（纺织化学与染整工程专业论文）硫酸沙丁胺醇的合成研究[纺织化学与染整工程专业优秀论文].pdf

硫酸沙丁胺醇的合成研究 摘要 支气管哮喘是当今世界最常见的慢性呼吸道疾病。根据w h o 的 一份报道，全球有1 5 亿人患有哮喘，这个数字还在继续增长。例如： 西欧，哮喘在十年间翻了一番。美国，自从8 0 年代以来，哮喘患者的 数字已经超过6 ，死亡人数增加了一倍，每年可达5 0 0 0 人，全球性死 于这种疾病的人数每年已经超过1 8 万人。我国哮喘发病率接近1 ， 个别地区高达5 ，因此哮喘已成为严重公共卫生问题，引起世界各国 的极大关注。最近我国卫生部将哮喘与高血压、心血管病，恶性肿瘤 一起列为严重危害人类健康的慢性疾病。 目前在对支气管哮喘的众多的治疗方法中，以抗炎，扩张支气管 和镇咳为最基本的治疗方法。硫酸沙丁胺醇是b 。受体激动剂，b ：肾上 腺素能受体主要分布于周围小气道，随着气道管径变小，分布密度越 来越高，p 。受体激动剂可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中b ： 受体具有很强的选择性作用。硫酸沙丁胺醇以其良好的药效，成为治 疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病( c o p d ) 的首选药物，但是目前对酸沙丁 胺醇的合成路线的研究，普遍存在原料成本较高，产物产率较低的情 况。本论文以实现硫酸沙丁胺醇的广泛工业化为立足点，在以往典型 路线的基础上，从不同的角度思考分析，试图探索一条合成步骤较少、 成本较低，产率相对有所提高的安全性更高的合成路线。 本文以水杨醛和叔丁胺为原料，讨论了两条不同的合成路线。其 中，路线i 是水杨醛与酰氯进行傅克酰基化反应，产物和叔丁胺发生 烷基化反应，卤素被取代，并且醛基和叔丁胺发生缩合反应，然后经 过水解，并与盐酸成盐，再经过羰基还原，最后和硫酸成盐得到目标 产物。路线i i 是先将水杨醛和叔丁胺缩合，得到西佛碱，然后进行傅 克酰基化反应，并与盐酸成盐，再经过羰基还原，最后和硫酸成盐即 得目标产物。路线i i 中，由于反应物i i ( 2 ) 存在活化基团，更加容易 和溴乙酰氯发生傅克酰基化反应，产率较高。作者在实验中采用摩尔 比为1 ：l 的k b i 叫z n c l 2 为还原剂，对羰基进行协同还原，效果好， 产率高达9 0 5 ，比文献略高，而且大大降低生产成本。两条路线的 总收率都在5 0 左右，但以路线i i 收率稍高。 关键词：硫酸沙丁胺醇，合成，工业化，硼氢化钾，氯化锌 s t u d yo ns y n t h e s i so fa l b u t e r o ls u l f a t e t h eb r o n c h u sa s t h m ai st h em o s tc o m m o nc h r o n i c b r e a t h i n g p r o b l e mo f0 1 1 1 t i m e s a c c o r d i n gt oar e p o r to fw h o ，1 , 5 0 0m i l l i o n p e o p l es u f f e rf r o mt h ea s t h m ai nt h ew h o l ew o r l d ，w h i c hf i g u r ei ss t i l l c o n t i n u i n gi n c r e a s i n g f o re x a m p l e ，i nw e s t e r ne u r o p e ，t h ea s t h m ah a s d o u b l e dw i t h i nt e ny e a r s t h ea m e r i c a na s t h m ap a t i e n t s f i g u r eh a s a l r e a d yb e e nm o r et h a n6t i m e ss i n c et h ee a r l ye i g h t i e s t h ed e a t ht o l lh a s d o u b l e d ，a n dc r nb eu pt o5 0 0 0p e o p l ee v e r yy e a r t h eg l o b a ln u m b e ro f p e o p l ed y i n go ft h i sd i s e a s eh a sa l r e a d ye x c e e d e d18 0 ，0 0 0e v e r yy e a r , a n dt h ei n c i d e n c eo fa s t h m ao fo u rc o u n t r yi sc l o s et o1 t h es p e c i f i c a r e ai su pt o5 s ot h ea s t h m ah a sa l r e a d yb e c o m et h es e r i o u sp u b l i c h e a l t hp r o b l e m ，a r o u s i n g g r e a tc o n c e mf r o mc o u n t r i e sa l lo v e rt h ew o r l d i no u rc o u n t r y , a s t h m aa n dh i g hb l o o dp r e s s u r e ，i n f e r i o r o f f i c e ro f h y g i e n e ，c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e ，t h em a l i g n a n tt u m o u ra r et o g e t h e r c l a s s i f i e da st h ec h r o n i cd i s e a s ee n d a n g e r i n gt h eh u m a nh e a l t hs e r i o u s l y a m o n g t h en u m e r o u st r e a t m e n t st ot h eb r o n c h u sa s t h m aa tp r e s e n t ， r e s i s t i n gt h ei n f l a m m a t i o n ，e x p a n d i n gt h eb r o n c h u sa n dt o w n i n gt oc o u g h a r et h em o s tb a s i ct r e a t m e n tm e t h o d s a l b u t e r o ls u l f a t ei s 1 3 2e x c i t e d p h a r m a c e u t i c a lo fr e c e p t o r b 2 一a d r e n a l i n er e c e p t o rd i s t r i b u t e sm a i n l yo l l s t i n g yw a ya r o u n d ，a n dt h et h i n n e rt h et r a c h e a ，t h eh i g h e rd e n s i t y 1 3 2 r e c e p t o re x c i t e dp h a r m a c e u t i c a lc a nm a k et h eb r o n c h u ss m o o t hm u s c l e d i a s t o l i ci nt h es m o o t hm u s c l et ot h eb r o n c h u s b 2r e c e p t o r sh a v ev e r y s t r o n ga l t e m a t i v ef u n c t i o n a l b u t e r o ls u l f a t eh a sg o o dd r u ge f f e c t , a n di s t h ef i r s t - s e l e c t e dm e d i c i n ef o rt r e a t i n ga s t h m aa n dc h r o n i co f l u n gd i s e a s e ( c o p d ) b u tt h es t u d y0 1 1s y n t h e s i sr o u t eo ft h ea l b u t e r o ls u l f a t ea t p r e s e n th a ss u c hd i s a d v a n t a g e sa sh i g hc o s to fm a t e r i a l ，l o wo v e r a l ly i e l d o nt h eb a s i so ft y p i c a ls y n t h e s i sr o u t e si nt h ep a s t , t h i st h e s i sr e g a r d s r e a l i 疽n gt h ee x t e n s i v ei n d u s t r i a l i z a t i o no ft h ea l b u t e r o ls u l f a t ea st h e f o o t h o l d ，c o n s i d e r sf r o md i f f e r e n tp o i n t s ，a n dt r i e st oe x p l o r eo n er o u t et o b er e l a t i v e l yl e s sc o s t ，h i g hs e c u r i t ya n dh i g ho v e r a l ly i e l d s t h i st e x th a sd i s c u s s e dt w od i f f e r e n t s y n t h e t i c r o u t e sv i a s a l i c y l a l d e h y d e a n dt e r - b u t y l a m i n ea sr a wm a t e r i a l s a m o n gt h e m ， r o u t eii sf r i e d e l c r a f t sa c y l a t i o no fs a l i e y l a l d e h y d ew i lb r o m o a c e t y l c h l o r i d e t h e nt h eo u t c o m er e a c t sw i t ht e r - b u t y l a m i n e ，w h i l et h eh a l o g e n i sr e p l a c e d ，a n dc o n d e n s a t i o nr e a c t i o nt a k e sp l a c e ，t h e nh y d r o l y z e s ，s oi t b e c o m e sh y d r o c h l o r a t e c a r b o n y li sr e d u c e da n dt h e nr e c e i v e st h eg o a l r e s u l tt h r o u g hc o n d e n s a t i o nw i t l lt h es u l p h u r i ca c i df m a l l y r o u t ei ii s c o n d e n s a t i o nr e a c t i o no fs a l i c y l a l d e h y d ew i t ht e r - b u t y l a m i n ef i r s ta n d t h e n ，f r i e d e l c r a f t sa c y l a t i o n ，a n di i ( 2 ) b e c o m e sh y d r o c h l o r a t eb y h y d r o c h l o r i ca c i d c a r b o n y li sr e d u c e da n dt h e nr e c e i v e st h eg o a lr e s u l t t h r o u g hc o n d e n s a t i o nw i t ht h es u l p h u r i ca c i dp r o m p t l y a m o n gr o u t ei i ， b e c a u s ei i ( 2 ) h a v ea c t i v a t e g r o u p i tt a k e s f r i e d e l c r o f t s a c y l a t i o n e a s i l yw 曲b r o m i n e a c e t y lc h l o r i n ea n dt h eo v e r a l ly i e l di sr e l a t i v e l yh i 曲 t h ea u t h o ru s e sk b h 4 z n c l 2 ( m o l er a t i o1 ：1 ) a st h er e d u c i n ga g e n ti n c o o r d i n a t i o nt or e d u c et h ec a r b o n y l i ti se f f e c t u a l ，a n dt h ey i e l di su pt o 9 0 5 al i t t l eh i g h e rt h a nt h a t i nd o c u m e n t , w h i l er e d u c i n gt h ec o s t g r e a t l y t h eo v e r a l ly i e l do fr o u t ei i i ss l i g h t l yh i g h e r , w h i l et h eo v e r a l l y i e l di sa b o u t5 0 f o rt w or o u t e s y u m e iz h e n g ( t e x t i l ec h e m i s t r ya n d d y i n g & f i n i s h i n ge n g i n e e r i n g ) k e y w o r d s ：a l b u t e r o ls u l f a t e ，i n d u s t r i a l i z a t i o n ，s y n t h e s i s ， p o t a s s i u mb o r o h y d r i d e ，z i n c u m c h l o r i d e 附件一： 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风所呈交的学位论文，是本人在导师的 指导下。独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文不包 含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对 所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者签名：芝_ l 五栖 日期：2 砷眵年月；日 附件二： 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权东华大学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编本学位论文 保密口，在年解密后适用本版权书。 本学位论文属于 不保密口。 学位论文作者签名：鄞文诒指导教师签名： 日期：地f 月；日 华笔 日期：p 6 年f 月日 硫酸沙丁胺醇的合成研究东华大学硕士学位论文 1 1 前言 第一章绪论 支气管哮喘是当今世界最常见的慢性呼吸道疾病。支气管哮喘是由嗜酸性粒 细胞，肥大细胞和胸腺淋巴细胞c d gt 细胞，c d 8 + t 细胞等多种炎性细胞参与 的气道慢性炎症性疾病，有气道高反应性，存在多变和可逆的气道阻塞“咽。气道 粘膜水肿、炎性细胞浸润、腺体分泌增加、粘液纤毛清除功能障碍，加上管腔内 粘液栓阻塞也是哮喘发作的重要机制。哮喘的症状表现为反复发作性伴有哮鸣音 的呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽，可自行或治疗后缓解。 根据w h o 的一份报道，全球有1 5 亿人患有哮喘，这个数字还在继续增长。 例如：西欧，哮喘在十年间翻了一番。美国哮喘患者的数字从8 0 年代早期以来已 经超过6 ，死亡人数增加了一倍，每年可达5 0 0 0 人。全球性死于这种疾病的人数 每年已经超过1 8 万人，我国哮喘发病率接近1 ，个别地区高达5 ，因此哮喘已成 为严重公共卫生问题，引起世界各国的极大关注。我国卫生部将哮喘与高血压， 心血管病恶性肿瘤一起列为严重危害人类健康的慢性疾病嘲。 1 2 治疗支气管哮喘常用药物卜帕 目前在对支气管哮喘的众多的治疗方法中，以抗炎，扩张支气管和镇咳最基 本的治疗方法。 1 2 1 炎性介质抑制剂棚 哮喘主要是由炎性细胞的炎性浸润引发的一种慢性炎症反应。引起这种炎症 反应的炎性介质主要有酯类炎性介质。炎性介质拮抗或释放抑制剂作为新抗哮喘 药物近年发展迅速。 1 2 1 1 非特异炎性介质释放抑制剂 非特异炎性介质释放抑制剂主要是抑制i g e 的生成，同时抑制组胺类和缓激 肽类等炎性介质的释放。这类药物除了作为抗哮喘药外，还主要用于抗过敏反应。 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硕士学位论文 目前上市的这类药物有吡嘧司特( p e m i r o l a s t , a l e g y s a l ) 和甲磺司特( s u p l a t a s t ， i p d ) 等，正在研究中的这类药物主要有喹托司特( q u i n o t o l a s t ) 等。 1 2 1 2 酯类炎性介质抑制剂 花生四烯酸代谢产物( l d t 4 ) 是一种重要的炎性介质。1 9 9 6 年，有两个l d t 4 拮抗剂z a f i r l u k a s t ( a c c o l a t e ) 和普仑司特( p r a n l u k a a ) 作为抗哮喘、抗炎及抗过敏 药物在国外上市。 研究中的l d t 4 拮抗剂的结构类型较多，按取代l t 的烯链结构可分为烷基 及烷基苯类，如普仑司特和泊比司特( p o b i l u k a s t ) ：羟基乙酰酚类，如伊拉司特 ( i r a l u k a 妁；吲哚类，如z a f i r l u k a s t 等。 血栓烷素( 1 x a 2 ) 拮抗剂是另一类炎性介质。这种药物的结构类型复杂，已 经作为抗过敏和抗哮喘药物上市的药物是奥扎格雷( o z a g r e l ) 和塞曲司特 ( s e r a t r o d a s t , b r o n i c a ) ，奥扎格雷也正作为治疗脑梗死药物再日本进行i i 期临床评 价。目前研究中的t x a 2 拮抗剂及t x a 2 合成酶抑制剂有o n o 一3 7 0 8 和b a y - u - 3 4 0 5 等嘲。 在花生四烯酸代谢产物中，5 一酯氧化酶( 5 一l 0 x ) 、环氧合酶( c o x ) 和磷酸 酯酶a 2 ( p l a 2 ) 是三个重要的合成酶，这些酶的抑制剂是重要的抗过敏及抗炎抗 哮喘药，已上市的抗哮喘、抗炎及抗过敏5 - l o x 抑制剂有齐留通 ( z i l e u t o n 。l e u t r 0 1 ) 。处于研究中的l o x 抑制剂好有多西苯醌 ( d o e e b e n o n e a a - 8 6 ) ，l i n a z o l a s t ( t m k - 6 8 8 ) 等嘲。 p l 如抑制剂作为一类重要的抗炎药物已经研究了很多，与抗哮喘有关的 p l a 2 抑制剂目前研究的主要是三环类化合物k w 一4 6 7 9 ( o l o p a t a d i n c ，) 以及 k w - 4 6 7 9 的类似化合物k w - 3 6 3 5 等。k w - 4 6 7 9 化合物已经作为抗喘药物进入 临床试验，k w - 3 6 3 5 化合物还具有t x a 2 拮抗作用。 除了花生四烯酸代谢产物外，p a f 也是一种重要的酯类炎性介质，p a f 在哮 喘的病理过程中起重要作用。虽然有实验表明p a f 拮抗剂，如阿帕泛( a p a f a n t ) 在抗过敏反应的初期临床实验中效果不好，但阿帕泛和其类似物e 一6 1 2 3 都已进 入期临床研究阶段。s r - 2 7 4 1 7 作为抗喘药正在进行临床试验，他是一个作 用时间长及高活性的药物。 2 硗酸沙丁胺酵的合成研究东华大学硕士学位论文 1 2 1 3 神经肽受体拮抗剂 呼吸道细胞上存在多种神经肽，其中分布于感觉传入神经的神经肽。n k 2 受体主要调节支气管平滑肌的收缩，n k i 受体对炎性症中的血管扩张、支气管 水肿、炎性细胞的趋化和激活起主要作用。n k i 和n k 2 受体拮抗剂能抑制抗原 和一些炎性介质，如l t 等所致的呼吸道微血管渗漏和气道阻力增耐埘。 支气管感觉神经释放的缓激肽也是诱发哮喘的重要介质，其中缓激肽d 2 受体 是重要的调节受体】。 1 2 1 4 细胞活动稳定剂和细胞因子抑制剂 色甘酸盐类是一传统的抗哮喘药物，他能稳定肥大细胞，抑制其脱颗粒。新 的细胞活动稳定剂如苯噻酚类化合物c i - 9 5 9 ，正作为抗喘药物进行i 期临床研 究。 1 2 1 5 甾体类抗炎药及免疫调节剂 吸入性甾体类抗炎药目前是治疗哮喘的良好药物，它们与支气管扩张剂配合 使用能有效地控制哮喘症状。i z p - 9 4 0 0 5 ( p n e u m o c o r t ) 和替泼尼旦( t i p r e d a n e ) 是 两个新的用于抗哮喘的甾体类抗炎药物。 1 2 1 6 糖皮质激素( g c s ) 类药物“” g c s 类药物具有是目前哮喘抗炎治疗的有效药物。但其作用机制尚不完全清 楚。目前认为它是一种非特异抗炎剂，对多种细胞( 如嗜酸性细胞、嗜中性细胞、 巨噬细胞和淋巴细胞) 和介质( 如组胺、白三烯、细胞因子等) 均有较强的抑制作 用，包括对过敏与非过敏引起炎症的抑制，故可用于治疗哮喘。 1 2 2 支气管扩张剂 1 2 2 1 b 2 肾上腺能受体激动剂“甜 b 2 肾上腺能受体激动剂通过兴奋受体、松弛气道平滑肌而迅速起效，解除症 状。它可较强地舒张气道平滑肌，可增加粘液纤毛清除功能、降低血管通透性、 调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放“”，d 2 受体激动剂是目前最为常用的支气 管解痉剂，短效药如沙丁胺醇和特布他林o ”。沙丁胺醇( s a l b u t e r o l ，舒喘灵，全 乐宁雾化溶液，喘乐宁气雾剂) ，用于治疗轻度哮喘急性发作或预防运动性哮喘， 应按需间歇使用。长效p 2 受体激动如沙美特罗( s a l m e t e r 0 1 ) 和福莫特罗( f o n n o t e r 0 1 ) 硫酸沙丁胺醇的合成研究东华大学硕士学位论文 应用较广泛。溴沙特罗( b r o z a t e r 0 1 ) 是最近年研究的新的d 2 受体激动剂，用于治疗 哮喘和慢性阻塞性肺病“”。 1 2 2 2 胆碱能神经m 受体阻滞药 这类药物具有抗组胺和抑制胆碱受体，降低环鸟甘酸( e g m p ) 水平，舒张气 管平滑肌、减少气道粘性液分泌的作用。对缓解期哮喘、发作期哮喘和夜间哮喘 均有较好的疗效，但比院一受体激动剂起效慢，最大作用强度较小，一般作为二 线药物。 对m 受体亚型的研究发现支气管上m 受体为m 3 亚型，m 3 受体选择性拮抗剂 作为支气管扩张剂已有研究。长效m 3 受体拮抗剂b a 6 7 9 b r ( t i o t r o p i u mb r o m i d e ) ， 目前正作为治疗哮喘和慢性支气管炎性药物进行期临床评价。另一个m 3 受体 拮抗剂r e v a t r o p a t e 也作为抗哮喘药物在临床研究“”。 1 2 2 3 茶碱类 茶碱作为非选择性磷酸二酯酶( p d e ) 抑制剂，用于支气管哮喘已有7 0 多年， 用于慢性阻塞性肺气肿已有5 0 多年，但由于支气管扩张作用不是很明显及存在肾 上腺素受体拮抗剂作用的副反应，现在只作为三线药物。茶碱是通过抑制磷酸二 酯酶( p d e ) 增加支气管细胞中的c a m p 含量而起支气管扩张作用0 4 。目h 肃y p d e i v 选择性抑审4 剂作为抗喘药物引起了药物化学家的更大兴趣“”， 新的茶碱类似物恩丙茶碱支气管扩张作用都正在进行临床评价。恩丙茶碱是 一种长效药物，但因毒性较大，可能会放弃研究嘲。p d e 抑制剂的另一重要结 构类型是咯利普兰衍生物类，其他结构类型的p d e 抑制剂还有喹唑啉二酮及其 衍生物类哪3 。 1 2 2 4 钾通道激活剂 钾通道激活剂可开放支气管内钾通道，扩张支气管，同时可抑制感觉神经释 放神经肽。目前作为抗喘药物进行临床评价的钾通道激活剂主要是左色满卡林 ( l e v e r o m a l ( a l i m ) ，但研究结果发现左色满卡林口服给药后支气管扩张作用并不 明显，却具有较强的血管扩张作用。因此开发对支气管有选择性的钾通道激活剂 是这类抗哮喘药的研究方向之一。 4 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硕士学位论文 1 2 3 过敏介质阻释药啊 以色甘酸钠、酮替芬为代表的一类新型平喘药，其主要作用是稳定肺组织肥 大细胞膜，抑制过敏介质释放，此外，还可阻断引起支气管痉挛的神经反射，降 低哮喘患者的气道高反应性。 1 3 硫酸沙丁胺醇 名称：硫酸沙丁胺醇 英文名：a l b u t e r o ls u l f a t e 化学名：卜( 4 一羟基一3 一羟甲基苯基) - 2 - ( 叔丁氨基) 乙醇硫酸盐 分子式：c 1 3 h 2 l n 0 3 i 2h 2 s 0 4 1 3 1 沙丁胺醇结构式 h n c f c h 3 ) 3 1 3 2 沙丁胺醇性质 i 2h 2 s 0 4 白色或几乎白色的粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，在乙醇中极微溶解， 在氯仿或乙醚中几乎不溶。 1 3 3 研究历史及现状 沙丁胺醇于1 9 6 2 年由英国学者发现，由英国葛兰素( g l a x o ) 公司开发，1 9 6 8 年首次上市，1 9 8 8 年在我国注册，国内于1 9 7 5 年生产。 硫酸沙丁胺醇是一种应用较久、作用被广泛证实的p 2 受体激动剂。p 2 肾上腺 素能受体主要分布于周围小气道，随着气道管径变小，分布密度越来越高，8 2 受体激动剂可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中d 2 受体具有很强的选择性 作用。 硫酸沙丁胺酵的合成研究 东华大学硕士学位论文 1 3 4b 2 受体激动剂作用机制2 4 阢肾上腺能受体激动剂与d 2 受体的活性位点结合后，引起其变构而与g 蛋白 结合，继之导致g 蛋白的变构而激活与之相连的腺苷酸环化酶( a c ) 。后者运用结 合于b 2 受体的g t p 的能量将a t p 转化为c a m p ，从而升高细胞内c a m p 水平，导致 蛋白激酶a ( p k a ) 的活化。p k a 是体内重要的磷酸激酶，活化后起细胞内多种生 物活性物质的磷酸化，甚至级联反应，从而引发一系列生理反应。 b 2 受体激动剂在气道内的主要作用有：1 平滑肌舒张作用。p k a 抑制平滑肌 细胞膜结构上的钙离子通道，减少细胞内钙池的释放和钙内流造成细胞内钙浓 度的下降，上其对肌钙蛋白的磷酸化，从而产生明显的气道松弛作用。2 非平滑 肌舒张作用一抗炎作用。d 2 受体激动剂能抑制炎症细胞聚集和释放炎症介质，减 少血浆渗出。改善感觉神经反应这对于减轻气道炎症损伤和预防恶化有重要的 意义。正因为p 2 受体激动剂同时具备支气管扩张和抑制炎症这两种作用，艮受体 激动剂才成为当前较为有效的哮喘联合治疗药物。 1 4 本论文的研究目的和意义 近几十年来，哮喘发病率和死亡率持续增加，目前仍在以每十年2 0 5 0 的 比率增长，哮喘己成为仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病。中国的哮喘发 病率虽然较发达国家为低，哮喘患者的死亡率却高达1 0 万分之3 6 7 ，位居全球 第一。哮喘病的治疗日益受到重视，平喘类药物已经成为现代药物研究的重点。 硫酸沙丁胺醇以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病( c o p d ) 的首选药物啪1 ，但是目前对酸沙丁胺醇的合成路线研究，普遍存在原料成本较高， 产物产率较低的情况。本论文以实现硫酸沙丁胺醇的广泛工业化为立足点，在以 往典型路线的基础上，从不同的角度思考分析，试图探索一条合成步骤较少、成 本较低，产率相对有所提高的安全性更高的合成路线，以降低此类药物的生产成 本，并期望在哮喘的防治与治疗领域做出一定的贡献，使得更多哮喘患者受益， 其意义极其深远。 6 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硕士学位论文 1 5 本论文的创新点 1 本论文所使用原料中的酰氯为自制合成，大大节约了成本。并且在合成 中寻求到了最佳的合成路线。 2 本论文以科莱博公司生产现状为立足点，在还原醛酮过程中，采用了新 的、成本低的还原剂，而产率可以达到已有文献记述中的最高水平。 3 本实验优化了反应的条件，采用了一些环境友好型原料及溶剂，有利于 促进工业化生产。 7 硫酸沙丁胺酵的合成研究 东华大学硕士学位论文 第二章硫酸沙丁胺醇合成路线的确定 2 1 文献报导的合成方法 2 1 1 方法一根据专利洲，中国专利书【2 5 】 等分。心飞。旷雠心 i p ah b q a q ) d m s o 心o +髓 叩眦 气 o h d 弋扩。一 t - b u n h 2 d m e 孰一一惝b m s d m f j m e o h 一弋沪洲一惝 鬯d 唑i s t i l l a t i o 生n 洲：h 艮叩。o h _ 誓卜亡h c 崆一n h 懒i 78、=， i p a ：异丙醇d m e ：乙二醇二甲醚b m s ：硼烷一硫醚 存在问题： ( 1 ) 硼烷一硫醚试剂2 0 0 2 年被列为剧毒化学品嘲，不适宜进行实验室操作 使用。 ( 2 ) 第一步反应( 即溴化水解得到二醇) 不容易控制。 ( 3 ) 反应步骤较多，路线复杂。 8 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硬士学位论文 2 1 2 方法二根据文献【2 7 删 砭幽：世竺廿 气矿科 该合成路线包含了利用酒石酸对沙丁胺醇的手性拆分，得到左旋沙丁胺醇 ( 沙丁胺醇单一光学异构体) ，但路线存在以下问题： ( 1 ) b h 3 m e 2 s 为危险易爆品，2 0 0 2 年被列为剧毒化学品因而不宜进行 实验室操作使用。 ( 2 ) 苯环上羟基需要苄基保护，这样就增加了保护和提纯工序。 ( 3 ) 该路线步骤多，拆分收率比较低，生产成本也较高。 2 1 3 方法三根据文献【2 9 】 ( 1 ) 该合成路线短，步骤少，总产率达到3 4 。 9 碱酸涉丁胺醇的合成研究 衮华大学硕士学位论文 ( 2 ) 其中没有对沙丁胺醇进行手性拆分，得到沙丁胺醇的外消旋化合物。 2 1 4 方法四根据文献刚 朋c l 扣i c h 2 c o c l c h 3 n 岛c 屿c k 7 9 h 2p d - c 9 0 该路线是在基于文献剜路线基础上，适当简化了路线，并在一定程度上提高 产率。 2 1 5 方法五文献【3 1 。3 2 】 由甲基化 ( c h 也s o , ( c h j 2 s c h o 硷 i c h 2 0 h 0 h i p a d i l u t eh = s o i 羟基保护 ! 堕查竺翌塑竺丝塑 4 3 通过水解动力学拆分反应( 玎( 勘获得光学纯的末端环氧化合物是一个很有 吸引力的方法，此处采用取代的芳香族环氧化合物进行水解动力学拆分反应制得 l o 山_ i 竺麓 n h 一 虫 足y 洲 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硕士学位论文 了相应的手性末端环氧化合物，应用该方法得到了左旋沙丁胺醇。其中手性c o 的合成方法参考文献挣硎。 存在问题： 自从1 9 9 7 年j a c o b s e n 等报导了手性( s a l e n ) c o 作为水解动力学拆分末端 环氧化合物的催化剂获得成功以来跚，许多研究小组以这一反应为关键步骤合成 了一些重要的手性合成砌块删，并应用在一些天然产物的全合成中，在这些水 解动力学拆分末端化合物中以芳香族的末端环氧化合物居多，而对脂肪族的末端 环氧化合物的研究较少。 硫酸沙丁胺酵的合成研究 东华大学硕士学位论文 2 2 沙丁胺醇合成路线设计 本实验共设计两条路线进行沙丁胺醇的合成。 路线i ： c h 筘1 2 丽k b h 4 - z n c 2 扩o ho h ， 扩o h o h ，j 洲舳 h o 上一n “弋h o 人一n 卜弋 5 路线： 1 占o hc 一莎“蒜露k ( 菇o hf 5 2 8 3 4 1 1 h * s 0 4 o 儿 c 洲一 o i 凡 洲a工： 删， 州 h 卜 洲向xrr- 删七 崩 旷 曼 毒f坐 吣删万 洲打元 坠 等 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硕士学位论文 3 1 实验药品 第三章实验部分 药品名称 生产厂家 溴乙酸c a r ) 草酰氯c a r ) 叔丁胺c a r ) 水杨醛 氯乙酰氯 乙酰氯 氯化亚砜o r ) 溴素 三氯甲烷c a r ) 三氯化铝( a r ) 二氯甲烷( a r ) 硝基甲烷c a - p 0 盐酸 硫酸u 硼氢化钾( a - - 口0 硼氢化钠c a r ) 氯化锌 异丙醇 甲醇( 中国医药集团上海化学试剂公司 国药集团化学试剂有限公司 中国医药集团上海化学试剂公司 中国医药集团上海化学试剂公司 常州科莱博化工有限公司 常州科莱博化工有限公司 中国医药集团上海化学试剂公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海美兴化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 硫酸沙丁胺酵的合成研究东华大学硕士学位论文 3 2 实验仪器 仪器名称生产厂家 数字熔点仪( w r s 1 b 型) 电动搅拌器( j b 9 0 d ) 恒温磁力搅拌器( 8 5 2 型) 调温电热碗( d w - 2 型) 水循环真空泵( s h z 一3 ) 旋片真空泵( 2 x z 一4 1 型) 旋转蒸发仪( r - 2 0 1 ) 电子天平( y p 6 0 0 ) 紫外线分析仪( z f 型) 高效液相色谱仪( s p d 1 0 a ) 裂解气质连用仪( 岛津q p 一2 0 1 0 ) 核磁共振仪( a 、硝n c e 一4 0 0 ) 红外一拉曼光谱仪( n e x u s 6 7 0 ) 数字熔点仪( w r s 1 b 型) 电动搅拌器( b 9 0 一d ) 恒温磁力搅拌器( 8 5 2 型) 上海申光物理电子仪器厂 上海标本模具厂 上海志威电器有限公司 南通张芝山镇决心联合化工电器厂 河南省巩义市杜甫仪器厂 上海华连医疗器械有限公司 上海申胜生物技术有限公司 上海第二电子天平仪器厂 上海嘉鹏科技有限公司 日本岛津公司 日本岛津公司 德国b r a e 公司 美国n i c o l 时公司 上海申光物理电子仪器厂 上海标本模具厂 上海志威电器有限公司 3 3 实验原理 3 3 1 芳环上的亲电加成反应 有两种方法进行水杨醛酰化，其机理如下： 1 4 硫酸沙丁胺醇的合成研究 东华大学硕士学位论文 3 3 1 1 傅一克酰基化反应m 。( f r i c d e l - c r a f t sa c y l a t i o n ) + 一 r c o c i + a i c l 3 一r c o + a i c l 4 + 南一吣 7 主礴8 9 雠 的反应。可以想象有两种可能的亲电体，可以形成分立的带正电荷的酰基正离子 ( 或氧碳正离子) 作为亲电体，或者是由酰卤和路易斯催化剂形成的络合物作为 h 扣岫一h ：一一心o 啦 三氯化铝和溴乙酰氯络合后，形成氯化铝负离子，以及碳正离子，其后，氯 化铝负离子中氯离子和溴乙酰正离子中的溴原子发生交换，因此得到部分的氯乙 酰正离子，这样就在合成的产物中既有溴乙酰基团，又有氯乙酰基团。但是最终 这两种原子( 溴原子、氯原子) 都要被叔丁胺基团取代。 本实验中，反应物分别为水杨醛及西佛碱，现以后者的酰化为例： 毋邯岫+ 而。一号& n _ c ( c h 也 矿8 其中，r 为溴乙基( b r c h 2 - - ) 基团。此反应为苯的多元亲电取代反应，多元 亲电取代反应是指二元取代苯或含有更多取代基的苯衍生物进行取代亲电取代 反应，其中最简单的是二元取代苯的进一步取代。和苯的二元取代一样，苯环上 已有的取代基对新进入苯环的取代基也有定位作用，二元或多元取代苯的定位闯 题比一元取代苯复杂，总的说来，最终反映出来的定位作用实际上是苯环上已有 取代基的综合作用。若已有取代基的定位作用一致，则他们的作用互相加强，本 反应中o h 为活化基团，一c h o 为钝化基团，但活化基团的作用超过钝化基团 的作用，所以傅一克反应发生在羟基的对位。将- - c h o 转化成西佛碱( 亚胺基) 1 5 硫酸沙丁胺醇盼合成研究东华大学硕士学位论文 后，c = n 双键和苯环共轭，电子云流动，整个苯环的电子云密度增加，基团的 钝化作用减弱，从而有利于傅一克亲电反应的进行，故而反应要比水杨醛的亲电 加成容易进行。 反应中采用效力最强也是最常用的a i c l 3 做催化剂，其催化机理如下：首先 是催化剂a 1 c 1 3 和酰卤作用生成一个络合物，卤原子和酰基之间的键变弱，然后 成为r c o 和a i c l 4 ： r c o c l + a i c l 3 一r ( o + a i c l 4 r 6 0 和苯环发生亲电加成进攻活化基团羟基的对位。由于酰化基团是一钝 化基，当一个酰基取代苯环的h 后，苯环的活性就降低了，反应即行中止，不 会生产多元取代物的混和物，也因此芳烃的反应产率一般较好。 3 3 1 2f r i e s 重排反应 n慨o o 少r 卣产3 整合 c h 3 ) 3 壁墨壁堕翌 n c ( c h 3 ) 36 + 战 c - ：n c ( c h 3 ) 3 一 其中，r 为溴乙酰基。常用的酰基化试剂主要是酰卤，其反应活性顺序为： 日 ， 胃 ， 冒 ， 曰 r 八ir 八b rr 、c i r 少 - f 曾经有文献报导用氯乙酰氯参与反 应，目标合成物单一，产率很高h 2 1 。本实验在此基础上改用溴乙酰氯参与反应， 由于溴乙酰氯具有更高的亲核性，故产率大大提高。反应得到溴代乙酰基水杨醛、 氯代乙酰基水杨醛混合物，但不会导致合成反应引入其他杂质。并且在其后的反 应中，叔丁胺取代卤素，得到同一的合成物质i ( 4 ) 。 1 6 !山 奄 硫酸沙丁胺醇昀合成研究东华大学硕士学位论文 3 3 2 西佛碱的生成及水解反应 西佛碱“咖( s c h i f fb a s e ) 的生成： 仓o h 忪, 0 喇c h 也一彤罗幽 一繇删呲l 泸o h 郇唧h一连热叩哪h l 向& n c ( c h c h 3 0 h 许多含氮的衍生物，例如一级胺、二级胺等均可和醛酮的羰基发生亲核加成， 但是初步的反应产物一般不是很稳定，马上进行下一步反应。此反应中叔丁胺为 一级胺，氮上还有氢，和水杨醛反应生成西佛碱的过程遵循亲核加成反应机理， 叔丁胺上的氮含有孤电子对，进攻羰基碳原子，碳氧双键打开，电子转移到氧原 子上，得到的加成物在溶剂醇的作用下失去一分子水，变成亚胺( 又称西佛碱， s c l l i f fb a s e ) 。一般说来，亚胺也不稳定，特别是脂肪族化合物，很容易分解。 芳香族的亚胺比较稳定，可以分离出来，此反应中的亚胺比较稳定，可以通过减 压旋蒸与溶剂醇分离开来。 西佛碱在酸性条件下容易水解，双键断开，恢复成原来的醛和叔丁胺。反应 机理如下： “r n 竺垄h ，o h 。r 声2 n c 3 = 2 1f ：n h c ( c h 3 ) 3 ；三f “n o i o “3 墙 ：圳一h 2 n c ( c h 3 ) 3 舯r 为9 洲 3 3 3 霍夫曼烷基化反应4 ( h o f m a n n a na l l c y l a t i o n ) 氨的氮上有一对孤电子，容易对卤代烷发生亲核的取代反应，反应是按s n 2 反应机制进行的，开始反应时，卤代烷和氨生产一级胺盐酸： 1 7 硫酸沙丁胺酵的合成研究东华大学硕士学位论文 八f 分丢1 h 撙+ r 最一l h h 3 n r x h 3 n +r x叫 j nn ”ai 叫 + 一 产生的铵盐与氨形成平衡，质子转移，得一定量的一级胺。一级胺的氮上仍 有孤电子对，其亲核性通常较胺氨的氮更强，继续与卤代烷反应，生产二级铵盐。 一般的二级胺的亲核性较一级胺更强，可以生产三级胺，三级胺再与卤代烷反应， 生成四级铵。最后得到的是多种产物的混合物。 h 2 n r + r _ h 2 n r 2 + k r 2 n h 3 + n h 3 - h n r 2 + n h 4