（应用化学专业论文）新型水溶性端羟基树状分子的合成.pdf

硕上论文新型水溶性端羟桀树状分予的合成 摘要 树状大分子是一类结构高度支化、表面官能团密度大、单分散性的大分子。其特点 是可以在在小分子水平进行分子的大小、形状和功能基团的设计。在生物医药、催化剂、 纳米复合材料、表面活性剂等方面有着广泛的应用。在最近二十年里，越来越多的与之 相关的研究论文发表在国内外高水平学术刊物上。目前研究热点主要集中在新结构树状 大分子的合成以及现有树状大分子的功能化。 本论文采用发散合成法，分别合成了以季戊四醇和季戊四胺为核心的树状大分子， 并采用核磁共振、质谱等分析手段对产物的结构进行了表征，结构表明所合成的树状大 分子与理论结构相符。合成具体工作如下： 1 以季戊四醇为起始原料，经过与丙烯腈的m i c h e a l 加成反应、醇解、与2 氨基1 ， 3 丙二醇的酰胺化反应，合成了端基为8 个羟基的树状大分子。 2 将季戊四醇苯磺酰化、叠氮化，再还原成季戊四胺。以季戊四胺为核心，经过与 丙烯酸甲酯的m i c h e a l 加成反应，合成了0 5 代树状大分子端基为8 个酯的树状大 分子，并考察了原料配比、反应时间及反应温度对产物产率的影响。 3 0 5 代树状大分子与2 氨基1 ，3 丙二醇酰胺化反应，合成端基为1 6 个羟基的树 状大分子。 关键词：树状大分子，季戊四醇，酰胺化，2 氨基i ，3 一丙二醇 a b s t r a e t 硕1 ：论文 a b s t r a c t d e n d r i m e ri s m o n o d i s p e r s em a c r o m o l e c u l e 、析t hal a r g en u m b e rf u n c t i o n a lg r o u p s w h o s es t r u c t u r ei sh i 曲l yb r a n c h e d i tc a nb ec o n t r o l l e db yc h e m i c a ls t r u c t u r ea n di t s f u n c t i o n a lg r o u pa sw e l la sm o l e c u l a rs i z ea n dm o l e c u l a rs h a p ei nm o l e c u l a rl e v e l i ti s a p p l i e di nb i o l o g i c a lm e d i c i n e ，c a t a l y s t ，n a n o c o m p o s i t e ，s u r f a c t a n t ，e t c d u r i n gr e c e n t l y2 0 y e a r s ，ag r e a tn u m b e ro fr e s e a r c ht h e s i s e sa b o u tt h i st o p i ch a v eb e e np u b l i s h e do nt h ea b r o a d h i g hl e v e la c a d e m i cm a g a z i n ea n n u a l l y c u r r e n t l y , t h eh o tp o i n ti nt h i sf i e l df o c u s e so n s y n t h e s i so fd e n d r i m e rw i t hn e w s t r u c t u r ea n df u n c t i o n a l i z a t i o no fd e n d r i m e ra v a i l a b l e i nt h i sp a p e r , s e v e r a lk i n d o fd e n d r i m e rh a v eb e e ns y n t h e s i z e db yd i v e r g e n tw i t h p e n t a e r y t h r i t o la n dt e t r a k i s ( a m i n o m e t h y l ) m e t h a n ea s c o r e r e s p e c t i v e l y t h e m o l e c u l a r s t r u c t u r e so ft h ep r o d u c t sh a v eb e e nc h a r a c t e r i z e db ym e a n sn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( n m r ) a n dm a s ss p e c t r u m ( m s ) t h er e s u l td e m o n s t r a t e dt h a tt h es t r u c t u r eo ft h es y n t h e s i z e d d e n d r i m e r sa c c o r dw i t ht h e o r e t i c a ls t r u c t u r e s t h es y n t h e s i sw o ka sf o l l o w s ： 1 d e n d r i m e rw i t h8h y d r o x y lo nt h ep e r i p h e r yi ss y n t h e s i z e df r o mp e n t a e r y t h r i t o lb y m i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o nw i t h a c r y l o n i t r i l e ，a l c o h o l y s i s a n da m i d a t i o n 嘶m 2 - a m i n o - 1 3 一p r o p a n e d i 0 1 2 p e n t a e r y t h r i t o li sr e a c t e dw i t hb e n z e n e s u l f o n y lc h l o r i d ea n ds o d i u ma z i d e ，t h e ni s r e d u c e d t e t r a k i s ( a m i n o m e t h y l ) m e t h a n ei sa v a i l a b l e 0 5 gd e n d r i m e rw i t h8e s t e ro nt h e p e r i p h e r yi ss y n t h e s i z e df r o mt e t r a k i s ( a m i n o m e t h y l ) m e t h a n eb ym i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n w i t hm e t h y la c r y l a t e t h ee f f e c t so fr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m ea n dr a t i oo fr e a c t a n t s o nt h ey i e l dh a v e b e e ns t u d i e d 3 d e n d r i m e rw i t h16h y d r o x y lo nt h ep e r i p h e r yi ss y n t h e s i z e df r o m0 5 gd e n d r i m e rb y a m i d a t i o nw i t h2 - a m i n o 一1 3 一p r o p a n e d i 0 1 k e yw o r d s ：d e n d r i m e r , p e n t a e r y t h r i t o l a n i d a t i o n ，2 - a m i n o - 1 ，3 一p r o p a n e d i o l i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 刀弋钺鼢 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 刀吒、每l 般。垤 硕士论文 新型水溶性端羟基树状分子的合成 1 绪论 1 1 选题的背景 1 1 1 树状大分子简介 树状大分子( d e n d r i m e r ) 是通过多功能基单体a b 。( 又称支化基元，其中n 2 ) 逐步反应得到的具有树枝状高度支化结构的大分子，其分子结构包括三个部分：多向 引发核心；一个或多个中间增长链；一个多功能团的外表面层。通常所说的树状大 分子具有完美的树枝形结构，如图1 所示，而另一类树形生长的大分子我们称之为超支 化分子，如图2 所示，与树状大分子不同的是，超支化大分子结构不如树状大分子结构 完美，具有一定得缺陷。与树状大分子相比，超支化大分子的反应过程中生成的中间产 物一般不仔细处理，聚合条件不如树状大分子要求严格，故分子结构存在一定得缺陷， 分子内一般有剩余的未完全反应的基团。 r 图1 树状大分子示意图 r 1 绪论硕士论文 图2 超支化分子不意图 树状大分子的特点：结构规整、精致、高度的几何对称对称；分子体积、形状 及功能基种类、数目都可精确控制；很高的表面功能团密度；球状分子外紧内松； 内部空腔可以调节。 树状大分子的结构和特点决定了它的独特性质：好的相容性、低的熔体粘度和溶液 粘度、独特的流体力学半径和易修饰性f l 】。随着研究的不断深入，其独特的性质引起了 人们的极大兴趣，可以应用于催化，表面活性剂，纳米复合材料，医药【2 】，微电子，液 晶材料等。 2 0 世纪7 0 年代，人们开始对超支化分子化学的研究产生较大的兴趣。为了寻找结构 庞大的，并具有底物选择功能的大分子，许多研究小组致力于合成“章鱼状的分子； 后来，又合成了触手状分子，其中有部分物质被认为是具有选择性的催化剂。还有一些 科学家致力于冠醚的研究，最终，f l 了v o g t l e 等首次合成出了树状聚合物【3 1 。 研究树状大分子的工作也引起了高分子方面的专家的重视，并且正由于对这个树状 大分子合成领域的关注，超支化单分散性的高分子合成有了突破。f l o r y 4 】首次提出用a b 2 聚合生成树状大分子，并对该类型的反应进行了大量的前期理论研究工作。d e n k e w a l t e r 5 】 合成了超支化的氨基酸类的衍生物，t o m o l i a 6 1 研究小组发明了一步法合成树状大分子。 n e w k o m e 等还还合成了有机金属树状大分子。 树状大分子由多向核，增长链，表面终止物构成。当其由中心向外增长时，由于空 间位阻效应，到一定程度时树状大分子无将法继续增长，这种现象被称为是“s t a r b u r s t e f f e c t ”，典型的代表是聚酰胺胺类树状大分子，它到第十代就不再增长了【7 8 】。 1 1 2 树状大分子的合成方法 合成方法主要有五种：发散型合成法、收敛型发散法、发散收敛共用法、固相合成 法和金属配位法。 2 硕上论文新型水溶性端羟接树状分子的合成 1 1 2 1 发散型合成法( d i v e r g e ms y n t h e t i cs t r a t e g y ) 从1 9 8 5 年开始，世界上有两个研究小组，t o m a l i a 研究小组和n e w k o m e 研究小组， 他们几乎是同时进行发散型合成法的研究1 6 j j 。早期合成树状大分子一般采用发散型方 法，树状大分子由多向核心向外生长，首先是多官能团分子与增长单体反应生成第一代 树状分子，再对产物进行表面活化得到新的活性中心，继续重复以上操作，直到生成较 大的树状分子1 1 0 。，如图3 所示。 f r f r f r + f r - f p 币 f p f p 币 行 f r f p + f r d e n d r i m e r _ _ - 卜 f r , c ：r e a c t i v eg r o u p ，f p ：p r o t e c t e dg r o u p 图3 发散型合成法示意图 t o m a l i a d 、组主要研究的是聚酰胺胺( p a m a m ) 系列，该系列树枝状大分子在合 成和应用上都非常成功。该小组在1 9 8 6 年【1 2 】以乙二胺为核基元与丙烯酸甲酯加成合成的 树枝状大分子。现有文献报道合成十代的化合物，每步产率高达9 8 1 0 0 。该聚酰胺 胺( p a m a m ) 系列目前已经商品化，在材料、分析化学、生物和医学等诸多领域都已 经应用【1 3 】。 n e w k o m e 等研究的主要是能形成胶束的树枝状大分子。他们还在运用多种有机反 应调节分子链长度和分子表面积，从而控制端基增长与表面积的增长速度，使这些树状 大分子的合成很具有特色。同时，n e w k o m e 等合成的高分支化合物每一代具有不同的组 成，其核心是季碳，并先后合成了一系列树醇【9 1 4 。16 】。 发散法的单体种类很多，在外层添加官能团很方便，但随着代数的增长，反应过程 官能团成倍增长，很容易导致反应不完全，造成分子中的结构缺陷，所以不能保证结构 的完美形状，而且这些有缺陷的产物与目标产物的结构、性能相似，分离、纯化很难。 4 0 h 2 n h h n h 0 h o n h 图4t o m a l i a 等合成的p a m a m 树状大分子 图5n e w k o m e 等合成的树醇类树状大分子 硕_ i ：论文 新型水溶性端羟基树状分了的合成 1 1 2 2 收敛型合成法( c o n v e r g e n ts y n t h e t i cs t r a t e g y ) 继发散型方法后有产生了合成树状大分子的另一种方法一收敛型合成法i l 叭1 7 j ，该 方法是由构成表面物的单体开始，不断向纵向发展，最终与一个多活性的核心反应形成 树状大分子。一般由构成表面物的单体与另一分子反应，生成支端分子，接着活化该分 子内部基团，使之成为新的反应点，然后，再与上述同一分子反应，重复以上操作，最 后与具有多活性中心的分子反应生成树状大分子如图6 所示。 s 仃+ s c 币卜 f r + s sc _ _ _ _ 卜 仃- d e n d r o n + c c 币 _ - _ - c d nd n s s ( d n ) ( c o r e ) ( d e n d r i m e r ) f r ，c ：r e a c t i v eg r o u p ，f p ：p r o t e c t e dg r o u p 图6 收敛型合成法示意图 收敛合成法是f r 6 c h e t 在1 9 9 0 年发明的，并以此合成了多种独特的聚芳醚、聚芳酯等 树状大分子。收敛法的优点在于每一步反应总是限制在有限的几个活性中心进行，而不 像发散合成法那样由反应中心以几何级数地迅速增长，因而避免了采用大为过量的试 剂，同时也能降低由于反应不完全产生结构缺陷的几率，而且便于把不同的合成支端组 装成一个分子。例如，f r 6 c h e t 等在1 9 9 1 年合成的【g 4 1 6 【c 】1 1 3 就是通过收敛合成合成完 成的。 图7f r 6 c h e t 等1 9 9 1 年合成的 c - 4 6 一【c 】树状大分子 l 绪论硕上论文 收敛合成法每步只有有限的官能团参与反应，有利于反应完全进行，而且目标产物 与合成体系中其他反应物和产物的结构、性能差别较大，使分离比发散合成法简单，也 减少了树状大分子的结构缺陷。收敛法能在树状大分子外层灵活地添加功能基团，同一 分子的外层可以有不同的功能基团，甚至每个扇形的外层可以有一种功能基团。收敛合 成法的缺陷是分子量增长比较慢，合成结构大的化合物时空间位阻较大，导致产率较低。 1 1 2 3 发散收敛共用法 发散收敛共用法，顾名思义是运用了发散型和和收敛型两种合成方法，即指先用发 散合成法制得低代的树状分子核心称为“超核”，再用收敛合成法制得一定代数的 扇形分子称为“支化单体”，然后将“支化单体接到“超核”上。 另一种又称双指数混合增长。这种方法只需采用一种单体就能合成树状大分子。如 k a w a g u c h i 掣博j 运用这种方法合成了具有聚苯乙烯骨架的树状大分子。 发散收敛共用法结合了发散合成法和收敛合成法的优点，既能使合成树状大分子时 产率提高，分子量增长加快，又能使分离、纯化变得简单，减少目标大分子的结构缺陷， 故能使树状大分子的合成变得简单易行。 r 冀rrr r 图8k a w a g u c h i 合成的具有聚苯乙烯骨架的树状人分子 1 1 2 4 固相合成法 固相合成法实质上就是发散合成法或收敛合成法，即利用已知的链状聚合物作为固 相载体，先使单体与连在单体上的官能团反应，再将单体上的潜在官能团活化后用发散 合成法或收敛合成法合成树状大分子。由于合成的分子链在固体聚合物上，所以过量的 试剂容易除掉，使纯化变得简单。固相合成法缺陷是产率较低，且不适合合成高代树状 大分子。 h u s d o n 掣19 1 首次运用固相合成法合成了聚核酸树枝状大分子，该大分子含有8 7 个 核酸基元，分子量达2 5 0 0 0 。 6 硕士论文新型水溶性端羟基树状分了的合成 1 1 2 5 金属配位法 金属配位法主要是指在合成含有机金属的树枝状大分子过程中，直接通过金属配位 键而不是共价键连接支链，也就是使用这样的配合物作为结构单元用于支化和桥联。改 变与配位体配位的金属离子可以改变光学性质和氧化还原性质【2 0 】。2 0 世纪9 0 年代初， b a l z a n i 等【2 1 1 人将有机过渡金属作为支化中心引入到树枝状大分子上，例如以2 ，3 或2 ， 5 - 又2 ( 2 吡啶基) 吡嗪为连接配体，以2 ，2 联吡啶为末端配体的树枝状铷( i i ) 聚吡啶配合 物，进一步研究发现该有机含铷树状分子具有吸附和氧化还原性质。 1 1 3 树状大分子的功能化 随着对树状大分子研究的不断深入，科学家们的注意力已经从合成不同类型的树 状大分子逐渐转移到树状大分子的功能化和开发树状大分子的应用上【2 2 】，主要是对树状 大分子进行改造使其满足不同的用途。 1 1 3 1 树状大分子功能化得分类。 ( 1 ) 从功能化位置分：核的功能化( a ) ，支化单元的功能化( b ) ，端基的功能 化( c ) ，如图所示： bc 图9 树状大分子功能基团的位置 ( 2 ) 从功能化的程度来分：完全功能化，局部功能化。 ( 3 ) 从引入功能性基团种类的多少分：单一功能化，双重功能化。 1 i 3 2 端基的功能化 树状大分子表面功能化由多种，单一功能化，双重功能化，局部功能化都可以。由 于可以使用已知的或者是已经商品化的树状大分子，所以树状大分子端基功能化最简 单、最实用，被研究也最多。主要是利用现有的树状大分子的端基进行反应，引入各种 功能性基团，由于每个树状大分子含有多个端基，所以只有选择性和反应活性很高的情 况下功能反应才有实际操作的价值。 例如，1 9 9 3 年，k a w b e r 掣2 3 】将不同的基团引入到树状聚苯醚表面，使树状大分子 具有表面双重功能，最典型的结构是一半端基为疏水性的苯基，另一半是亲水性的羧基， 7 l 绪论硕上论文 结果球形大分子具有两亲的表面活性性，可以在油水界面起到两亲的作用。1 9 9 4 年， j a n s e n 等【2 4 】将聚酰胺胺( p a m a m ) 的端伯胺基同各种被保护的伯胺基酸反应，使客体 分子被封闭在空腔内，形象地称之为“树状盒子”。利用同一种方法，1 9 9 9 年，a r t h u r 等1 2 5 】用p a m a m 合成了另一个“树状盒子，即在p a m a m 端伯胺基上接偶氮苯，并利 用偶氮苯的光活性操作这个“树状盒子 可以像“开关”样可以释放或关住客体分子。 1 1 3 3 支化单元的功能化 c h a n g 等1 2 6 1 发现含有不对称1 ，2 二醇支化单元的树状大分子具有特定的旋光性质， 其摩尔旋光度正比于手性支化单元的数量。 1 1 3 4 核的功能化 通常指单一功能化，即将己知的树状大分子接到功能性化合物的核上，或者通过 树状大分子核上的化学反应而获得功能性。p o l l a k 等【2 7 1 将不同代数的f r 6 c h e t 聚苯醚接 到锌卟啉上，得到有不同荧光特性的树状大分子。j i a n g 等【2 8 】发现以偶氮苯为核心的 f r 6 c h e t 聚苯醚在2 1 经红外光照射后从z 型到e 型的异构化速度比无红外光照射时快 2 6 0 倍。 1 1 4 树状大分子的应用 1 1 4 1 生物医药领域 一些树状大分子具有稳定、无免疫原性、不存在毒性、对生物活性剂的转运效率高 等优点，现已经成为生物医药领域的研究热点之一，例如对聚酰胺胺型树状大分子 ( p a m a m ) 的研究。 聚酰胺胺型树状大分子是一种端基为胺基的高分子多聚物。其表面含有大量胺基， 故具有结合、浓缩药物或d n a 的能力，并能将它们高效导入各种细胞中，通过适当的 修饰可以靶向定位，同时体外显示无明显的细胞毒性，因而可以在医学研究充当基因转 移载体，在诊断、监测中都可以起到重大的作用，现已成为各学科中的研究热点之一 2 9 - 3 0 1 o 1 9 9 3 年，h a e n s l e r 等【3 1 】首先报道了聚酰胺胺型树状大分子用作基因载体可以将 d n a 转染到不同哺乳动物体中，转染效率主要取决于p a m a m 与d n a 的比例以及 p a m a m 的代数，还与树状大分子的酸性解离常数有一定关系。 1 9 9 9 年，z h u o 等【3 2 】合成了具有环状核的聚酰胺胺型树状大分子，并将它与抗癌药 物5 氟脲嘧啶结合形成复合物。这种复合物在3 7 磷酸缓冲液中可以缓慢地释放出5 氟尿吡啶，再通过代数的增加和对树状大分子的表面进行修饰来控制复合物的分子大小 和分子量及水溶性，经过这种操作可以控制5 氟尿吡啶在体内的释放速度，降低其对人 体的毒副作用。 2 0 0 0 年，k o j i m a 等【3 3 1 用聚乙二醇修饰树状大分子后，不仅可以在适当条件下防毒 8 硕上论文新型水溶性端羟基树状分子的合成 素和甲氨蝶呤，同时也加强了载体的生物相溶性。 2 0 0 2 年，d u n c n a 等p 4 j 合成出了一种p a m a m 铂类抗癌药物的复合物，这种复合物 显示出了较高的抗肿瘤活性，即使对铂类已经产生耐药性的肿瘤也有疗效，而且这种复 合物的毒性l k l l l 页氯氨铂要低至少3 倍。 1 1 4 2 催化剂方面 树枝状大分子的结构呈树枝状，分子内部具有广阔的空腔，分子内部和外部具有大 量的活性官能团，所以可以在树枝状大分子的内部引入催化剂的活性中心【3 5 1 ，在空腔内 部完成催化过程，再者也可以利用表面端基的活性，将催化剂的活性中心联结在分子的 外酬3 6 1 。 19 9 9 年，t w y m a n p 7 】报道称，水溶性的p a m a m 能将疏水性的小分子溶解在p a m a m 内部，这就提供了一种在树状大分子内部的有限区域里进行有机反应的机理，同时控制 树状大分子内部的微环境，比如说反应浓度的增加，将增加反应速率。鉴于此，科学家 们认识到很多传统的有机反应都可以在大量的水溶液中进行。 2 0 0 0 年，a l p e r 等l 弱j 合成了钯( p d ) 配位的p p h 2 p a m a m s i 0 2 树状大分子，并以 此作为h e c k 反应的催化剂。在n ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) 中，在乙酸钠的作用下， 以( c h 3 ) 2 p d p p h 2 p a m a m s i 0 2 作催化剂，苯乙烯与溴苯发生反应，生成反1 ，2 二苯乙 烯的产率较高，并且0 ，1 ，2 代树状大分子都具有区域选择性。 2 0 0 1 年，n i u l 3 9 】在p a m a m 内部的空腔中引入金属离子钯p d ，再用硼氢化钠将金 属离子还原成颗粒态，制得了含金属胶柬的树状大分子，这种树状大分子可用作均相加 氢催化剂，例如可以用于催化丙烯醇和n 异丙基丙烯酰胺的加氢反应。 在国内，2 0 0 1 年，王金凤等【4 0 】报道用苯甲醛、苄基氯以及三本甲基氯等对第三代 p a m a m 进行端基修饰，使其外层的每个胺基分别连接1 个、2 个或3 个苯环，再用四 氯化钛( t i c h ) 与经过修饰的p a m a m 进行配合，得到的配体可以用于催化有机聚合 反应。 1 1 4 3 纳米材料方面 “纳米复合材料”( n a n o c o m p s i t e s ) 是2 0 世纪8 0 年代初由r o y 等首次提出的概念， 它是由两种或两种以上的吉布斯固相至少在一个方向一纳米级大小( 1 1 0 0 n m ) 复合而 成的复合材料。主要思想是以树状大分子为模板或稳定剂，通过还原树状大分子内或树 状大分子间螯合的金属离子的有机无机杂化纳米材料【4 2 l 一树状大分子金属纳米复合 物。由于这种复合物兼有无机晶体的胶态性能和有机物的力学性能与功能性【4 3 】，现已经 引起科学家的关注和研究。 目前用于树状大分子金属纳米复合材料研究主要采用p a m a m 多代树状大分子。 1 9 9 8 年，e s u m i 等m 】利用p a m a m 树状大分子作为稳定剂，在紫外光照射下，通 过金属盐的还原制备金胶体纳米复合物。以0 5 代表面为胺基的p a m a m 树状大分子为 9 l 绪论 硕1 ：论文 稳定剂，还原金盐h a u c l 4 ，得到a u 纳米粒子，其尺寸随着p a m a m 表面胺基浓度的 增加而减小。在o n h 2 h a u c h 摩尔比大于4 ：1 时，得到的a u 纳米粒子直径不超过l n m ， 也就意味着树状大分子有效地保护了金胶体的形成。 2 0 0 0 年，e s u m i 掣4 5 】同样利用上述方法，在p a m a m 存在下，通过n a b h 4 还原相 应的金属盐制备了a u 、p t 和a g 纳米粒子。 2 0 0 4 年，e s u m i 等【4 6 1 报道了通过3 、3 5 、5 和5 5 代p a m a m 树状大分子来合成系 列a u p a m a m 树状大分子的纳米复合物，a u 纳米粒子的平均尺寸跟p a m a m 的浓度 无关，粒子直径变化范围在3 0 4 3 n m 之间。这种a u - p a m a m 纳米复合物能催化消除 h 2 0 2 f e s 0 4 体系中形成的自由基，并且这种催化活性很难受到p a m a m 的浓度和代数 的影响( 3 5 代除外) 。 1 1 4 4 表面活性剂方面 作为表面活性剂，树状大分子与传统的表面活性剂的结构不一样，随着代数的增加， 其结构逐渐接近于球形，并且不同支化代的系列产物均具有一定的表面活性。如 p a m a m 分子中碳氢链及甲基是亲油基团，羧基和胺基是亲水基团，因而具有增溶、破 乳作用。 树状大分子具有亲水性表面基团，同时又具有疏水性内层，是靠共价键连结的单个 大分子，随着代数的增加，分子表面的官能团将越来越密集，但分子内部具有大量的空 腔，可以容纳一些小分子【4 7 1 。随着分子结构的不同，每个分子所容纳的小分子种类和数 目也不同。树状大分子的增溶作用，可作为药物输送和催化剂载体。 由于树状大分子的末端含有大量的活性基团，能够强烈地吸附油水界面代替原的 保护层，新界膜的强度大为降低，保护作用减弱，有利于破乳。另外，由于树状大分子 的相对分子质量较大，它能够分散在乳液中，使细小液珠絮凝成松散的胶，这些胶团再 结合成大液滴，使油水分离。 1 1 5 季戊四醇及其衍生物在树状大分子合成中的应用 季戊四醇是一种重要的化工原料，可广泛应用于油漆、涂料、增塑剂、炸药、非表面 活性剂、医药和农药等的生产，季戊四醇深加工可得到多种附加值高的精细化工产品。 季戊四醇的分子结构中空间四取向，结构完全对称，含有的四个羟基具有较好的反应活 性，非常适于构筑树状大分子，因此在树状大分子合成中具有重要作用。f 1 2 0 世纪8 0 年 代末首次以季戊四醇为核心合成的树状大分子以来，已合成出多种以季戊四醇为反应中 心的树状大分子，这些树状大分子具有许多潜在的应用，特别是树状大分子创始人之一 n e w k o m e 为首的研究小组在这方面作了大量的工作和富有意义的探索，而在国内这方面 的研究和报道还较为少见，特别是对基于季戊四醇衍生物的新型树状大分子核的研究一 直是空白。 1 0 硕士论文新型水溶性端羟基树状分了的合成 以季戊四醇及其衍生物为核的树状大分子种类较多，基本可以分为五类：聚酰胺类、 聚胺类、聚醚类、有机金属类和含氮唑类。 1 1 5 1 聚酰胺类树状大分子 聚酰胺类树状大分子核的构筑主要是通过季戊四醇与丙烯腈通过m i c h a e l 加成反应 形成四腈母体，经醇解、水解后，与二氯埘g ( s o c l 2 ) 作用得到四酰氯 ( c ( c h 2 0 c h 2 c h 2 c o c l ) 4 ) ，再以酰氯为反应点与支链的氨基反应合成得到聚酰胺类树 状大分子。 1 9 9 1 年，n e w k o m e 等 4 9 】利用上述四酰氯化合物作为树状大分子的核心，三羟甲基 氨基甲烷与丙烯腈反应生成三腈基母体，经醇解后得到三乙基酯，作为树状大分子支链 合成了结构对称的四取向聚( 醚酰胺) 树状大分子。该树状大分子含季碳原子，表面官能 团密度大，具有对称的三维球形结构。 c o c l 广 c i o c - _ 厂a c o c i 咖c 吲 一 氐 1 0 n e w k o m e 等1 9 9 1 年合成的树族罕兰酯 l 绪论 硕l 论文 1 9 9 6 年，n e w k o m e 等【4 9 j , u 用2 ，6 二氨基吡啶与树状嵌段结合，对戊二酰亚胺进行 分子确认。以上述合成的四酰氯与2 - 氨基一6 - n 一丙酰吡啶反应生成四( 2 氨基吡啶) 树状 大分子。 c o n h 7 h n o c j 厂 j 厂洲 图11n e w k o m e 等19 9 6 年合成的含吡啶环的树状大分子 1 9 9 7 年，n e w k o m e 等f 5 0 】合成了内部含有电活性葸醌单元的树状大分子。二氨葸醌 与戊二酰氯和氨基三酯基甲烷反应生成氨基三酯，再与四酰氯反应形成末端为十二酯树 状大分子。 1 2 图1 2n e w k o m e 等1 9 9 7 年合成的含有电活性葸醌单元树状大分子 r 日 r 赳 h no、亡 从 j 硕士论文新型水溶性端羟基树状分子的合成 1 1 5 2 聚胺类树状大分子 2 0 0 0 年，l e l l e k 等【5 l 】通过季戊四醇与丙烯腈m i c h a e l 力l l 成反应制得四腈 ( c ( c h 2 0 c h 2 c h 2 c n ) 4 ) ，再利用b h 3 t h f 直接还原四腈基母体制备了一种新的聚胺 类树状大分子核四胺 c ( c h 2 0 c h 2 c h 2 c h 2 n h 2 ) 4 】，但由于反应时间太长，其应用受 到了一定的限制。2 0 0 1 年，h u k k a m a k i 等【5 2 1 制得四腈，然后水解、还原和甲酰化作用， 再与叠氮化钠反应，生成四叠氮物，经催化氢化反应形成四胺作为核心，用于树状大分 子构筑。 心n 厂厂m 2 三x 三 叫n 心 叱n 厂厂毗 ： x ：叫n 人呲 h 2 n _ jl 一n h 2 图13 聚胺类树状大分子核心四胺和八胺 在h u k k a m a k i 的合成中，由于逆m i c h a e l 力l l 成反应和二取代胺的生成，导致产物不纯， 在此基上，2 0 0 2 年，n e w k o m e 等例对该法进行了改进，提高了产率和纯度，并利用该四 胺核心与丙烯腈继续反应，再经过催化还原，合成了聚胺树状大分子，该四胺核心再与 锌四苯基卟啉作用形成金属树状大分子。 图1 4n e w k o m e 等2 0 0 2 年合成的含锌四苯基卟啉的金属树状大分子 1 1 5 3 聚醚类树状大分子 1 绪论硕一i ：论文 季戊四醇的羟基被卤素取代形成的多卤代烷或羟基与卤代烃通过w i l l i a m s o n 反应形 成的醚类化合物可作为核心用于聚醚类树状大分子的构筑。 1 9 8 7 年，t o m a l i a 等【5 4 】首次合成了以季戊四醇为核心、重复单元为季戊四醇醚的树 状大分子。第一代树状大分子如图1 5 所示，该树状大分子末端环状基团经水解后形成含 有1 2 个醇羟基官能团的树状大分子，重复与合成第一代树状大分子类似过程，可以得 到第二代树状大分子。重复操作，到第三代即形成含有1 0 8 个醇羟基的树状大分子。 图i5t o m a l i a 等19 8 7 年合成第一代聚醚类树状大分子 1 9 9 4 年，m e i j i e r 等1 5 5 】报道了以季戊四醇为核心的手性树状大分子的合成与性质。首 先利用f 砖c h e t 收敛法5 7 1 合成l 一3 代芳香醚树状支链【g 一1 b r ， g 2 - b r ， g 3 】- b r 。通过 多取代季戊四醇衍生物的选择性解保护，逐步引入这些树状支链，从而形成了以季戊四 醇为核心，以四个代数不同树状支链为取代基的手性树状大分子，分子量达到了2 8 3 1 ， 其左消旋构型如图所示。 1 4 图1 6m e i j i e r 等1 9 9 4 年合成的手性树状大分子左消旋构型 2 0 0 7 年，t o u a i b i a 等【5 8 】合成了以季戊四醇为起始原料的含炔基的聚醚类树状大分子。 硕士论文 新型水溶性端羟基树状分子的合成 首先是利用季戊四醇与溴丙炔反应生成四炔物质( c ( c h 2 0 c h 2 c 兰c h ) 4 ) ，再与五氧代 乙酰基q8 d 吡喃甘露糖和4 碘苯酚的合成的物质反应得到了类新型的树状大分 子。 图1 7t o u a i b i a 等2 0 0 7 年合成的含炔基聚醚类树状人分子 1 1 5 4 有机金属类树状大分子 1 9 9 3 年，n e w k o m e 等1 5 刎合成了以季戊四醇为核心的含多官能团的树状大分子。利 用八面体或准八面体钌r u ( i i ) 金属核与两个不同的正交2 ，2 ，：6 ，2 ”三联吡啶络合，形 成树状大分子支链，通过配体金属配体连接，合成了含多个金属卡钌的树状大分子。 在亲水表面金属体系内，采用该法可以将多杂金属络合物置于指定位置，从而为构筑超 分子体系创造条件。 图18n e w k o m e 等1 9 9 3 年合成的含钌有机金属类树状大分子 l 绪论硕十论文 2 0 世纪9 0 年代中后期，n e w k o m e 等继续合成了新的含金属离子的有机树状大分子， 除金属钌i 沁( i i ) 例外，还涉及钯p d ( i i ) 、铜( i i ) 1 6 1 】等。 1 1 5 5 含氮唑类树状大分子 2 0 0 7 年，t o u a i b i a 等【5 8 j 将季戊四醇的四个羟基通过转化为叠氮基合成四叠氮物 ( c ( c h 2 n 3 ) 4 ) ，再与含炔基的支链反应生成四三氮唑类树状大分子。另一种就是利用 季戊四醇与溴丙炔反应生成四炔物质( c ( c h 2 0 c h 2 c 三c h h ) ，再与含叠氮基的支链反 应生成四三氮哗类的树状大分子。 r 图1 9t o u a i b i a 等2 0 0 7 年合成的含氮唑类树状大分子 1 2 选题的目的、内容及意义 o r r 自从树状大分子开始被人们所关注，端基为羟基的树状大分子( 简称树醇) 就一 直是研究的热点。在这一方面，n e w k o m e 等自2 0 世纪8 0 年代中后期做了很多工作， 1 6 硕：l 论文新型水溶性端羟基树状分子的合成 合成了些列的树醇类大分子1 9 1 6 】。近十年来，关于树醇类大分子包裹运输水溶性差 的药物的研究取得了成功，r a i n e rh a a g 和f e l i xk r a t z l 6 2 1 在2 0 0 6 年和m o n i k a w y s z o g r o d z k a 等 6 3 】在2 0 0 8 年报道了树醇类大分子包裹运输水溶性差药物的例子。 本论文的研究目的是合成新型的树醇类大分子。鉴于此，我们选用较为便宜的化工 原料季戊四醇作为初始原料，( 1 ) 与丙烯腈经m i c h e a l 加成，得到树枝状四腈，再将腈 基醇解，得到树枝状四酯，再经与2 氨基1 ，3 丙二醇的酰胺化反应得到树状八醇。( 2 ) 经处理后得到季戊四胺，在以此为树状大分子合成的引发核心，再经m i c h e a l 加成接上 丙烯酸甲酯，得到树状八酯物，经与2 氨基1 ，3 丙二醇的酰胺化反应得到树状十六醇。 如图2 0 所示 图2 0 本论文设计合成的端基为羟基的树状大分子 1 7 2 实验部分 硕1 ：论文 2 实验部分 2 1 主要仪器及化学试剂 实验仪器如下： s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵巩仪市英峪予华仪器厂 8 5 1 型磁力搅拌器上海志威电器有限公司 2 x z 一2 型旋片式真空泵 浙江黄岩天龙真空泵厂 w - 2 0 7 b 数显恒温水浴锅上海中胜生物技术有限公司 z f i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 r e 5 2 1 型旋转蒸发仪 上海沪西分析仪器厂 d h g 9 1 4 0 a 型电热恒温鼓风干燥箱上海精密实验设备有限公司 d r x 3 0 0 h z 型核磁共振仪德国b r u k e r 公司 电喷雾质谱仪英国m i c r o m a s s 公司 调温电热器通州市申通电热器厂 反应试剂如下： 季戊四醇 苯磺酰氯 叠氮化纳 乙二醇 吡啶 三苯基膦 四氢呋喃 二甲基亚砜 2 氨基1 ，3 丙二醇 丙烯腈 甲醇 乙酸乙酯 石油醚( 6 0 - 9 0 ) 2 2 实验设计路线 化学纯( a r ) 化学纯( a r ) 化学纯( a r ) 化学纯( a r ) 化学纯( a r ) 化学纯( a r ) 分析纯( a r ) 分析纯( a r ) 化学纯( c p ) 化学纯( a r ) 分析纯( a r ) 分析纯( a r ) 分析纯( a r ) 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海试验试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 广州化学试剂厂 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海昊化化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 2 2 1 树状十六醇合成路线设计 参考相关文献，我们设计了如下的路线来合成树状十六醇，如图2 1 所示。 1 8 硕七论文新型水溶性端羟基树状分子的合成 乙二醇 - - - _ _ l _ l - _ _ _ - - i n a n 3 ，a r 气保护 p h i o ：= = s = = o i 2 一s p h l l o j o - 一- s - - - o i p h 3 c o o m e 4 1 9 o 2 2 2 八醇合成路线设计 2 0 h o 图2 1 树状十六醇的合成路线 参考相关文献，我们设计了如下的路线来合成树状八醇，如图2 2 所示。 硕十论文 新型水溶性端羟基树状分子的合成 h c n n h h n h o 9 c o o m e h n n h 图2 2 树状八醇的合成路线 h 2 实验部分 硕1 ：论文 2 3 实验具体操作步骤 2 3 1 合成树状十六醇实验操作步骤 2 3 1 1 由季戊四醇( 1 ) 到四苯磺酯( 2 ) 将8 1 6 9 9 ( o 0 6 m 0 1 ) 季戊四醇、3 9 9 5 3 9 吡啶置于5 0 0 m l 三v i 烧瓶中，机械搅拌， 慢慢想三口烧瓶中滴加4 7 6 8 2 9 ( o 2 7 m 0 1 ) 苯磺酰氯。滴加过程在2 h 内完成，温度控 制在3 0 3 5 。2 h 后将温度控制在4 0 。c 搅拌1 h 。 将5 0 m l 浓盐酸、6 3 m l 水和1 2 6 m l 甲醇混合。再将此混合液慢慢滴加到上述反 应液中，强烈搅拌。 反应结束后，抽滤，用水、甲醇各洗2 次，于6 0 烘干。得白色颗粒状固体4 1 2 5 0 9 ， 产率为9 8 7 。 2 3 1 2由四苯磺酯( 2 ) 到四叠氮物( 3 ) 将2 2 2 9 8 9 ( o 0 3 2 m 0