多方面协同调控血糖.ppt

GLP-1通路相关疾病知识礼来百泌达,糖尿病治疗面临的困境,目前治疗2型糖尿病的药物,MollerDE.Nature.2019;414:821-827.;PickupJC,WilliamsG,eds.TextbookofDiabetes2.Malden,MA:Blackwell;2019:45.5.,目前2型糖尿病治疗存在的问题,未很好控制餐后血糖体重增加增加低血糖风险细胞功能的进行性丧失,理想的糖尿病治疗药物,持续有效控制血糖,极低的低血糖风险,不增加或降低体重,改善细胞功能，延缓疾病进程,治疗2型糖尿病的新希望肠促胰素及其类似物,静脉血浆葡萄糖(mg/dL),时间(min),C肽(nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(min),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,MeanSE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2019;26:2929-2940.,肠促胰岛素：GLP-1及GIP,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺细胞和细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的,DruckerDJ.DiabetesCare.2019;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.2019;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2019;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2019;25:1816-1825.,2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间(min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间(min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.,500,2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常,2型糖尿病患者,GIP(pg/mL),时间(min),0,500,1000,1500,2000,2500,60,120,180,02,时间(min),0,1000,1500,2000,2500,60,120,180,正常人,01,02,01,口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,MeanSE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.,GIP(pg/mL),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间(min),进餐,GLP-1(pmol/L),MeanSE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;86:3717-3723.,2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用,胰岛素(pmol/L),2型糖尿病患者,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,时间(min),0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,时间(min),正常人,低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺),高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺),MeanSE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.,两种主要的肠促胰岛素的比较,DruckerDJ.DiabetesCare.2019;26:2929-2940.,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值,肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义,DruckerDJ.DiabetesCare.2019;26:2929-2940.,GLP-1的作用及其机制,GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:抑制餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.2019;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.2019;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.2019;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.2019;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,2型糖尿病患者中持续6周皮下输注GLP-1降低HbA1c,平均血浆葡萄糖浓度(mmol/L),时间(hour),25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,8小时血糖谱,MeanSE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2019;359:824-830.,HbA1c,平均HbA1c(%),0,2,4,6,8,10,12,9.2%,7.9%,*,第0周,第6周,-1,0,1,3,4,6,2,5,300,250,200,150,100,50,0,0,GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖,MeanSEM;N=10;*安慰剂与GLP-1组相比p.0001;注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.2019;21:1925-1931.,-1,0,1,2,3,4,5,6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,血糖(mmol/L),胰岛素(pmol/L),IVGLP-1或安慰剂,IVGLP-1或安慰剂,GLP-1,安慰剂,时间(小时),时间(小时),GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的,胰高糖素(pmol/L),300,200,100,0,胰岛素(pmol/L),时间(min),-30,0,60,120,180,240,*,*,*,*,*,*,*,*,葡萄糖(mg/dL),270,180,90,0,-30,0,60,120,180,240,时间(min),-30,0,60,120,180,240,20,10,0,时间(min),*,*,*,*,安慰剂,GLP-1,N=10;MeanSEM;*p.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.,GLP-1受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.2019;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2019;51:S434-S442.,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,GLP-1受体,Ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.2019;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2019;51:S434-S442.,GLP-1受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.2019;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2019;51:S434-S442.,*,磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外),150,100,50,1000,750,500,250,0,*,*,*,磺脲类,GLP-1,MeanSEM;数据用与5mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；*药物与对照相比p.05;GLP-1与磺脲类药物相比p.05。HargroveDM,etal.Metabolism.2019;45:404-409.,安慰剂,刺激%,刺激%,胰岛的胰岛素分泌反应5mmol/L葡萄糖,胰岛的胰岛素分泌反应15mmol/L葡萄糖,0,GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应,胰岛素pmol/L,1800,750,时间(min),时间(min),1500,1200,900,600,300,0,600,450,300,150,0,-15,0,15,30,45,60,75,-15,0,15,30,45,60,75,葡萄糖静脉推注,葡萄糖静脉推注,没有糖尿病的受试者,糖尿病患者*,盐水对照GLP-1-短时间用药GLP-1-长期间用药,MeanSE;N=18;长时间输注p.05;短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据的单位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2019;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,6周连续输注GLP-1可改善细胞功能,GLP-1组,生理盐水组,C-肽(pmol/L),0,100,200,300,400,500,600,700,GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77%(p=.002),p=.006,2型糖尿病患者,第0周,第6周,MeanSE;N=19;变化值的组间差别p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2019;359:824-830.,大鼠糖尿病模型中GLP-1激活细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,TourrelC,etal.Diabetes.2019;51:1443-1452.,GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态,胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构(与对照相比p.01),FarillaL,etal.Endocrinology.2019;144:5149-5158.,对照,体外试验中GLP-1减少细胞凋亡,细胞内bcl-2水平和第一天测定的值相比的,与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2019;144:5149-5158.,5,3,时间(天),GLP-1,0,50,100,150,200,1,*,GLP-1,细胞内Caspase-3水平和第一天测定的值相比的,培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡的细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调(*与对照组相比p.001)FarillaL,etal.Endocrinology.2019;144:5149-5158.,3,5,时间(天),GLP-1,0,500,1000,1,*,体外试验中GLP-1减少细胞凋亡,对照,葡萄糖依赖的胰岛素分泌,GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应,第1天,第3天,第5天,p0.05,p0.01,p0.05,NS,NS,NS,时间(min),0,10,20,60,0,10,20,60,0,10,20,60,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,6mM葡萄糖,15mM葡萄糖,胰岛素U/mL/g蛋白质,胰岛素U/mL/g蛋白质,MeanSD.FarillaL,etal.Endocrinology.2019;144:5149-5158.Copyright2019,TheEndocrineSociety.,GLP-1对胰腺外的作用,2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空,时间(min),进食流质,皮下注射GLP-1,胃容量(mL),*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,MeanSEM;N=7;*p.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.2019;39:1546-1553.,平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积,持续6周输注GLP-1增加饱胀感减少摄食,MeanSE;N=10;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。*第0周与第6周相比p.05；第0周与第1周相比p.05。ZanderM,etal.Lancet.2019;359:824-830.,在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用,MeanSEM.患者有纽约心脏协会III级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。SokosGG,etal.JCardFail.2019;12:694-699.,米,LVEF(%),6分钟步行距离的平均变化,0,50,100,150,200,250,300,基线,第5周,左室射血分数的平均变化(%),p.001,p.001,GLP-1,对照,GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用,MeanSEM;对照组N=10;GLP-1组N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.2019;109:962-965.,A.S.E局部室壁运动评分,LVEF(%),局部室壁运动评分的平均变化,0,1,2,3,基线,IV用GLP-1后,0,10,20,30,40,50,基线,IV用GLP-1后,左室射血分数的平均变化(%),p.01,p.01,GLP-1,对照,GLP-1在外周组织中的作用,BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2019;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier2019.,脂肪组织,脑,肝脏,胰腺,肌肉,胃,葡萄糖摄取和储存,胰岛素敏感性,胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成细胞增殖细胞凋亡,胃排空,食欲,神经保护,心脏保护,心脏功能,葡萄糖生成,心脏,GLP-1,肠道,1.AronoffSL,etal.DiabetesSpectrum.2019;17:183-190;2.NielsenLL,etal.RegulPept.2019;117:77-88;3.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2019;368:1696-1705.,持续输注GLP-1可改善2型糖尿病的病理缺陷,GLP-1的药理作用和面临的问题,在体内DPP-4快速降解GLP-1限制其持续作用,一次性皮下注射后时间(hour),LogMean(SE)血浆GLP-1(pM),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-1,MeanSEM;N=4-7(大鼠);p.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2019;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.,6,快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值,快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(1-2min),GLP-1必须持续给药(静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2019;26:2929-2940.,目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法,模拟GLP-1作用的药物(肠促胰岛素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂,DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2019;26:2929-2940,GLP-1受体激动剂与DPPIV抑制剂作用机制的不同,艾塞那肽作用机制,艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用,艾塞那肽:一种肠促胰岛素分泌激素拟似物,AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2019;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2019,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.,DPP-4灭活位点,HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2,HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRNH2,艾塞那肽,人GLP-1,GLP-1被DPP-4降解及灭活,艾塞那肽不被DPP-4降解,艾塞那肽的糖调节作用,艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖,安慰剂艾塞那肽0.05g/kg艾塞那肽0.10g/kg,Mean(SE);N=12;p.0001forglucose;p.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2019;88:3082-3089.Copyright2019,TheEndocrineSociety.,血清胰岛素浓度(pmol/L),时间(小时),血浆葡萄糖浓度(mmol/L),皮下注射,血清胰岛素,空腹血糖,时间(小时),0,2,4,6,8,5,7,10,12,6,8,9,11,0,2,4,6,8,0,50,90,150,200,皮下注射,安慰剂,艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖,时间(min),时间(min),餐后血糖(mmol/L),艾塞那肽,进餐,第一天,基线,Mean(SE);N=109;p.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2019;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,6,8,10,12,14,16,18,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,进餐,6,8,10,12,14,16,18,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,艾塞那肽减少2型糖尿病患者细胞负荷,N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2019;88:3082-3089.Copyright2019,TheEndocrineSociety.,血胰高糖素(ng/L),时间(min),进餐,艾塞那肽/安慰剂,血糖(mmol/L),时间(min),进餐,0,120,180,60,50,100,150,200,0,20,0,60,120,180,240,300,10,5,15,艾塞那肽/安慰剂,艾塞那肽给药2周后改善24小时血糖谱,安慰剂,艾塞那肽,晚餐,午餐,早餐,夜间,4P,12P,8A,4A,12A,8P,4P,6P,血糖(mg/dL),PatientswithT2DreceivingMETTZD;LSmeanSE;N=30;TZDindicatesthiazolidinedioneAdaptedfromSchwartzSL,etal.ClinTher.2019;30:858-867.,N=217;MeanSE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2019;24:275-286.,艾塞那肽可持续降低HbA1c：3年研究完成者,基线A1C:8.2%0.1%,安慰剂对照研究,开放标签非对照延长期研究,156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%),Treatment(week),A1C(%),Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;90:5991-5997.Copyright2019,TheEndocrineSociety.,2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,ExenatideversusHealthy,ExenatideversusPlacebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time(min),InsulinSecretion(pmolkg-1min-1),ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby180%to310%,Exendin-4每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积,生理盐水,Exendin-4,生理盐水,Exendin-4,胰岛面积(ArbitraryUnitsX104),Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,Exendin-4增加链脲霉素处理的大鼠细胞量,对照STZ(细胞量=2.2mg/个胰腺),GLP-1STZ(细胞量=3.1mg/个胰腺),Exendin-4STZ(细胞量=3.6mg/个胰腺),p.001GLP-1orexenatidecomparedwithcontrol.TourrelC,etal.Diabetes.2019;50:1562-1570.Copyright2019AmericanDiabetesAssociation.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,胰腺部分切除的大鼠中Exendin-4诱导的胰岛新生,Mean(SE).XuG,etal.Diabetes.2019;48:2270-2276.Copyright2019ReprintedwithpermissionfromAmericanDiabetesAssociation.,-CellMass(mg),p.05,0,2,4,6,p.01,Exendin-4处理后细胞新生引起的细胞量增加,艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空,T50:半排空时间(min),固体食物,液体食物,LeastSquaresGeometricMeansshown.*p.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2019;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.,*,*,*,*,艾塞那肽持续降低体重：3年研究完成者,体重变化(kg),N=217;MeanSE;Changefrombaselineto3y,P0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2019;24:275-286.,基线体重:99.31.2kg,156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg),治疗(周),安慰剂对照研究,开放标签非对照延长期研究,2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结,增加1相及2相胰岛素反应1抑制胰高糖素分泌的不适当升高2延缓食物胃排空时间3降低空腹及餐后血糖4降低24小时血糖谱53年内持续改善A1C*,63年内持续降低体重*,6,*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2019Jul16.Epubaheadofprint;4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2019;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2019;24:275-286.,DPP-4抑制剂作用机制,DPP-4抑制血浆GLP-1水平,DPP-4抑制剂可阻止活性GLP-1降解,但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1从肾脏的快速清除1-3DPP-4抑制剂还可能通过对L细胞的负反馈抑制作用降低GLP-1的分泌3,4欧洲有两种DPP-4抑制剂上市:西他列汀和维格列汀5美国仅有西他列汀上市6,1.DruckerDJ.DiabetesCare.2019;30:1335-1343;2.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;91:4612-4619;3.DPP-4:glucagon/dpp4.html.UpdatedJune9,2019.AccessedJune25,20194.DeaconDF,etal.JEndocrinology.2019;172:355-362.5.Vildagliptinapproval:drugdevelopment-technology/projects/vildagliptin/.AccessedJune25,2019;6.FDANews:/bbs/topics/NEWS/2019/NEW01492.html.PublishedOctober17,2019.AccessedAugust7,2019.,DPP-4抑制剂可阻止GLP-1降解,OGTT,GLP-1生理范围2,活性GLP-1(pM)1,Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudy;PatientswithT2D,n=54-55;GeometricmeanSE;*P0.001vsplacebo;OGTTindicatesoralglucosetolerancetest1.HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;91:4612-4619;2.Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;86:3717-3723.,DPP-4抑制剂（西他列汀）可阻止GLP-1降解但不刺激其分泌,西他列汀25及200mg分别增加加权平均活性GLP-1增加部分的曲线下面积约1.3及1.9倍,研究药物,时间(小时),*,西他列汀增加胰岛素AUC0-120min113%至122%,*,DPP-4抑制剂（西他列汀）改善OGTT中胰岛素分泌,Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;GeometricmeanSE;*P0.001vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;91:4612-4619.,时间(小时),研究药物,血浆胰岛素(IU/mL),OGTT,DPP-4抑制剂（西他列汀）抑制OGTT中胰高糖素分泌,Randomized,double-blind,placebo-controlled,3-period,single-dosecrossoverstudyPatientswithT2D,n=54-55;GeometricmeanSE;*P0.05vsplacebo,geometricLSmeanratioAdaptedfromHermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab.2019;91:4612-4619.,西他列汀降低血浆胰高糖素AUC0-120min7%至14%,*,西他列汀25mg,西他列汀200mg,安慰剂,研究药物,时间(小时),DPP-4抑制剂(维格列汀)不影响胃排空,Randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverstudy;PatientswithT2D,N=14;MeanSE;10-dtreatmentperiodsseparatedbya2-wkwashoutperiod;Solidmeallabeledwith99mTc-sulfurcolloidand1-13CglucoseAdaptedfromVellaA,etal.Diabetes.2019;56:1475-1480.,时间(分),CountsRetained(%),DPP-4抑制剂(西他列汀)降低餐后血糖,餐后2小时血糖,Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;standardmealtolerancetest(SMTT);2-hPPG:placebo,n=205;sitagliptin100mg,n=202;MeanSE;*P0.001;QD,oncedailyAdaptedfromAschnerP,etal.DiabetesCare.2019;29:2632-2637.,安慰剂校正的和基线相比的差值:-46.7mg/dL*,PlasmaGlucose(mg/dL),时间(分),DPP-4抑制剂（维格列汀）降低空腹血糖,Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2DITTpopulation:placebo,n=88;vildagliptin,n=89;AdjustedmeanSE;*P=0.001AdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2019;76:132-138.,inPlasmaGlucoseFromBaseline(mg/dL),基线空腹血糖:191mg/dL,时间(周),平均A1C(%),8.6,8.2,7.8,7.4,7.0,-4,0,4,8,24,12,16,20,安慰剂维格列汀100mgQD,DPP-4抑制剂(维格列汀)降低A1C,Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2D;ITTpopulationPlacebo,n=88;vildagliptin,n=89;MeanSEAdaptedfromPi-SunyerFX,etal.DiabetesResClinPract.2019;76:132-138.,维格列汀100mgQD时，基线至24周HbA1c改变：-0.8%0.1%(P0.001vs安慰剂),时间(周),平均体重(kg),维格列汀100mgQD+MET吡格列酮30mgQD+MET,DPP-4抑制剂(维格列汀)不降低体重,Randomized,double-blind,placebo-controlled,24-wkstudyinpatientswithT2DVildagliptin100mg+MET,n=264;piogl