基因环境暴露与疾病.ppt

基因、環境暴露與疾病,主講人:黃紋娟台大微生物所碩士日期:2008年10月16號,基因概述基因與疾病之相關性基因、環境暴露與疾病之相關性,什麼是基因？,基因是一段具有特殊功能的DNA(去氧核糖核酸)，為控制性狀的基本遺傳單位，可由一代傳到下一代。,.tw/08/083.asp?str=Genetic%20Map,什麼是DNA?DNA(去氧核醣核酸)由核苷酸重複排列組成的長鍊聚合物。,四種核苷酸,核苷酸:指一個核苷加上一個或多個磷酸基團。核苷:指一個鹼基加上一個糖類分子。鹼基:AdenineA腺膘呤ThymineT胸腺嘧啶CytosineC胞嘧啶GuanineG鳥糞膘呤,/wiki/Image:DNA_chemical_structure_zh.png#filehistory,四種鹼基間存在著一個規則，A與T相對應，G與C相對應，而膘呤與嘧啶間的氫鍵力量能使DNA分子穩固。因為核苷酸只含有一個鹼基，所以我們常以A、T、C、G的縮寫來代表核苷酸。而DNA上鹼基排列的次序，即稱為DNA的序列。,.tw/02/023.asp,JamesDeweyWatson,FrancisHarryComptonCrick,/visibleproofs/galleries/technologies/dna_image_7.htmland/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0020419&ct=1,/wgbh/nova/photo51/anat-flash.html,DNA-雙股螺旋結構,/wiki/Image:DNA_orbit_animated.gif,中心法則,DNA,RNA,蛋白質,轉錄,轉譯,複製,.tw/03/032.asp,染色體構造圖,.tw/./content/gene_cc5.html,人類有23對染色體，其中有22對為體染色體，2條為性染色體。在人類的所有染色體上，約存在著20000-25000個基因，而且每對染色體上，存在的基因種類及數量並不相同。有時單一個基因便能控制一種性狀的表現，然而，大部分的生理性狀，都是由一系列相關的基因一同調控而表現的。,人類基因體計畫,美國科學家RenatoDulbecco在1985年時提出美國政府1990年正式地推行目的:透過國際實驗室的合作，描繪出人類基因體的遺傳圖和物理圖，並且定出人類DNA的全部核苷酸序列。2000年完成了人類基因的定序草圖，並將基因資訊公開在美國國家生物資訊中心（NCBI）的基因資料庫裡。,/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw,人類基因體計畫的重要發現:,人類基因的數目遠少於預期，基因大約有20000-25000。序列重複多：在人類基因體中，98%以上序列都是所謂的“垃圾DNA”(junkDNA)，分佈著300多萬個長片段重複序列。新研究發現，這些重複DNA與演化、發育有關，值得進一步研究。,/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw,人類基因體計畫的重要發現:,DNA為多型性(polymorphism)大多數對於人類遺傳變異的研究集中在單一核苷酸多型性（singlenucleotidepolymorphisms；SNPs），也就是DNA中的個別鹼基變換。科學家分析估計，在人類的真染色質（富含基因的染色質）中，平均每100到1000個鹼基會出現1個SNPs，不過密度並不均勻。,/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw,單核苷酸多型性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP）:DNA序列上發生的單個核苷酸鹼基之間的變異，在人群中這種變異的發生頻率至少大於1。基因突變（GeneMutation）:DNA序列上發生的單個核苷酸鹼基之間的變異，在人群中這種變異的發生頻率至少小於1。,基因型:一個生物體內所包含的基因，即該生物的細胞內所包含的、特有的那組基因。表現型:某一特定的物理外觀或成分。例如:一個人耳垂是否分離、植物的高度、人的血型等。,基因變異與疾病,單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病。例如:唐氏症、苯酮尿症等。多重基因與環境共同影響所造成的遺傳疾病。例如:許多種類的癌症。,/w/index.php?title=%E9%81%BA%E5%82%B3%E6%80%A7%E7%96%BE%E7%97%85&variant=zh-tw,單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病,唐氏症:第21對染色體的三體現象，會導致包括學習障礙、智能障礙和殘疾等高度畸形。苯酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一種可遺傳的胺基酸代謝缺陷，患者肝臟中缺乏苯丙氨酸羥化酶，使得食物中的苯氨酸無法轉化為酪氨酸，而是經轉氨酶的作用轉化為苯丙酮酸，從而影響患者的大腦發育，從而引起智力障礙，並使患者出現皮膚白化、頭髮變黃、尿液有鼠臭味等徵狀。,/w/index.php?title=%E5%94%90%E6%B0%8F%E7%97%87&variant=zh-tw/w/index.php?title=%E8%8B%AF%E9%85%AE%E5%B0%BF%E7%97%87&variant=zh-tw,基因變異與疾病,單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病。例如:唐氏症、苯酮尿症等。多重基因與環境共同影響所造成的遺傳疾病。例如:許多種類的癌症。,為何不是所有吸菸者會得肺癌？為何有些婦女比其他人容易得乳癌？,基因易感性,與疾病發生相關的基因可稱為易感性基因（SusceptibilityGene），而這些基因，因為個體的差異會有不同的型別，經流病研究顯示，某種特定的基因型較易產生疾病，其發生率比一般人高，稱為易感性基因型。,基因、環境暴露與疾病,生物標誌（Biomarkers）:泛指可以利用任何生物分析方式來測量正常人體生理反應、疾病發展過程、藥物生理反應及藥物安全性等，同時可以提供做為臨床上決策依據的生物特徵，例如代謝的中間產物、基因表現或是蛋白質表現等。,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,基因、環境暴露與疾病,環境暴露,體內劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性,易感受性,基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,生物標誌,暴露標誌效應標誌易感性標誌,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,暴露標誌,暴露環境中，外來化學物質（Xenobioticcompound）的含量及其與生物體之間之交互作用評估方法：監測周遭環境之化學和物理物質分析（如食物、空氣、水和土壤分析），測量生物體內（如血液和尿液）外來化學物質等。,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,基因、環境暴露與疾病,環境暴露,體內劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性,易感受性,基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,常見之致癌物質,芳香族胺（aromaticamines）、亞硝胺（nitrosamines）、含氯碳氫化合物（chlorinatedhydrocarbons）、多環芳香烴（polycyclicaromatics）、放射性核種（radionuclides）、金屬粉塵（metaldusts）、黴菌（molds），和類固醇激素（steroidhormones）,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,效應標誌,包含早期疾病發生前驅物或其他可能損害健康之事件發生。效應標誌著重於持續性的健康損害及可偵測出其含量。早期對於暴露之反應包括器官或組織功能改變、基因突變，或染色體損害等。,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,基因、環境暴露與疾病,環境暴露,體內劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性,易感受性,基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,易感性標誌,個體或群組差異影響自身對於環境因子之反應。易感性標誌包含個體本身之基因特性和健康狀況，因此導致對於外來物質有其不同的反應。,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,基因、環境暴露與疾病,環境暴露,體內劑量,生物效應劑量,臨床前期生物效應,臨床疾病,媒介或代謝物,DNA鍵結物蛋白質鍵結物,基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性,易感受性,基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,易感性標誌,第一型:個體差異導致體內新陳代謝反應不同（此反應可解除或增加化學物質毒性）第二型:個體基因多型性造成細胞修護損害之能力不同第三型:先天性遺傳基因變異增加致癌風險,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,易感性標誌,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,第一型,第二型,第三型,第一型-化學物質之代謝PhaseI與PhaseII酵素代謝關係示意圖,第一型-化學物質之代謝,GlutathioneS-transferase（GST）酵素中常GSTM1之基因多型性。GlutathioneS-transferaseM1（GSTM1）：可解除環境當中致癌物之毒性，例如香菸中的多環芳香烴。GSTM1之基因型:對偶基因皆有，至少含有一個，對偶基因皆缺失。研究顯示，GSTM1對偶基因皆缺失會增加吸菸者膀胱癌的罹患率；反之對偶基因皆有會增加保護作用。,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,第二型-DNA傷害之修復,GSTM1可清除自由基保護細胞DNA損傷。結果顯示，含有GSTM1基因的人，比沒有GSTM1基因的人耳蝸功能較佳，GSTM1可保護耳蝸聽覺受器細胞抵抗噪音所造成的傷害。Rabinowitzetal.(2002)証實GSTM1基因缺失與噪音性聽障礙之間可能有相關。,HearingResearch173,p164-171,2002,第三型先天性遺傳基因變異,遺傳因素是罹患乳癌的重要因素之一。家族成員擁有BRCA-1或BRCA-2致癌基因並且發生突變的結果。BRCA-1或BRCA-2致癌基因突變，是罹患乳癌的最高風險之一。帶有這種突變基因的婦女，終其一生罹患乳癌的風險高達百分之八十。環境、飲食習慣、生活形態也可能影響婦女罹患乳癌風險。例如:適量且長期的運動及低脂飲食會降低罹患乳癌的風險。,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,EnvironmentalHealthPerspectivesVolume102,Number1,January1994,常見基因多型性之檢測方法,限制片段長度多型性（RFLP）聚合酶鏈