 易于制备，且原料价格不贵。 离子液体目前已被广泛地应用在有机合成中。2 0 0 3 年，美国的h u a 小纠2 1 】 首次把绿色催化剂离子液体 e t p y c f a c 0 0 应用到了氨基酸酯的合成中， 以n - 乙酰基氨基酸( 包含非天然的氨基酸) 为原料，合成了丝氨酸、亮氨酸、2 氯甘氨酸、2 苯甘氨酸、4 氯苯丙氨酸、( h o m o ) 苯丙氨酸、2 二氢吲哚甲酸和 色氨酸的乙酯和异丙酯。在温和的反应条件下，2 氯甘氨酸和色氨酸乙酯的产 率较高，分别为9 3 2 和9 4 8 ，然而它们的异丙酯的产率相对较低，仅有 5 1 9 和5 4 4 ，其它酯的产率都在8 0 左右。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 严触a 州触 r 广c 一伽a e e t i ea c i d 1 h 坶1 0 冯 l h - - 卜o o o h + 旷伽 m i a 唧3 i j r l c c o o h 1 h u r y + l l 咖l 回流 c 蛐 。r c - c _ 吣+ 印 o 5 多聚磷酸催化法b e r n a r d 等【2 2 1 报道了用多聚磷酸做催化剂直接酯化氨基 酸，反应温度在9 0 1 0 5 ，反应4 小时，合成了l 丙氨酸，d l 苯丙氨酸，l 亮 氨酸，l 苯丙氨酸，l 酪氨酸，l 半胱氨酸，l 胱氨酸的苄酯盐酸盐。其中， d l - 苯丙氨酸苄酯盐酸盐的具体实验方法：在检测管中，将5 9 多聚磷酸溶解在 2 5 m l 苄醇中，加入2 9 ( 0 0 1 2 m 0 1 ) d l , - 苯丙氨酸，混合液在油浴上搅拌加热4 小 时，温度控制在9 0 - - 9 5 。将溶液倒入含有1 0 m l 浓盐酸的2 0 0 m l 的水中，用乙 醚萃取，醚层用2 h c i 水溶液洗3 次。合并所有的水层，用碳酸钠调p h 至1 0 ， 用1 0 0 m l 的乙醚洗3 次。醚层用硫酸镁干燥，并用h c l 气体饱和。沉淀下来的 d l 苯丙氨酸苄酯盐酸盐2 3 9 。粗产品熔点为1 9 5 1 9 6 ，在乙酸乙酯和石油醚 中重结晶。 1 3 2 固体催化剂 1 3 2 1 均相反应使用固体催化剂均相合成氨基酸酯的方法主要有以下几种： 1 对甲苯磺酸催化法用对甲苯磺酸法制备氨基酸酯，是研究的较早和较 多的一种方法。早在上世纪6 0 年代，人们就开始制备各种氨基酸酯的对甲苯 磺酸盐。该方法不需要特殊的无水条件和氮气保护。具体的合成方法如下所 述：将氨基酸在稍过量( 摩尔比为1 ：1 1 ) 的对甲苯磺酸存在下同醇进行反应，反 应产生的水同苯或四氯化碳共沸蒸馏除去，反应完全后得到氨基酸酯的对甲苯 磺酸盐。b 碳原子上带有侧链的缬氨酸( v a l ) 和苏氨酸( 1 1 岫的酯化需要较长的回 流反应时间，反应过程用薄板层析进行监测。这也是制备苄酯的一个非常通用 而简便的方法。 对于这一方法，文献有很多报道。i s a m u t z 3 l 曾用该方法制备了对强酸敏感 的色氨酸的乙酯和苄酯。m a c l a r e n 等【2 4 j 用该方法制备了s 苄基l 半胱氨酸苄 酯。r o e s k e 等【2 5 j 以异丁烯为酯化剂，用硫酸或对甲苯磺酸的二氧六环混合液作 催化剂，直接把游离的氨基酸转化成叔丁酯，产率可达到6 5 。a k i n t o l a 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 等【2 6 1 先用对甲苯磺酸作催化剂合成氨基酸的对甲苯磺酸盐，然后氨基酸的对甲 苯磺酸盐在n n 二甲基甲酰胺( d m f ) 中和联苯重氮甲烷( d d m ) 反应，最后得到 氨基酸联苯甲酯的对甲苯磺酸盐。h a r u y 0 1 2 7 l 等用该方法在整个体系在有肼、联 肼或在无氧的条件下，或者是这两种条件同时存在时，用具有光学活性的氨基 酸和苄醇进行反应，得到光学纯度很高的各种氨基酸苄酯的对甲苯磺酸盐。 2 0 0 4 年，安广杰等【2 8 】报道了以该方法将蛋氨酸与不同链长的醇( 乙醇，丁醇， 辛醇，月桂醇) 进行酯化反应，再经过进一步结晶纯化，得到了多种蛋氨酸的 酯。 2 苯磺酸催化法较早合成氨基酸苄酯的方法是往苄醇中通入干燥的h c i 气体，由氨基酸盐酸盐与苄醇偶合制备氨基酸苄酯盐酸盐。后来b e r g m a n n 等 人用氨基酸的n 羧基内酸酐和苄醇偶合的方法。这两种方法反应条件苛刻且 产率很低，主要是因为形成的氨基酸盐酸盐及氨基酸的n 羧基内酸酐在苄醇 中的溶解度小。因此，h e r b e r t 等人陋l 改用苯磺酸为催化剂，由于氨基酸苯磺 酸盐的形式使氨基酸可溶于苄醇，所以反应获得了较高收率的酯化产物。该实 验未使用带水剂，而是像工业生产那样使用过量的醇在真空中加热回流使反应 向产物方向进行，例如l m o l 甘氨酸初次反应时消耗5 0 0 9 苄醇。用乙醚析出粗 产品后，再消耗5 0 0 9 苄醇与粗产品反应。氨基酸苄酯苯磺酸盐可用下列方法 转化为氨基酸苄酯盐酸盐进行纯化：氨基酸苄酯苯磺酸盐在低温下悬浮于氯仿 中，缓慢加入三乙胺和乙醚，静置。三乙胺苯磺酸盐析出，过滤，乙醚溶液在 真空中浓缩，得淡黄油状物。浓缩液中不断通入h c l 气体直到没有盐酸盐沉淀 生成。甘氨酸苄酯盐酸盐和苯丙氨酸苄酯盐酸盐可在苄醇中重结晶进一步纯 化：亮氨酸苄酯盐酸盐在氯仿环己烷( v ：v = i ：1 4 ) 中重结晶，滤液通过加入环 己烷( 根据所用氨基酸的量而定) 析出晶体，析出的晶体在氯仿环己烷中重结 晶。通过对其旋光度的测定，证明了在反应中未发生外消旋。j a m e s 等【3 0 1 用该 方法制备了氨基酸的苄酯和对硝基苄酯，其中包括l 苯丙氨酸，l 丙氨酸，l 组氨酸等氨基酸的对硝基苄酯。反应时醇和氨基氮的比例在1 5 3 5 之间，产 率在5 0 - 9 0 之间。 3 甲磺酸催化法c h r i s t o p h e r t 3 l j 报道了用甲磺酸做催化剂合成氨基酸的长 链酯。实验方法：l 酪氨酸( 8 9 ，4 4 m m 0 1 ) 和十八碳醇( 3 0 9 ，l1 0 m m 0 1 ) 混合，加 热至1 2 2 反应5 分钟后加入甲磺酸( 4 0 m l ，6 2 r e t 0 0 1 ) 。在1 2 4 - - , 1 2 9 ( 2 下搅拌 2 5 小时。反应完毕后将反应液倾倒在8 0 0 m l 冷却的乙醚o e ( 干冰丙酮浴) ，室 温下搅拌2 小时，过滤，残余固体用3 0 0 m l 的乙醚洗涤3 次，真空干燥，得 到粗产品甲磺酸酯盐2 3 0 9 ，熔点为1 2 5 1 2 7 1 2 ，再转化为盐酸盐，产物的产 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 率都超过5 0 。 4 三光气催化法光气的毒性很大，而三光气作为一种固体化学品，储存和 运输都十分方便，是一种理想的光气替代品。由于它参加的化学反应条件温 和，产物的选择性好，收率高，使用安全方便，俄罗斯的r i v e r o t 3 2 】在2 0 0 1 年把 三光气应用到了氨基酸酯的合成中，反应通式如下： c 1 3 c 0 y i i ( 1 ) o c c 。3 o r l r l r 2 0 h 呻r l ( 4 ) 三光气( 1 ) 和氨基酸( 2 ) 反应生成n 羧基- a - 氨基酸酐( 3 ) ，再加入醇得到氨基 酸酯( 4 ) ，最终得到的氨基酸酯不发生外消旋，各种氨基酸酯的产率如表1 - 2 所 不。 表1 2 三光气催化酯化氨基酸 t a b l e ! - 2a m i n oa c i de s t e r i f i e db yt f i p h o s g e n e 氨基酸酯 产率( ) 氨基酸酯 产率( ) d 苯丙氨酸甲酯 9 5 l - 丙氨酸甲酯 9 l l 苯丙氨酸甲酯 9 5 l 脯氨酸甲酯 8 7 d 苯丙氨酸乙酯 7 6 l 广色氨酸甲酯 7 6 l 苯丙氨酸乙酯 7 6 甘氨酸甲酯 8 2 1 3 2 2 非均相反应固体催化剂非均相合成氨基酸酯的方法主要有以下几种： 1 二甲亚砜催化法a l e k s a n d e r 等【3 3 l 利用二甲亚砜作催化剂，在碱性条件 下，可以快速地酯化氨基酸： h j l c h 2 = 0 + h 2 n p c 咖 h 2 c 占- c o o c 2 h s 。 o ) r 2 x5 0 。c1 5 m i n - - - - - - - - - - - - - - - - 呻 ( 2 ) t s o h2 0 r a i n r l c h c o o r j i n h 2 t s o h 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 实验原理：用二甲亚砜( d m s o ) 作烯胺合成和烷基化的共溶剂，在一个反 应器中苯和二甲亚砜的共沸混合物在氢氧化钾和乙酰乙酸乙酯存在下能迅速溶 解晶状氨基酸，几分钟内就可生成烯胺的钾盐。然后将烷基化试剂加到混合物 里生成氨基酸酯。为了除去乙酰乙酸乙酯保护基，可将氯化氢、溴化氢或对甲 苯磺酸溶于有机溶剂中而生成氨基酸酯的盐。此反应需2 小时，产率在7 0 - 9 0 之间，且最终得到的氨基酸酯不发生构型转化，纯度非常高。 2 树脂催化法作为固体酸催化剂的一个门类，离子交换树脂有如下优 点：( 1 ) 反应可在室温或者稍微加热的条件下进行，副反应少；( 2 ) 催化剂可循 环使用、成本低：( 3 ) 催化剂不溶于反应介质，产品易于分离提纯，操作简便， 所以离子交换树脂已广泛地用于有机合成中。1 9 9 8 年，印度的r n m c s h 等p 4 i 首次 用大孔树n 旨a m b e r l y s t - 1 5 做催化剂，以手性氨基酸为原料，在室温下和甲醇或 乙醇搅拌得到高纯度和产率的游离的氨基酸的甲乙酯，如丙氨酸、缬氨酸、亮 氨