抗生素治疗失败的原因分析课件.ppt

抗生素治疗失败的原因分析,治疗失败的定义,治疗过程中死亡治疗72小时后仍有持续发热治疗48小时后仍有持续菌血症,影响抗生素疗效的因素,致病菌,宿主,药物,诊断,原因一,误将非感染性疾病判断为感染性疾病,判断是否细菌感染,发热白细胞增高反应蛋白增高分泌物的性状,抗生素治疗失败的原因诊断错误,非感染性疾病(CAP),肺梗塞左心功能不全肺水肿间质性肺疾病嗜酸粒细胞性肺炎肺不张支气管肺癌,肿瘤,淋巴瘤白血病肝癌肾上腺肿瘤消化道肿瘤,风湿性疾病,巨细胞动脉炎Stills病红斑狼疮系统性血管炎颞动脉炎肉芽肿病,药物热,AntibioticsAtropineAntihistaminesAspirin,原因二,选用的抗生素未能覆盖致病菌,抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌,二重或多重感染特殊病原体感染TB不典型致病菌肺炎支原体嗜肺军团菌肺炎衣原体,抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌,病毒真菌原虫寄生虫,减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。,上呼吸道感染常见致病菌,病毒鼻病毒冠状病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒,急性中耳炎的细菌分布,急性鼻窦炎常见病原菌,治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌,支气管炎常见病原菌,CAP常见致病菌,肺炎链球菌20-60%流感嗜血杆菌3-10%口腔厌氧菌6-10%金葡菌3-5%其它G-杆菌3-10%,呼吸道病毒2-15%嗜肺军团菌2-8%肺炎衣原体5-17%卡他莫拉菌1-3%,第二代头孢菌素,抗菌谱广对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳副作用少生物利用度高组织浓度中,新大环内酯,组织浓度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年轻患者可首选用于CAP对流感嗜血杆菌差肺炎链球菌耐药率高,喹诺酮类,抗菌谱广组织浓度高服用方便对肺炎链球菌差付副作用多小孩孕妇禁用影响药物因素多抗菌能力较弱,药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因,呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素,变量高危情况之种类相关OR值95%可信区间P值潜在疾病UF/RF8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭是11.944.75-300.0065恶化休克存在2.831.41-6.780.016抗生素治疗不恰当5.812.70-12.480.02ICU非心脏手术3.361.70-6.710.06,UF=最终结局为死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；ARF急性呼吸衰竭,AdaptedfromTorresAetalAmRevRespirDis1990;142:523-528.,一项前瞻性研究：,IndependentRiskFactorsforHospitalMortality*,*Includeslogisticregressionmodel,wherehospitalmortalityisthedependentoutcomevaribleandthestudypopulationwastheentirepatientcohort(n=2000).+AOR=adjustedoddsratio.,不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率,AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.,一项前瞻性单中心队列研究,在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：,用广谱抗生素治疗重症CAP的疗效,65.9%,6.3%,12.7%,14.8%,15.7%,5.2%,47.3%,31.5%,85%治愈,68%,0,20,40,60,80,广谱抗生素*治疗(n=47),其他*治疗(n=19),初治的治愈率,根据培养结果更改治疗方案后的治愈率,治疗失败后更改治疗方案后的治愈率,病死率,*红霉素+妥布霉素或头孢孟多*大多数为-内酰胺类抗生素,AdaptedfromPachonJetalAmRevRespirDis1990;142:369-373.,社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌,MRSA耐三代头孢的GNB真菌耐其他抗生素的GNB部分GPB军团菌,ClassificationofInadequateAntimicrobialTreatmen*,医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌,耐三代头孢的GNB耐其他抗生素的GNBMRSA部分GPB,OSSA=oxacillin-sensitiveSaureus;GNS=coagulase-negativeStaphylococci.+Includesceftriaxoneandceftazidime.+Otherantibioticsinluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin(n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),andpip/taz(n=1).Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime(n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1),ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌,分离微生物名称总株数抗生素使用恰当抗生素使用不当抗生素不能（株数）（株数）（覆盖菌株%）绿脓杆菌1741106436.8金黄色葡萄球菌102723029.4不动杆菌属56282850.0克雷伯杆菌属211929.5肺炎链球菌2118314.3流感嗜血杆菌212014.8大肠杆菌1612425.0肠杆菌属168850.0奇异变形杆菌1511426.7粘质沙雷氏菌149535.7,AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntersiveCareMed.1996;22:387-394.,一项为期一年的前瞻性、多中心研究,原因三,细菌对抗生素的耐药,多重耐药阳性球菌,MRSA凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）MRSE甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）万古霉素中介金葡菌,多重耐药阳性球菌,红霉素耐药-溶血性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌（MLSB耐药）耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的-溶血性链球菌,常见的耐药革兰阴性菌,大肠杆菌和肺炎克雷伯菌-2001年，累计有150种以上的超广谱-内酰胺酶（ESBL）绿脓杆菌-对抗生素高度多重内源性耐药机制-死亡率最高肠杆菌-易发生AmpD基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的BushI型-内酰胺酶导致耐药,不充分初始治疗患者更改抗生素的原因,MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,AdaptedfromKollefMH,WardSChest1998;113(2):412-420.,一项前瞻性单中心队列研究,ESBLs的发现和流行,1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与TEM-1相比仅有一个氨基酸的差异1983年德国发现首例ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，与SHV-1相比，仅有一个氨基酸的差异1992年法、英、葡医院分离出的KP中有14%16%产ESBL，而在EC中的比例仅为0.1%,ESBLs的发现和流行,19921996，美国一医院的EC和KP的检出率分别为1%和4%；1996年另两家医院ESBL的检出率分别是35%和42%ESBL除南极洲外均有发现。欧洲以TEM-3为主，美国以TEM-10,12,16为主，而SHV-2,5似乎世界内流行1997年瑞士发现SHV亚型韩国报道存在产SHV-11,2的细菌90年代以来，已成为全球性问题,ESBLs的发现和流行,香港：90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%)95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%)广州：95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙东)96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%)2000年后？,2019/12/16,42,可编辑,北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22,中国ESBL的主要基因型,ESBL基本概念,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感对酶抑制剂敏感,ESBLs的基本概念,主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解内酰胺环体外试验：对三代头孢和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围加入克拉维酸可使抑菌环扩大临床对内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感由质粒介导，往往由普通的内酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-b-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药,ESBLs的靶抗生素,头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南(aztreonam)(ATM)头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松(ceftriaxone)(CRO),ESBLs的代表性菌株,大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等,广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定ESBLs能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产ESBLs菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产ESBLs菌株对泰能敏感,产ESBLs菌株的耐药特点,头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株产生ESBL的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶在ESBL爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生ESBL爆发流行AnnInternMed1993,选择产生ESBLs的危险因素,ESBL基因型已经发现了150多种,TEM65SHV38OXA15CTX-M23其他型10,产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*,抗生素大肠杆菌克雷伯菌属ESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106泰能100100100100美唑88929486西叮70838660他啶76959097吡肟89948897氨曲南9932190噻肟191089曲松293093,*数据来源于协和医院ddstmethod,产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）,抗生素Eco.KpnESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106阿米85948299舒普深19944295派拉035063特治星56897991特美叮7632083环丙20447586,*数据来源于协和医院,AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类耐药头霉素类耐药1,2,3代头孢菌素类耐药单环类耐药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药可分为诱导型，结构型和质粒型。,什么是AmpC酶？,诱导型AmpC酶,亚胺培南或头孢西丁,头孢他啶,5种抗生素对60株耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性,S%,6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性,药名敏感耐药MIC50MIC90亚胺培南10000.324头孢吡肟8960.3812头孢哌酮/舒巴坦6916296头孢他啶64282512头孢曲松55352512哌拉西林514616512,YingchunXu,MinjunChenetal.DiagnMicrobiolInfectDis1999;35:135-142,14株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（g/ml）,菌株哌拉哌唑噻肟曲松他啶曲南吡肟亚培庆大1641632128128320.250.50.525126425625612812840.1250.5512864128128128644232664326464128640.50.1250.58512642565122566440.1250.513512642562562566440.1250.514256321282561286420.1250.518256641281281286440.250.25191281664256128320.50.25420128322562561283220.1251235121281282562566440.25322412816128256128640.50.250.2525256641282561286420.250.252751212825651225612840.250.25,ESBLAmpC,吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-109,90的基因与阴沟肠杆菌的AmpC同源,肺炎克雷伯菌,质粒介导的MIR1酶,传播,水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松,1988年美国Papanicolaou质粒型AmpC酶,如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶？,头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S,ESBL与AmpC的差别,ESBL高产AmpC质粒AmpCSSBL酶膜蛋白碳青霉烯类SSSSR头孢吡肟S/I/RSSS/I/RR酶抑制复合药sRrRR三代头孢菌素R/I/sRR/I/sRR头霉菌素SRRRR主要细菌：肺克阴沟肺克大肠嗜麦芽大肠枸橼酸大肠肺克鲍曼沙雷沙门菌绿脓绿脓,肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属等的治疗建议,产诱导型AmpC酶：头孢吡肟,头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,头孢他啶,碳青酶烯类,氟喹诺酮类产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类或联合阿米卡星,抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素,肠道运功能影响吸收蠕动过快腹泻呕吐肠系膜动脉血流量减少动脉血压下降药物颗大小,抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素,理化因素与食物相互作用与其他药物相互作用如喹酮诺类二价阳离子铝、镁肌注肌肉血供血压下降,施复捷口服吸收率高且不受食物影响,口服吸收率(%),施复捷,头孢克洛,头孢呋辛酯,食物对口服吸收率的影响,*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。,施复捷血峰浓度不受食物影响,食物对药物血峰浓度的影响（口服500mg）,血峰浓度mg/L,施复捷,头孢克洛,头孢呋辛酯,*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。,施复捷的药代动力学特点,口服吸收率高达95，胃肠道副反应发生率低。在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。血浆半衰期1.3小时，组织穿透性佳；组织半衰期4.5小时，确保更长的体内有效药物浓度持续时间。尿中药物浓度(口服500mg)可达到1000mg/L（头孢克洛为900mg/L），远超过常见致病菌MIC值。,抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足,时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药,TMIC模式图,TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效,二代口服头孢菌素常用剂量给药后对肺炎链球菌的PK/PD,*CurrentInfectiousDiseaseReports2001,3:29,24,8,40,2,64,0.25,500mgbid,头孢呋辛酯,26,8,45,2,82,0.25,500mgbid,头孢丙烯,0,64,0,16,52,1.00,500mgtid,头孢克洛,TMIC%,MIC90,TMIC%,MIC90,TMIC%,MIC90,PRSP,PISP,PSSP,给药方案,抗生素,抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足,时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药,抗生素治疗失败的原因出现并发症,脓胸迁徙性病灶脓疡脓肿形成肺炎旁渗出,抗生素治疗失败的原因药物热,用药后7-10天出现停药后2-3天体温可正常多伴皮疹(固定性红斑、麻疹样或猩红热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等)可伴过敏症状(如关节肿痛、淋巴结肿大、血管神经性水肿等)几乎所有的药物都可引起药物热,抗生素治疗失败的原因宿主因素,年龄基础疾病免疫功能低下,呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素,变量高危情况之种类相关OR值95%可信区间P值潜在疾病UF/RF8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭是11.944.75-300.0065恶化休克存在2.831.41-6.780.016抗生素治疗不恰当5.812.70-12.480.02ICU非心脏手术3.361.70-6.710.06,UF=最终结局为死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；ARF急性呼吸衰竭,Adapte