BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值课件.ppt

,BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值,CONTENTS,CompanyLogo,24个外显子（22个编码区）蛋白产物：1863个氨基酸构成第11号外显子负责近60%编码区。,BRCA1基因,27个外显子（26个编码区）蛋白产物：3418个氨基酸构成第10、11号外显子负责仅60%编码区,抑癌基因参与DNA同源重组和损伤修复，维持基因组稳定性调控细胞周期突变导致抑癌功能丧失或减弱突变结果主要造成蛋白截短，介导同源重组功能丧失，损伤修复能力下降，累积基因组不稳定性，诱发肿瘤。,CancerSci2004;95:866871,Stablegenome,Unstablegenome,YesNo,BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因,JacquelineMerscheetal.Cancer2014,BRCA突变的流行病学,1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在,国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性BRCA1突变携带者19581例BRCA2突变携带者11900例乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致,超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌,JAMA.2015;313:1347-1361.,患者来源新加坡，大部分是华裔,359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史,12.5%,87.5%,EdwardS.Y.Wongetal.PLOSONE2015,具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%,亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率,JuanZhangetal.SpringerScience2016,人群类型,中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率,1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%；2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）；3.没有家族史的早发乳腺癌（10%（BRCA2的情况本文未提供）；有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。,三阴性乳腺癌BRCA的突变率,卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率,卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%,WalshTetal,PNAS,November1,2011AlsopKetal，JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2012HeoEJetal，JMenopausalMed2013,据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001）在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%,KathrynAlsopetal.JClinOncol2012,卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%,BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异,胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率散发性胰腺癌：5.5-21.6%遗传性胰腺癌：4.9%-26%,GuopeiLuo,YuLuetal.Taylor313(13):1347-1361,至70岁，乳腺癌的患癌风险BRCA137.9%BRCA236.5%普通群体：3.6%1,备注：1、BeijingMunicipalPeoplesGovernment(2013)Beijingmunicipalhealthandpopulationhealthreport.,LuYaoetal，BreastCancerResTreat2016,中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险,遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加,BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率,LynnC.Hartmann，etal.NEnglJMed,2016,537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45%BRCA2至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%,遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变,可能携带BRCA1/2突变的易感人群,BRCA1/2突变检测指导个性化的癌症筛查策略,PO输卵管卵巢切除术PM预防性乳房切除术,一项对BRCA1/2突变携带者进行预防性手术的研究发现，乳腺癌筛查和预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率。,InternationalJournalofCancer,2015,136(3):668-677.JournalofClinicalOncology,2010,28(2):222-231.,预防性手术能够提高BRCA1/2携带者的生存率,NEnglJMed.1999;340(2):77-84.,639例高危或中等危险女性，随访14年,预防性双侧乳腺切除术有效降低有家族史女性乳腺癌发病率达90%,NEnglJMed.2002;346(21):1616-22.,平均随访3年P=0.003HR=0(95%CI,0-0.36),预防性双侧乳腺切除术有效降低BRCA1/2突变携带者乳腺癌发病率,随机、双盲临床试验（1992-1999）评价他莫昔芬对未发病高风险女性浸润性乳腺癌发病率的影响,JAMA2001,286,22512256,NSABP-P1乳腺癌预防试验,他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达62%,预防性手术（PO、PM、BSO、RRSO等）能显著降低BRCA胚系突变携带者乳腺癌的风险并提高生存率。,预后评估,JClinOncol.2010;28:24042410,同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大,BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍,JClinOncol.2010;28:24042410,1996-2008年期间，978个家庭，2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究。,A：首发乳腺癌年龄BRCA1突变组低于BRCA2突变组B：对侧乳腺癌复发年龄BRCA1突变组同样显著低于BRCA2突变组，75岁BRCA1突变组对侧乳腺癌累计复发风险为30.4%，BRCA2突变组为20.1%C：单侧与对侧乳腺癌复发时间间隔相同情况下，BRCA1累计风险明显高于BRCA2,BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于BRCA2组,Fig.1.TheriskofovariancancerfollowingbreastcancerinBRCAmutationcarriers.,GynecolOncol.2005;96:222226.,BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险BRCA1BRCA2,治疗指导,BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率,I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者术后0-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降48%；术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降80%。,双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率,BMJ2014(Published11February,2014),保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。,保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。,BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术,由于BRCA1/2涉及DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damagingDNA的抗癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。,BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的33%。,2013ASCOAnnualMeeting,吉西他滨+卡铂（GC）,BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感,JClinOncol2010；28:375-379.,BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感,102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。,相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。,BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感,PRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NCT00494234）中，发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率，分别为41%：22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。此外，也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（Olaparib）。2015年9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。,TrevioLR,ShimasakiN,YangW,etal.GermlinegeneticvariationinanorganicaniontransporterpolypeptideassociatedwithmethotrexatepharmacokineticsandclinicaleffectsJ.Journalofclinicaloncology,2009,27(35):5972-5978.,PARP抑制剂-奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效,TNTTrialTNTRefinesPlatinumUseinTNBC,ER-,PgR-/BRCA未突变18:909916,（1）BRCA1/2突变与BC化疗效果,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,CancerJ.2011November;17(6):492499,（2）BRCA1/2突变与BC内分泌治疗效果,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,（3）BRCA突变BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术,BMJ2014;348:g226,390例I期或II期乳腺癌患者，BC家族史，携带BRCA突变，1977-2009年确诊，中位随访时间14.3年,*调整年龄，诊断时间，治疗和其他预后因素后,BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价,PARPi药物奥拉帕尼被FDA批准用于BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，针对其他癌种如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌临床试验正在进行,CompanyLogo,BRCA检测报告,有害（致病）突变：已经被证明引起癌症风险提高的突变，通常是那些阻止细胞合成必需蛋白的移码突变；未知功能的突变（VUS）：突变引起的效应未知，很多新发现的突变最初都归为此类，随着研究的进行，会被重新归类；无害（良性）突变:同义突变或已被证明无害的突变。,突变的分类,移码突变位于3调控区的突变发生在一致剪接受体或剪接供体上的剪接点突变非同义突变：从高风险家族的家系分析数据中被结论性证明的、或者发生在已知功能区域的有害突变,恶性突变的判断标准,HumNytat.2010March:31(3),仅检测已知的始祖突变或“热点”突变假阴性，必须对全编码区进行测序，才不会漏掉低频与未知突变。,变异类型多：无义突变、移码突变、非移码插入、非移码缺失、错义突变、同义突变、剪接位点突变，以及大片段的缺失或重排等变异位点多：已知涉及到近4000个变异位点，突变分散遍布于各个外显子新突变比例高，没有证据表明存在突变热点区域，只存在少数几个相对高频的变异位点。,BRCA1/2突变特点,BRCA1编码区长度5kb，BRCA2编码区10kb，属于长基因，突变