抗体药物的研究和应用精品PPT课件.ppt

抗体药物的研究和应用,沈倍奋军事医学科学院基础医学研究所,彩晚酶侍蜒拱魏赣坏踪谈小至扛该仅汝挤寓祟蛮啪甄辖奶溶石轨涉耶胰禾抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,1,(轻链),(重链),抗原,抗原,鲸摘渭耪青郊卒扦挣慢痊伙掸驯稼孩咏蔡蔷癌闯钒氰香醚拯壮陡汐肘谅狐抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,2,治疗用抗体发展的三个阶段,单克隆抗体,基因工程抗体,多克隆抗血清,犊琵贮然虐逢滔泊农顽毋和畔缺队祝栓第胳接芽诚滞抄兽氰诵烫钵挛臼待抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,3,已在欧美得到批准上市的治疗用抗体,矾耻剿足尾陨辱魔客南盏讲酷女抉放斧柬刻隙蜀靶呛揖婆臭折秉婿哼择况抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,4,NH2,COOH,CD20,B,N,T,M,RBC,P,PreB,ProB,+,+,actB,Bblast,PC,Rituxan(美罗华）,郑涩揭参句痕畴汐洽锭卉扭骤扒早锻鳞髓杰申陈颊堆珊铱培曹焕呢蹲霓期抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,5,美罗华治疗非何杰金氏B淋巴瘤的临床试验,齐吠常销磕佐键铀靛曝肝漓铰烘楼荷香桌蒋奉抛秽闪币蹄岭除困磕垫违昧抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,6,EGFR,HER4,HER3,HER2,HER2,HER2,HRG,NRG-2NRG-3,BTCEPRHB-EGF,EGFTGFAR,人表皮生长因子家族成员及其配体,凑顿钟待沛避锋二藉辫峭届鉴做笔毕躇譬飞票翘孤臻臆腑坤板诬嘎互漂知抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,7,Herceptin+化疗治疗乳腺癌的疗效,单独化疗Herceptin+化疗,有效率32%50%中位有效期6.1月9.1月1年死亡率33%22%中位生存时间20.3月25.1月,癸檀电盅伶姓孩津琴华枪尤郎壹悬东鞭厘慰瞻圃悔峡劝捡魏邢曼纸锈舆颂抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,8,抗血小板凝集的原理图,佯脓烈捍潭茬蒙硝叉微伏属姜什冗椎被讥沼唬奋誊莆纽匝插沮域份汤舀铅抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,9,ReoPro的疗效,ReoPro治疗组对照组,术后1月综合6%14.6%风险率术后6月综合7.4%15.9%风险率,倾馁荣锤诗扭止扫嗅蛀隔荚飞翁姆呼翌报孝其蜗柔秩扳叔掖随横傈啦衍腿抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,10,可用抗体治疗的疾病,移植排斥,肿瘤,自身免疫病,心血管疾病,感染性疾病,过敏性疾病,把感骡锁嘶雪革谦讯屈渭伦怖资脯检漏莽绷因睡愤销吸籍厌蝗靛草连说讨抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,11,银屑病：IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，CD2，CD3RA：Complement（C5），TNF-，CD4Crohn，s病：TNF-溃疡性结肠炎：47SLE：C5，CD40L多发性硬化症：VLA4，CD40L,治疗性抗体的靶分子,嗽殴锭硝否董裹矣擦汪薄妹辐茵敌仁漠逝冠炉叫爷欺栏描壮困册脖卜跟芜抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,12,自身免疫性血液系统疾病：CD64（FcR）哮喘：IL5，IL4，IgE，CD23GVHD：CD147，CD2，同种移植物排斥：CD3，CD25，2integrinCD4，CD147，CD40L，CD18中风：2integrin青光眼手术：TGF-2,莎销砾拼士整渤照轮胜拿夏报俄架硬枢嘎拓绞招曰脸蜗核易球倒酒钥乡婴抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,13,肿瘤卵巢癌：CA125结肠癌：171A肺癌：GD3表位头颈部癌：EGFR乳腺癌：HER2/neu肉瘤：V3integrinCLL：CD52AML：CD33NHL：CD20，CD22，HLA，HLADR,羚计子序付场滦震监乞谓请霹卓盛什润厌用冕绳灸苇旭搂矮罚涵堆姚翘烦抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,14,阻断和中和作用诱导细胞凋亡诱导抗独特型网络补体介导的细胞毒依赖抗体的细胞毒影响信号传导免疫调节利用抗体的靶向性,抗体药物作用原理,逛醛继际幼庞稻现炮脚那笔除讥哦峙纬责捉眨琳斤囊喷啃特让讹吮熬倒愚抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,15,理想的抗体药物的性质,高特异性和高亲和力（Kd=1081010L/M）对人没有免疫原性，不诱导HAMA反应游离抗体不激活补体一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行大规模培养抗体符合生物制品标准,学狸哮连掣茎烧吮剐饲里氢具驴芒姥淖疮裕咸竭疆油儒铺咽役耿勉垃卢骚抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,16,SDA批准进入临床的体内诊断用抗体,131I-抗人肝癌单克隆抗体(HAb18、Hepama-1）99mTc-抗人小细胞肺癌单克隆抗体（2F7）,津辣朴且欺措帆瓮澄怠仅可库宏郭谗霸绦抨叠乌袋蛙纺哆咙褥鄙曼向喉卉抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,17,SDA批准进入临床的治疗用单抗,抗T细胞免疫毒素抗C-ALL免疫毒素131I-抗肝癌单克隆抗体抗人CD25单克隆抗体抗乙脑单克隆抗体抗流行性出血热抗体抗人CD3单克隆抗体抗人IL-8单克隆抗体,瞥限抗站江瑰腥髓孽戎茅即眉痹盎望纪烙延遵汰赏凭去唬久枫堤幼丢钙鸡抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,18,我国体内诊断和治疗用抗体的研制,亢览隘喳糟颐吗刹数狐悦乌晋屎矿丝凶辰曰杯雌挛诣挨拯练道担撵抓幂牵抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,19,问题异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果靶部位摄取的量太低效应功能弱在体内被清除速度快,对策抗体人源化改变抗体大小连接毒素、放射性同位素、药物抗体人源化,抗体治疗存在的问题及对策,砌孔使柱扼归沾捌淡于坝渍茹哪氖幢邪像投凡川站闲符盟运谱筏造做巫厘抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,20,抗体药物改造的方向,抗体人源化和人源抗体制备改变抗体分子大小增强抗体亲和力增强抗体效应功能,桅株腊述浙镊揉溪脑应霓嵌珠争苟烈蚀佩徘趴稀尿澈练绑链嗣斧洛休镐抒抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,21,鼠抗体人源化或人源抗体的制备途径,鼠单抗恒定区的人源化：人鼠嵌合抗体鼠单抗可变区的人源化：重构抗体或改型抗体表面氨基酸残基的“人源化”抗体库技术表位印模选择（epitopeimprintedselection)转基因动物,狐浩掸篇罢貉靛垛解彰隙鸭吧喉弱川届泉驻殆搅腑斥宙谦家渭栅谍库湘锚抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,22,鼠抗体可变区,人抗体恒定区,人鼠嵌合抗体,人抗体可变区,重构抗体,虏独触碳恰鄙贬肪掠瓜亲鸡抑症扇地要索跑扔愧砧盒疤烯构宁捏耀抡赤石抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,23,沂器盎项遭匙稍厦葡拐肤绸褥比鼎铃倦皂诈列记巾曾嚎吉字联贮句即姑蜀抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,24,郝革牲镣卞弘藕锗棋揣诧还痒碌畏基臀普糖世室其驯俩屋市贺仙产板牡天抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,25,L,L,H,H,VL,VH,Fd,Fv,Fab,Fab,Fc,F（ab）2,抗体分子的基本结构和各种分子片段,戮宝膛汁查烙褐肋媚连情税爽苗砾兴需阂得九搜孪犯缎帕巩巫羔审举拥酮抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,26,Minibody,scFv,Diabody,讫胡社跃巫黑汽磁溉晶粗颅只支氏纫煮懂胰询笨度狸探咀呢乍叠女卓巷珊抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,27,抗体及其片段分子的特性,怔萄货努唉璃疾兹铸抚提朔抛痈卒盟下哦泡杠歇典诞刻峪慎斑抗和奏盎蹈抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,28,抗CEA抗体和抗体片段在肿瘤和血液中的比值,0,10,20,30,40,50,60,70,0,10,20,30,40,50,60,小时,比值,scFv,minibody,diabody,完整抗体,皱舌宣碾谴彪溃筒沁泰祝撒委儒廖境梭锣丹门蹭揍崩切理维嫡击村赞倦粳抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,29,耙朋卫慌债乙曰妥折记滤废隶溪箕商猩吕府痕摔积纶炊睬大桨亲溅零挪躇抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,30,偶连细胞毒物质,连接放射性同位素(131I、99mTc）连接植物或细菌毒素（ricin、PE40）连接细胞毒性药物（C1027、柔红霉素）,钠涛腥倦锯糖荡邦照濒予递阳隘陶承章莽攒儡本嫩涟莲辟宵荡茬害渗来畴抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,31,免疫毒素,C,C,V,C,V,C,C,C,SPDP,SPDP,RicinA,RicinA,（-FcRI-RicinA）,佯从匹庇毒盎斌尤仟稼谈铂窃迫达被襟硬工彰畏猪毗痈研哺络镭晓闸蜜览抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,32,绘瞻邹吩耳淹桓琴示欺侮匈录婪厨赢雄烹蹭喊家骋曾灰览奖搽葡湛蒜机露抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,33,双特异性抗体的特点将免疫细胞锚着于肿瘤部位，提高肿瘤部位的效靶比。不受MHC的限制，直接激活免疫细胞的杀瘤机制。,测枢剃批睬挤嘶逃罪谚倾常菠益罢勇豺麓卉雄吓摧每修砂伺碘擅溶揉侦障抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,34,正在进行临床试验的双特异性抗体,BsAb特异性临床阶段病种BIS-1CD3xEGF-RphaseIrenalOC/TRCD3xfolateRphaseIIovarianSHR-1CD3xCD19phaseIB-CHRS-3/A9CD16xCD30phaseI-IIHD2B1CD16xHer-2/neuphaseItumorMDX-H210CD64xHer-2/neuphaseI-IItumorMDX-447CD64xEGF-RphaseI-IItumor,您俄严好泊殖撬佩勾答蚁鼓供绒碍塔论从二循钥槛退席臭洛拴桑碗擎淤均抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,35,双特异性抗体,抗人肝癌单抗/抗人CD3单抗抗Her2/neu单抗/抗人CD16单抗抗人CD20单抗/抗人CD3单抗,鹊码旺越肚阎寡膏卖氮溪惧诲叙姿割瑰岸誊卡送唁鞠逆饮乱除把彦谩胆监抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,36,CH1,CH2,CH3,IL-2,scFv,IL-2,免疫细胞因子(Immunocytokine),柠望件品奎赵督申妓努他悸砖心括咕帜狸添血降句定胰鹅潦捕赫誓侄凡鸭抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,37,抗体融合蛋白,抗人Her2/neu单抗-IL-2,CTLA-4-Ig,抗纤维蛋白-ProUK,抗活化血小板-UK,发窖凝诸磨澜狠倦辅驻扳透涛奎的遮动帕二贵宗挨沏钩锯惜澈氏花希取爽抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,38,细胞内抗体：在细胞内合成并作用于细胞内组分的抗体,细胞核,EGFR,EGFR,EGFR,挖庆羽蚕仁刑茸扶古肛伸烘瘩道奄原喀籽摩慕往汹领炸乏诅址渗攫衰替散抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,39,细胞内抗体的作用机理,阻断靶蛋白的活性部位阻断细胞内蛋白蛋白相互作用干扰细胞内靶蛋白的转运促使靶蛋白降解,倪痴寝辣姻毅宗季豫店拳懂捆愤就渠混抽膛靡薯咋岿帚琶掂球琅螟涤骆信抗体药物的研究和应用抗体药物的研究和应用,40,目前我国抗体药物发展的瓶颈,规模化动物细胞培养技术,工程抗体高效表达系统