从PKPD谈舒普深的给药方案课件.ppt

从PK/PD谈舒普深的给药方案,宁波大学医学院附属医院金海英,一、背景介绍,CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013）,药代动力（PK）学参数,生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC),药效学(PD)参数,体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.PAE,PASME,PALE体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度,PK/PD综合参数,药代动力学与药效学关系图,二、给药频次计算方法,时间,Cmax,MIC,TMIC：时间依赖型,血药浓度简单示意图,浓度,同样的AUC下，如果MIC比较大呢？,MIC,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值,TMIC,给药间隔,MIC90,时间,浓度,时间,MIC,浓度,TMIC,TimeAboveMICPredicts-lactamEfficacy,Bacteriostaticandbactericidalactivityof-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%timeMICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins1,1.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.,*3logreductionincolony-formingunits.,MIC=minimuminhibitoryconcentration,头孢类：TMIC3540%起效TMIC6070%保证有效细菌清除,每天有24hX60%=14.4，需要至少维持14h,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）,MIC90（64ug/ml),MIC（8ug/ml),MIC（32ug/ml）,不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时，维持时间约为7h,14.47=2次。结合前面一张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制50%。,肠杆菌科头孢哌酮的折点(MICg/ml),纸片法：S：21I：16-20R:15微量肉汤法：S：16I：32R:64,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,柱状图如果累计相加,60%产ESBLs的肠杆菌科被抑制，MIC需要到16,19,可编辑,2014年1.112.31舒普深对鲍曼不动耐药率（纸片法）,21mm(相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加，累积抑菌率70%,21,可编辑,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线）,TMICs60%以上,MIC（8ug/ml),MIC（32ug/ml),16ug/ml,不到6小时,由此得出：MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.45=3次。每天至少给药3次，才能抑制60%。如果抑制80-90%呢？,用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限,1.涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax，T1/2，TimeoverMIC=40%2.涉及的公式：一级动力学过程有公式：A=A0（1/2）n3.计算结果：q8h给药比q12h给药的敏感限低对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感,25,药效学/药动学（PK/PD）原则头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数,头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较,TMIC90(%),舒普深推荐剂量3gQ8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效,舒普深推荐剂量3gQ6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效,二、给药剂量的计算,FDA最新版（2015年3月）头孢哌酮说明书,FDA头孢哌酮说明书,舒普深国内说明书,格兰阴性目标菌群：非产酶,6小时后，血清浓度大约8ug/ml,霍普金斯抗菌指南（2015-2016）,氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25），3.0q4h相当于舒巴坦6g每日,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.,FASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍；碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3；鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性,细胞膜天然的低通透性,结论,覆盖ESBLs：头孢哌酮/舒巴坦至少2.0q8h，最好2.