（材料学专业论文）β—tcp生物降解材料及降解机理研究.pdf

同济大学蟪士论文 摘要 本文在初步研究成人股骨组成与结构的基础上，选择p - c a ，( p o 。) ： ( p - t c p ) 粉末为原料，加入适当的高温粘结剂，制得了p - t c p 多孔 生物降解陶瓷。常规性能测定表明：p - t c p 降解陶瓷具有良好的抗压 强度，其大孔与微孔分布均匀，孔道相互连通。x 一射线衍射、红外和 拉曼光谱、扫描电镜等测试结果表明：材料以p - t c p 晶体为主晶相， 并随着粘结剂含量不同而存在少量的其它晶相及非晶相物质。体外模 拟溶解实验和动物实验结果表明：当材料植入动物体内8 周后，与骨 组织交界的材料颗粒开始分离，且外形变得不规则；当材料植入24 周以后，材料中出现大量分离的颗粒，并逐渐消失。 研究表明：烧结温度对p - t c p 材料的降解特性产生着很大影响， 在保证材料足够强度的情况下烧成温度愈低，p - t c p 的生物降解性能 则愈好。本文创造性地通过加入特殊配制的磷酸盐粘结剂，在不到 9 0 0 。c 烧结成多孔p - t c p 陶瓷，从而远低于国外一些学者提出的1 1 5 0 p - t c p 烧成温度。另外众多并且连通的气孔也将会非常有利于所制 材料的生物降解。 本课题的主要研究成果和特点还在于所研制的p - t c p 材料植入体 内后能很好地诱导新骨组织再生，而自身却在骨再生过程中发生降解 并逐渐为新骨组织所取代。论文在最后部分详细地探讨了多孔p - t c p 材料的生物降解机理，这一点即使在国际上也处于研究前沿。研究结 果表明p - t c p 材料的生物降解主要包括两条生物学途径：即在体液中 的溶解和被破骨细胞及巨噬细胞生物学分解。通过运用”c a 原子示踪 技术，我们还发现材料降解后所产生的c a 2 + 离子，一部分迅速进入血 液，并通过血液循环分布到机体的各脏器组织中，参与机体的新陈代 谢；另一部分则储存在于钙库中，并被利用参与植入区局部或植入远 同济大学博士论文 处新骨的钙化。本文最后提出了一个d - t c p 多孔陶瓷在体内的降解模 型，且这一模型已得到了对p - t c p 材料进行组织学观察的实验解释。 主题词：生物降解、多孔陶瓷、p - c a ，( p o 。) ： a b s t r a c t b a s e do nt h ei n i t i a lr e s e a r c ho ft h ec o m p o s i t i o na n ds t r u c t u r eo fm a n s f e m u r , t h i sp a p e rs e l e c t e d1 3 - c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( b t c p ) p o w d e ra sr a wm a t e r i a l , w i t hp r o p e rb i n d e ra d d e d ，p r e p a r i n gak i n do fp o r o u sb i o d e g r a d a b l e c e r a m i c s c o n v e n t i o n a lp e r f o r m a n c et e s t ss h o w e dt h a tt h i sd e g r a d a b l e1 3 一t c pc e r a m i c sh a dg o o dc o m p r e s s i v es t r e n g t h ，a n di t sm a c r o m i c r o p o r e s w e r ew e l l - d i s t r i b u t e d t h ep o r e sw e r ei n t e r c o n n e c t e de a c ho t h e r , w h i c hi s v e r yf a v o r a b l ef o r1 3 一t c pm a t e r i a l st od e g r a d eb i o m e d i c a l l y t h e d e g r a d a b l ec e r a m i c sw e r es t u d i e db ym e a n so fx r a yd i f f r a c t i o n ， i n f r a r e ds p e c t r u m , r a m a ns p e c t r u ma n ds c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e t h er e s u l t sp r o v e dt h a tt h em a t e r i a lw a sm a d eu po fc r y s t a l l i n eb t c p a n daf e wv i t r e o u so t h e rp h a s e s t h es i m u l a t e dd i s s o l u t i o ne x p e r i m e n t si n v i t r oa n dt h ea n i m a lt e s t si nv i v od e m o n s t r a t e dt h a tt h ed e g r a d a b l e1 3 t c p c e r a m i c sh a d s u p e r i o rb i o c o m p a t i b i l i t y a n d b i o d e g r a d a b i l i t y w h e n s p e c i m e nw a si m p l a n t e di nt h ea n i m a lf o r8w e e k s ，t h em a t e r i a l sa tt h e b o r d e rb e g a nt od e g r a d e da n dt h ef r i n g eb e c a m ei r r e g u l a r a f t e r2 4w e e k s , t h ei m p l a n t e dm a t e r i a l sd e g r a d e do b v i o u s l ya n dw e r er e p l a c e dg r a d u a l l yb y t h en e wb o n e t h er e s u l to fe x p e r i m e n ts h o w e dt h a tt h es i n t e r i n g t e m p e r a t u r eh a di m p o r t a n te f f e c to nt h ed e g r a d a b l eb e h a v i o u ro f1 3 一t c p t h el o w e rt h es i n t e r i n gt e m p e r a t u r ew a s ，t h eb e t t e rt h eb i o d e g r a d a t i o no f 1 3 一t c pc e r a m i c sw a s t h es i n t e r i n gt e m p e r a t u r ei nt h i sp a p e rw a sn o t m o r et h a n9 0 0 ，w h i c hw a sm u c hl o w e r115 0 d e s c r i b e db yt h e i n t e r n a t i o n a ls c h o l a r s t h ep o r o u sc a l c i u mp h o s p h a t ec e r a m i c sp r e p a r e di nt h i sp a p e rh a d s u p e r i o rb i o c o m p a t i b i l i t ya n db i o d e r g a d a t i o n a f t e rt h em a t e r i a l sw e r e i m p l a n t e di n t ot h eb o d y , t h e yw o u l dh e l pi n d u c et h ei n g r o w t ho fn e wb o n e s a n di nt h em e a n t i m ew o u l dd i s a p p e a r g r a d u a l l y f r o mt h es i t eo f i m p l a n t a t i o n , a n db er e p l a c e db yt h e s en e wb o n e s t h eb i o d e g r a d a b l e m e c h a n i s mo f1 3 一t c pc e r a m i c sw e r eg i v e nad e t a i l e dd e s c r i p t i o ni nt h e p a p e r t h ed e g r a d a t i o no ft h ep o r o u s1 3 一t c pc e r a m i c si n c l u d e dt w om a i n b i o l o g i c a lp a t h w a y s ，i e ，t h ed i s s o l u t i o n i n p h y s i o l o g i c s o l u t i o na n d b i o m e d i c a ld e c o m p o s i t i o nb yp h a g o c y t e sa n do s t e o c l a s t s r a d i o a c t i v e i s o t o p e4 5 c aw a su s e dt ot r a c et h em e t a b o l i s mp r o c e s sa n dd i s t r i b u t i o no f d e g r a d e dp r o d u c t s w ef o u n dt h a ts o m eo ft h ec a l c i u mi o n sw h i c hw e r e d e g r a d e df r o m1 3 t c pc e r a m i c se n t e r e dt h ea n i m a lb l o o da n dt o o kp a r ti n t h em e t a b o l i s mo fb o d y o t h e r sw e r es t o r e di nt h ec a l c i u m - p o o lo fb o d y a n dw e r er e u s e dt of o r mn e wb o n e a tt h ee n do ft h i s p a p e l a b i o d e g r a d a b l em o d e lo f1 3 t c pc e r a m i c sw a se s t a b l i s h e dw h i c hh a db e e n e x p l a i n e db ye x p e r i m e n tr e s u l t so fh i s t o l o g i c a lo b s e r v a t i o n s k e y w o r d s ：b i o d e g r a d a t i o n , m u l t i p o r ec e r a m i c s ，b c a 3 ( p 0 4 h 同济大学博士论文 c p 生物降解材料及相关降解枧理研究 第一章绪+ 言 生物医用材料学是近代材料科学研究的重要分支，它是研究有关医 学应用材料，特别是探讨临床上所植入材料的宏观性能和微观结构及 其与人体组织相互作用关系的一门新兴边缘科学。生物医用材料是一 类人工或天然材料，可以单独或与药物一起制成部件，用于组织和器 官的治疗或替代，并在使用期内不会对宿主体造成急性或慢性危害 n 2 3 4 1 。生物医用材料研究的最终目的是其能够代替或修复人体器官和 组织，并实现其生理功能。因此生物医用材料可以应用于骨科、整形 外科、牙科。口腔外科、眼外科、耳鼻喉科及普通外科的各个方面。 与生物系统直接结合是生物医学用材料最基本的特征，如直接进入 人体内的人工骨、牙及心、肺、肾等均无一例外需与人体血液产生直 接接触。另一方面，生物医用材料必须具有与生物体的组织相容性， 这是生物医用材料区别于其他功能材料的重要特征u 6 7 1 。组织相容性要 求生物医用材料不会对生物体产生毒性、溶血凝血、过敏等明显有害 效应，并且不会因与生物系统直接结合而降低其使用寿命。因此生物 材料必须具备很好的化学稳定性。另外，韧性好、强度高、便于临床 操作也是生物材料应具备的特点。考虑到病患者的承受能力，生物材 料还需价格低廉，临床上易于推广。 i - i 生物医用材料的发展 早在公元前至第一次世界大战，人们就不断探索利用生物材料来修 补人体创伤，如采用棉花、马鬃等缝合伤口，用木板、铜、铁、金等 修补颅骨，用金属丝固定断骨，利用天然橡胶制造牙托等，这类生物 医用材料的研究工作通常由医生承担，且大多处于被动探索。他们利 用各种天然材料或从已有的材料中寻求比较适合于身体组织的人工材 料，这时尚未明确提出生物相容性、生物安全性等概念，所植入的材 料也大多由于排异、感染而告失败阳9 川。 1 9 3 1 年a b l e 等人开始血液透析研究，并随后用赛璐玢第一次成功 第一章绪言 地给一名尿毒病人进行血液透析，延长了病人的生命，这可以说是生 物材料的“萌芽 阶段f 1 2 1 。 二十世纪的三十、四十年代金属生物医用材料的应用已经很普遍 了。不锈钢及各种金属材料的优良力学性能使得它们至今仍作为各种 人工关节、齿科材料的主要产品用于临床，如人工髋关节、肘关节、 肩关节、膝关节和齿根等人体受力较大部位的硬组织替代材料。这类 生物医用金属材料具备一系列优良性能，例如，强度高，韧性好，易 加工成各种形状等，但金属材料属于生物隋性材料，植入人体后，与 人体组织不发生亲和性化学反应，始终作为宿主的异体存在，容易产 生松动、变形。更有甚者，由于大多数金属材料的抗腐蚀性能较差， 在长期的体液作用下，材料表面的金属离子向机体游离扩散，刺激周 围组织发炎，甚至坏死，最终导致种植失败。不仅如此，反应物进入 血液中还会经循环系统造成全身中毒，有可能导致畸形、致癌等，这 些问题至今仍未很好解决n3 h 巧1 。 近期关于金属生物材料的研究，大多在开发多孔性金属，即表面孔 径为1o 至数百“m 、具有复杂形状孔隙的多孔金属，利用等离子喷涂 法使材料形成多孔状、螺纹状，珊瑚状表面，以利于人骨及组织长入 材料表面的孔隙中，达到牢固地结合的目的n 引。另外，国内外正开展 采用在金属生物材料表面涂覆多孔材料；用“辉光离子氮化 、“离子 注入技术”在金属生物材料表面注氮，以提高材料表面生物相容性、 硬度、磨损性及耐腐蚀性等的研究工作。 二十世纪五十、六十年代开始了生物材料蓬勃发展时期，由于各类 新型材料的迅速发展为医学界提供了在性能、结构上与人体组织比较 接近、适用于人体的多种新型材料，因而应用范围迅速扩大、深入到 医学的各个领域，并逐步朝着代替人体内脏器官的人工器官方向发展。 但是，由于对人体组织结构与性质、生物材料与机体组织、血液界面 的相互作用等基本问题，特别是发生在分子水平上的反应机制还缺乏 同济大学博士论文 81 c p 生物降解材料及相关降解机理研究 透彻、详细的了解，人工器官的设计与制作水平不高，导致生物材料 的应用停留在经验水平。在这一时期，随聚合物化学的发展，新型的 生物医学高分子材料迅速发展起来。此类生物材料可分为刚性材料、 柔性材料两类。刚性材料主要有骨水泥( p m m a ) 及人工关节材料，如 高分子量聚乙烯；膜材料( 尼龙) 及韧性材料等。从生物性能来看高 分子材料可分为非降解型和可生物降解型两类。由于高分子材料品种 繁多，性质千差万别，目前已被广泛用于人体各种组织的修复与置换， 例如韧带，肌腱、皮肤、血管、人工器官、骨、牙等人体软硬组织。 高分子材料主要特点是韧性、弹性好，容易加工塑形。缺点是不耐磨、 抗老化性能较差，且由于高纯聚合物的制备十分困难，植入人体的材 料常有单体释放和其他降解产物的生成，有可能会导致毒性或致癌反 应 1 7 , 1 8 , lg , 2 0 。 1 - 2 生物陶瓷的发展 长久以来，医学和材料工程领域的研究人员一直在致力于研究一种 方法，以修复和代替由于外伤、病变或先天疾病所造成的骨组织缺损 或坏死。在实际临床应用中，虽然自体骨移植不引起排异反应，修复 效果好，但来源有限，尤其对大块骨缺损难以满足供应，且病人还要 蒙受取骨的痛苦。异体骨来源较广，但易引起排异反应，成骨效果差； 异种骨则可引起较强烈的排斥反应，成骨差；另外，后二种骨还可能 引入某些致病因子，作为理想的骨代用品尚有距离。所以，研究成骨 作用较好、生物相容性好且有广泛来源的骨移植材料，便为生物材料 科学家和医学家广泛注目n 1 2 2 1 。 陶瓷作为用于人体内的材料受到广泛注意已有二十余年的历史。自 从二十世纪七十年代以来，生物玻璃与生物陶瓷的出现，为医用无机 生物材料的发展开辟了新的领域。随着氧化铝多晶和单晶陶瓷的引入 和广泛应用，开创了崭新的生物陶瓷时代。在继氧化铝陶瓷之后研究 人员又发现了许多生物性能优良的陶瓷材料，在大量临床基础医学的 第一章绪言 研究同时，生物陶瓷的品种日渐繁多，满足着不同的临床需要。生物 陶瓷通常是指用来达到特定的生物或生理功能的陶瓷材料，它包括： 接近隋性的陶瓷；能完全被吸收的陶瓷；可控制表面活性陶瓷。由于 生物陶瓷具有优良的生物相容性，被广泛地用于人工牙齿( 根) 、人工 骨、人工关节、固定骨折用的器具、人工眼等1 2 3 , 2 1 。它促进了医学科学 的发展，显示出这种新型材料无限广阔的应用前景。 生物陶瓷界面的组织反应通常有四个类型，如表1 - 1 所示，根据这 些类型可以获得置换体同肌肉和骨骼系统结合的各种方式职卯。我们把 反应类型i i i 、i v 中的陶瓷材料称为生物活性陶瓷，包括表面生物活性 陶瓷和生物降解陶瓷。这类材料的组成中含有能够与人体正常的新陈 代谢途径进行置换的钙、磷元素；或含有能与人体组织发生键合的羟 基( o h - ) 等基团。他们的表面同人体组织可通过键的结合达到完全的 亲合；或者部分或完全被人体组织吸收和取代，因而可以作为身体组 织渗入或取代的支架和空位填补体。 表卜1 骨移植材料一组织的反应类型 i 精料南毒周围组织死亡 材料无毒，并接近隋性形成不同厚度的纤维组织 i l l 材料无毒，并且有生物活性与骨形成界面 材料无毒，并且能降解周围组织将取代它 含有c a o 和p 2 0 ，两种成分的磷酸钙晶体，是构成人体骨骼的重要无 机物质。通常骨骼中直径在数十纳米以下的磷酸钙晶体约占6 5 ，纤维 蛋白骨胶原约占3 5 。可以推想，当把含有大量c a o 和p 2 0 ，的磷酸钙陶 瓷实际用作骨骼的修补或替代材料时，陶瓷可以和周围的骨骼紧密结 合，并能通过某些生化作用形成新的骨骼成分。 19 7 0 年，美国佛罗里达大学l l h e n c h 教授开发的n a ：o sio ：- - c a o - - p ：0 ，系玻璃，由于具有和生物体良好的亲和性，一时引起了人们的关 注。其后世界各国都加强了这方面的研究。1 9 7 1 年西德的b h a s k a r s 同济大学博士论文 对羟基磷灰石( h y d r o x y a p a tite ，简称h a p ，化学式c a 。o ( p 0 4 ) 。( o h ) ：) 陶 瓷进行开发性研究，将其制成多孔体，对动物骨骼进行置换。后来又 将其做成颗粒状，在颚骨充填方向获得应用。8o 年代美国的j a r c h o 及日本的青木秀希也相继用不同方法研制出羟基磷灰石陶瓷的烧结 体，并在人工牙齿、人工骨等方面获得广泛的应用。1 9 9 5 年，青木秀 希还发明了虫齿预防羟基磷灰石牙膏、亲和性好的齿科羟基磷灰石固 粉等砼6 - 27 2 引。 我国有关生物陶瓷的研究工作在国际上并不算落后，著名生物材料 专家、武汉理工大学李世普教授自70 年代末即开展这方面的探讨，先 后分别在氧化铝陶瓷人工关节，人工牙根、磁性微球，羟基磷灰石耳 听骨链、磷酸盐骨水泥及人工假眼等多方面取得了重要研究成果，有 的成果在国际上也处于研究前沿。 羟基磷灰石与其他生物材料显著不同之处，在于它的化学成分与人 体硬组织的无机质成分极为相近。当人体某一组织损坏后，最理想的 治疗是更换一个完全相同的活组织。这是人类自古以来就憧憬并一直 在努力的目标。为此目标目前已发展出来一个专门的学科分支一组织 工程。人们已经用人工方法制造出各种活组织，例如在关节软骨再生 方面取得重大突破，但对于绝大多数硬组织损坏的治疗方法，目前还 只能用传统的金属、陶瓷、有机高分子材料来植入替代砼钆州。在这种情 况下，与人体硬组织成分类似的羟基磷灰石材料显然具有无可比拟的 优势。羟基磷灰石被制备成不同密度、大小的颗粒及各种形状的人造 骨植入人体后，可在很短的时间内与人体硬组织形成紧密的生物结合， 显示出极好的生物相容性及生物活性。 1 - 3d - t c p 生物降解陶瓷的发展 实际上，在大自然生物界，许多动物都具有较强的修复再生能力。 如海参在抛出内脏诱敌后不久又能重新生长出一副内脏。蜥蜴在砍掉 尾巴后，还可以再生长尾巴。对于人类而言，当组织产生创伤在一定 第一章绪言 范围内时，如划破皮肤或骨折，通过对损伤组织的再吸收和人体的反 馈系统可使损伤的组织完全恢复而不留痕迹。但人类这种自身修复和 再生的能力很有限，远远满足不了生活的需要。为此，很久以来，人 们就试图研究一种暂时性的骨替代材料，希望它能诱发或者至少容许 临近的骨质长入，而其本身逐渐被吸收。这种骨替代材料就是生物降 解( b i o d e g r a d a b l e ) 陶瓷材料或称为生物可吸收( b i o r e s o r b a b l e ) 陶瓷 材料d 1 3 引。这种材料可通过选择与人体骨组织中无机矿物成份十分近 似的微孔材料，植入后骨组织可向材料的孔内生长，材料则通过体液 溶解吸收或被代谢系统排除体外，最终使缺损部位被新生的骨组织所 取代，而植入的生物降解材料只起到临时支架作用。 一种新型生物可降解陶瓷一p - c a ，( p o 。) ：( p - t c p ) 就是在这样的背 景下被提出并开始被人们加以研究。由于p - c a ，( p o ) ：不仅具有良好的 生物相容性和生物理化特性，而且植入体内后能很好地诱导骨组织再 生，而自身却在骨再生过程中发生降解并被新骨组织逐步取代。它克 服了生物玻璃及羟基磷灰石陶瓷在生物可吸收性方面的不足阳3 朝，从而 使得这种材料近年来已愈来愈受到国内外材料学家和医学科学家的高 度重视。 目前，国外有的学者所研制的降解材料是一种高纯磷酸钙陶瓷。其 原料为磷酸钙粉末，成型之后在约1 1 5 0 。c ，保温3 h 烧结而成。其升温 速度为9 0 h ，烧结体为p - c a ，( p 0 4 ) ：单相。所报道的工艺过程非常简 单，烧结温度也较高，这不利于材料植入体内后的生物降解，而有关 这种材料的降解机理讨论则更是鲜有报道或较为肤浅。 本论文在对人体骨组织进行了初步的测试与分析基础上，提出了制 备多孔p - t c p 生物降解陶瓷的新工艺：以c a h p o 2 h ：0 和c a c o ，为原料 制成不同粒度的d - t c p 粉末，再以n a ：o 、p ：0 ，、c a o 等为原料制得不同 的磷酸盐高温粘结剂；然后将p - t c p 粉末和粘结剂混匀磨细，添加成 孔剂成型后、于8 8o 烧结成多孔p - t c p 陶瓷；文章还对材料的溶解 同济大学博士论文 性能进行了体外实验测试，对材料的生物相容性和降解性做了动物体 内测试，并较为深入地探索了所研制材料的生物降解机理。 研究表明：p - t c p 陶瓷的生物降解特性与其内部孔结构特点关系 密切。烧结温度也对p - t c p 材料的降解特性产生着很大影响，在保证 材料足够强度的情况下烧成温度愈低，p - t c p 的降解性能则愈大。本 文创造性地通过加入特殊配制的磷酸盐粘结剂，在不到9 0 0 c 烧结成多 孔p - t c p 陶瓷，从而远低于国外一些学者提出的1 1 5 0 cp - t c p 烧成 温度。另外众多并且连通的气孔将会非常有利于材料的生物降解。 本论文的另一个重要部分是对p - t c p 陶瓷的降解机理进行了较为 详细的研究。认为磷酸钙陶瓷的生物降解主要有两条不同途径：溶液 介导过程( 在生理溶液中溶解) 和细胞介导过程( 细胞吞噬和分解) 。 植入材料在生理溶液( 组织液) 的作用下能发生溶解，使材料颗粒体 积逐渐缩小，这样可使得颗粒与颗粒之间原先存在的连接发生显微断 裂，材料颗粒彼此分离。这些分离的小颗粒可继续溶解消失，也可被 吞噬，进而在细胞内溶解消化。在植入材料附近或局部引流淋巴结中 可见到胞浆内合有陶瓷材料碎粒的巨噬细胞和多核巨细胞以及破骨细 胞。磷酸钙陶瓷降解后释放的钙，磷离子将参入局部骨组织的钙化和 进入体内的钙、磷库，以正常方式被利用或排出。 p - t c p 因其具备良好的生物相容性和生物降解性能而成为理想的 骨移植材料，用于修复因创伤、肿瘤或其他骨病等原因所致的骨缺损， 可解决骨填充材料来源有限、难于满足临床需要的困难，同时还避免 了同种异体骨或异种骨移植时所产生的排异反应和疾病传染等问题， 因而具有广泛的应用前景。p - t c p 陶瓷作为能降解的生物材料，目前 对其主要要求包括以下两个方面：( 1 ) 材料在生物体内新陈代谢的过 程中能逐渐降解；( 2 ) 材料被替代的过程与新骨长出的时间要同步， 材料的被替代过程不应防碍新骨长出的过程。然而在研究生物降解陶 瓷时，比较大的两个暂时还未能很好解决的困难是：( 1 ) 如何进一步 第一章绪言 提高多孔块状生物陶瓷的强度和韧性，是目前所有科学家与医学专家 普遍关注的问题。对于生物可降解陶瓷来说，通常孔径愈大，孔的数 量愈多，则更有利于材料的生物降解和新骨长入，但这必然又会带来 材料本身韧性变小，所以要在不影响材料的降解特性基础上，尽最大 可能提高材料的强度，以便于材料在临床手术中可加工操作。( 2 ) 由 于骨组织再生速度在人体不同部位和不同时期有着较大差别，因而如 何使得材料的降解速度和骨组织再生速度达到很好匹配是课题研究中 将面临的又一难题。这些问题的解决，有待于人们进一步对材料进行 探讨，并研究出材料在组成、结构上的变化对其生物降解速度的影响， 以早日获得具有不同生物降解速度和促进新骨组织快速生长的可降解 生物陶瓷材料。 参考文献 1 】李世普，陈晓明编著，生物陶瓷，武汉，武汉工业大学出版社，1 9 9 0 【2 】储成材，尹钟大，朱景川等羟基磷灰石生物复合材料的研究进展 材料导报，1 9 9 9 ，1 3 ( 2 ) ：5 1 5 4 【3 】h y o s h i t a d a , j t w a n g ，甜a 1 d i f f e r e n t i a le f f e c t so fd i f f e r e n tf o r m so f h y d r o x y a p a t i t e | t r i c a l c i u mp h o s p h a t ep a r t i c u l a t e so nh u m a nm o n o c y t e | 。 m a c r o p h a g e si nv i t r o j b i o m e d m a t e r r e s ，1 9 9 6 ，3 1 ：1 9 - 一2 6 4 】李世普编著，生物医用材料导论，武汉，武汉工业大学出版社，2 0 0 1 5 】高家诚，张亚平，生物陶瓷材料的发展概况，材料导报，1 9 9 3 ，4 ：4 7 【6 】y ：f u ji s h i r o c o a t i n go fh y d r o x y a p a t i t eo nm e t a lp l a t e su s i n gt h e r m a l d i s s o c i a t i o no fc a l c i u me d t ai n p h o s p h a t cs o l u t i o n j m a t e r i a l s s c i e n c e ：m a t e r i a l si nm e d i a l ，19 9 5 ，6 ：17 2 - 17 4 7 】ws u c h a n e k , h y d r o x y a p a t i t e h y d r o x y a p a t i t e w h i s k e rc o m p o s i t i o n w i t h o u ts i n t e r i n ga d d i t i v e s ：m e c h a n i c a lp r o p e r t i e sa n dm i c r o s t r u c t u r e e v o l u t i o n ，j a m c e r a m s o c ，19 9 7 ，8 0 ( 11 ) ：2 8 0 5 - 2 813 8 】w q y a n ，t - n a k a m u r a _ b o n eb o n d i n gb e h a v i o ro ft i t a n i u mi m p l a n t s p r e p a r e dv i av h e m i c a lt r e a t m e n t s b i o c e r a m i c s ，19 9 6 ，9 ：3 0 5 - 3 0 8 【9 】yo t a , t l w a s h i t a , t k a s u g ae ta t , n o v e lp r e p a r a t i o nm e t h o do f h y d r o x y a p a t i t ef i b e r s ，j a mc e r a m s o c ，19 9 8 ，81 6 】：16 6 5 - 1 6 6 8 【lo 】k k a n d o r i ，n h o r i g a m i t e x t u r ea n df o r m a t i o nm e c h a n i s mo ff i b r o u s c a l c i u m h y d r o x y a p a t i t ep a r t i c l e sp r e p a r e db yd e c o m p o s i t i o n o f c a l c i u m - e d t ac h e l a t e s ，j a m c e r a m s o c ，19 9 7 ，8 0 ( 5 ) ：1 15 7 116 4 1 l 】j ab a d e n e s ，m l u s a r , j c a l b o , m a t e n a , i n f l u e n c eo fs y n t h e s i s m e t h o da n dp r a s e o d y m i u md o p i n go ns t a b i l i t ya n ds i n t e r i n go fc a s t a b i l i s e dz i r c o n i a , b r i t i s hc e r a m i ct r a n s a c t i o n s ，2 0 0 2 ，101 ( 4 ) ： 1 5 4 - 1 5 8 1 2 h a o k i ，m a k a o ，e ta t , e f f e c to fh y d r o x y a p a t i t e s o lo nc e l lg r o w t h t o k y om e d ，19 9 2 ( 2 6 ) ：15 - 21 【1 3 】b p i l a r , b r a m o n t h e r m o d y n a m i c so fm i x t u r e si n v o l v i n gs o m el i n e a r o rc y c l i ck e t o n e s j c h e m i c a la n de n g i n e e r i n gd 鼬巳2 0 0 2 ，4 7 ( 2 ) ： 1 0 第一章绪言 3 5l ，3 5 9 1 4 】k t a d a s h i r e c e n tp r o g r e s si ng l a s s b a s e dm a t e r i a l sf o rb i o m e d i c a l a p p l i c a t i o n s t h ec e n t e n n i a lm e m o r i a ll s s u eo ft h ec e r a m i cs o c i e t y o f j a p a n ，2 0 0 1 ：9 6 5 - 9 7 3 【l5 】m as t e a s u a i n , c s a r m o r i a , n u m e r i c a li n v e r s i o nt e c h n i q u e si nt h e r e c o v e r yo fm o l e c u l a rw e i g h td i s t r i b u t i o n p o l y m e re n g i n e e r i n ga n d s c i e n c e ，2 0 0 1 ，4 l ( 7 ) ：1 1 5 7 l1 7 0 16 h o h g u s h i , b o n ef o r m a t i o np r o c e s si np o r o u sc a l c i u mc a r b o n t e ta n d h y d r o x y a p a t i t e j b i o m e d m a t e r r e s ，19 9 2 ，2 6 ：8 8 5 - 8 9 5 17 1 卜绮成，生物医学材料现状和发展对策建议，生物医学材料研讨会， 北京，1 9 9 7 ，3 ：2 9 - 3 5 1 8 】顾汉卿，徐国风主编，生物医学材料学，天津，天津科技翻译出版公 司，1 9 9 3 【l9 】h m e l e m e n s ，j w u m i k t h ee f f e c to ff e e d i n gm o d eo nd i s p e r s i v e m i x i n ge f f i c i e n c yi ns i n g l e - s c r e we x t r u s i o n , p o l y m e re n g i n e e r i n ga n d s c i e n c e ，2 0 0 1 ，4 l ( 7 ) ：1 0 9 9 - 11 0 6 2 0 】g m i c a l e , g m o n t a n t e c f ds i m u l a t i o no fp a r t i c l ed i s t r i b u t i o ni n s t i r r e dv e s s e l s ，c h e m i c a le n g i n e e r i n gr e s e a r c ha n d d e s i g n 2 0 0 0 ，7 8 ( 3 ) ： 4 3 5 - - 4 3 9 【2 l 】陈治清，关于无机生物材料的发展战略，材料导报，1 9 9 3 ，3 ：4 9 - 5 2 2 2 】生物医用材料和医疗器材生物学评价标准，医用装置管理和评价研 讨会，卫生部国际交流中心，1 9 9 6 ，1 0 1 2 【2 3 】c b i a o , s e p a r a t i o n o na r o m a f i c sa n dn o n a r o m a t i c s b ye x t r a c t i v e d i s t i l l a t i o n j o fc h e m i c a le n g i n e e r i n go fj a p a n , 2 0 0 3 ，3 6 ( 1 ) ：2 0 - 2 4 【2 4 】l t u a n t u a n ，t k a z u y a e ta 1 r e a c t i o no fh y d r o x y a p a t i t e s o li nb o n e m a r r o w , b i o m e d i c a lm a t e r i a l sa n de n g i n e e r i n g , 19 9 5 ，5 ( 2 ) ：8 3 - 9 2 【2 5 】l l a r r y , b i o c e r a m i c s ：f r o mc o n c e p tt oc l i n i c j a m c e r a m s o c 1 9 9 1 ，7 4 ( 7 ) ：1 4 8 7 1 5 1 0 2 6 】m 八s e r r y , m ez a w r a h b a u x i t eb a s e dl o wa n du l t r a l o wc e m e n t c a s t a b l e s ，b r i t i s hc e r a m i ct r a n s a c t i o n s ，2 0 0 2 ，101 ( 4 ) ：16 5 - - - 16 8 【2 7 】yf u ji s h i r o ，h y a b u k i , k k a w a m u r a , e ta 1 p r e p a r a t i o no fn e e d l e l i k e h y d r o x y a p a t i t eb yh o m o g e n e o u sp r e c i p i t a t i o n u n d e rh y d r o t h e m a l l c o n d i t i o n s j c h e m t e c h b i o t e c h n o t , 19 9 3 ，5 7 ：3 4 9 3 5 3 2 8 】s s u z u k i , m o h g a k i , m i c h i y a n a g i ，e ta 1 p e r p a r a t i o no fn e e d l e l i k e h y d r o x y a p a t i t e ，j m a t e r s c i l e t t ，1 9 9 8 ，1 7 ：3 8 1 - 3 8 3 2 9 】j h a n e s ，。s y n t h e s i s a n dc h a r a c t e r i z a t i o no f d e g r a d a b l e a n h y d f i d e - c o - i m i d et e r p o l y m e rc o n t a i n i n gt r i m e l l i t y l i m i d o - t y r o s i n e ： n o v e lp o l y m e r sf o rd r u gd e l i v e r y m a c r o m o l e c u l e s ，19 9 6 ，2 9 ( 5 ) ： 2 7 9 2 8 2 3 0 】wb u r g e r , h g r i c h t e r , c p i c o n i n e wy t z pp o w d e r sf o rm e d i c a l g r a d ez i r c o n i a j o u r n a lo fm a t e r i a l ss c i e n c e ：m a t e r i a l si nm e d i c i n e , 1 9 9 7 ，8 ：1 1 3 1 1 8 31 】x d g u o ，q x z h e n g , j yd u ，e ta 1 b i o d e g r a d a t i o na n dm e c h a n i c a l p r o p e r t i e so fh y d r o r y ap a t i t e p o l y - d l - l a c t i d ec o m p o s i t e sf o r f r a c t u r e f i x a t i o n j w u h a nu n i t e c h ，19 9 8 ，13 ( 4 ) ：9 - 15 【3