恶性淋巴瘤的规范治疗PPT课件.ppt

,DLBCL,FL恶性淋巴瘤的规范治疗中山大学肿瘤医院内科姜文奇淋巴瘤治疗研究中心,1,WHO淋巴组织肿瘤分类(2008),B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病-变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL，腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病Szary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,2,截止10年8月NHL-B亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,3,Majorsubtypes,SYSUCC,DLBCL39.5%PTCL18.6%NK/T5.8%FL5%MCL2.7%total71.6%,4,NHL诊断,体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检(最佳)多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH=荧光原位杂交NationalComprehensiveCancerNetwork.PracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.,5,诊断性活检,是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检细针穿刺(FNA)对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般足够的,6,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,7,1.弥漫大B细胞淋巴瘤,8,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,最常见的成人NHL，占所有NHL的3040%发病率无明显地域差异中位发病年龄5060岁结外器官受侵占40%病程为侵袭性，约50可治愈,9,预后因素,10,国际预后指数(IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年DFS(%),5年OS(%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,TheInternationalNon-HodgkinsLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年OS年龄60(%),5年OS年龄60(%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,11,DLBCL:基因表达与预后,12,根据肿瘤细胞起源不同的预后分组,DNA芯片可以用于化疗后患者的预后评估,RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.,ActivatedB-celllike,Type3,Germinal-centerB-celllike,Overallsurvival(years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Levelofgeneexpression,Low,13,免疫组化方法鉴别B细胞起源流程,14,DLBCL:可治愈的疾病,OverallSurvival,Zucca,IOSIdatabase2009,15,根据不同的临床指标治疗选择,16,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,低危预后良好,低危预后良好,年轻高危,老年,60岁,60岁,IPI=0非巨块型,IPI=1或巨块型,IPI2,17,试验设计,CD20+DLBCL18-60岁IPI0、1II-IV期、伴有巨块病灶的I期,随机化,6CHOP样+30-40Gy（巨块型）,6CHOP样+美罗华+30-40Gy（巨块型）,18,缓解率#,完全缓解（CR/CRu）,疾病进展（PD）,（Fisher精确检验）,（Fisher精确检验）,#：可评价的病例,化疗（n=218）,R-化疗（n=226）,19,至治疗失败时间,无治疗失败生存率,中位观察期：21个月,至治疗失败时间（月）,R-化疗,化疗,20,总生存,总生存率,总生存期（月）,中位观察期：21个月,R-化疗,化疗,21,各新型风险组的TTF,R-化疗：,非巨块型,R-化疗：,和/或巨块型,无治疗失败生存率,至治疗失败时间（月）,22,各新型风险组的总生存,总生存率,R-化疗：,非巨块型,R-化疗：,或巨块型,总生存期（月）,23,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,治疗组,非巨块型,或巨块型,低危预后良好,低危预后良好,年轻高危,老年,是否应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效？,岁,岁,24,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计,CHOP,R,R,StageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁,d1,d64,d106,方案：6RCHOP21VS6R4CHOP14,25,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d1,d105,d75,+/-放疗Bulk/E,UNFOLDER(21/14)研究设计,+/-放疗Bulk/E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21VS6RCHOP14,26,CHOEP-14+R或HDT(MegaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤:德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究,背景:传统化疗vsHDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。一项随机III期研究的中期分析：比较8CHOEP-14+6R和MegaCHOEP+6R.研究终点:主要终点：EFS次要终点：PFS，OS，安全性,初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23,随访,CHOEP-148+6R,R,MegaCHOEP-214+6R,MegaCHOEP-214,CHOEP-14,Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.,27,研究结果,已入组346例;216例随机.中位年龄48岁.中位观察29月.,p=0.211,p=0.05,p=0.142,p=0.119,28,2009ESMOClinicalRecommendation,年轻低危（IPI=0,1)推荐方案：8R+CHOP14,年轻高危（IPI2)推荐方案：8R+CHOP14,29,小结,MInT证实:R+CHOP要比CHOP好;60岁,IPI=0非巨块型,IPI=1或巨块型,IPI2,31,美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days15,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,8疗程美罗华CHOP治疗初治老年DLBCL(GELA研究):试验设计,32,100806040200,R+CHOP（n=202）,CHOP（n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP组的CR/CRu显著优于CHOP组,8R+CHOP显著提高完全缓解率,CR+CRu（%）,33,8R+CHOP显著提高无事件生存,随访10年时，8R+CHOP使EFS提高79%,34,8R+CHOP显著提高总生存,随访10年时，8R+CHOP使OS提高55%,35,8R+CHOP显著提高CR患者的无病生存,随访10年时，8R+CHOP使DFS提高49%,36,8R+CHOP和8CHOP的安全性相似,3或4级不良事件发生率1,8R+CHOP,8CHOP,发生率（%）,0,10,20,30,40,50,发热,感染,粘膜炎,肝毒性,心脏毒性,神经毒性,肾毒性,肺毒性,便秘,脱发,其他毒性,2%,5%,12%,20%,2%,3%,3%,5%,8%,8%,5%,9%,2%,1%,8%,10%,5%,2%,39%,45%,20%,25%,2%,37,美罗华疗程数是否应该与化疗疗程数一样?,38,1222位61-80岁的老年DLBCL患者,6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外),8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外),6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华,8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华,DSHNHL09-19-00,RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)研究设计,美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99,39,完全缓解率*(%),100500,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14显著改善完全缓解率,8R+6CHOP14组的CR达78%,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,40,8R+6CHOP14显著改善无事件生存,无事件生存率（%）,无事件生存期（月）,8R+6CHOP14组的3年EFS提高了41,*与6CHOP14治疗组相比，P60岁,IPI=0非巨块型,IPI=1或巨块型,IPI2,49,关键内容,8疗程美罗华联合CHOP显示长期生存优势为患者提供最佳治愈机会。,50,2.滤泡性淋巴瘤,51,内容,1、FL的诱导治疗2、FL的维持治疗EORTC20981美罗华维持治疗复发FLPRIMA研究美罗华维持治疗初治FL3、总结,52,Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):7588,患者(%),198719961976198619601975,5-year80%10-year60%15-year45%,年,100806040200,051015202530,中位生存11年!,滤泡性淋巴瘤患者的生存:斯坦福大学回顾(19601996),53,美罗华改变了FL的临床病程1,2,美罗华改变了FL的治疗,1.FisherR,etal.JClinOncol2005;23:84478452.2.BritishColumbiaCancerAgencydata.,时间(年),0,10,15,20,25,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,19982006,198997,198088,OS,BCCAdata,R-CHOPR-FNDR-CVPR-Chlorambucil,54,FL维持的目的,改善反应的程度(PRCR)持续缓解并延缓疾病进展延长治疗间期直至下次治疗延长总生存,55,利妥昔单抗维持治疗复发、耐药滤泡性FL：EORTC20981III期随机化国际研究的长期结果,vanOersMHJ,VanGlabbekeM,GiurgeaL,KlasaR,MarcusRE,WolfM,KimbyE,vantVeerM,VranovskyA,HolteH,HagenbeekA,JClinOncol2010May3ePubaheadofprint.,56,RANDOMISE,CHOPq21dmax.6cycles,R-CHOPq21dmax.6cycles,RANDOMISE,观察,8x利妥昔单抗375mg/m2每3月1次，持续2年,CRPR,复发/难治FL,vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010ePubaheadofprint.,CR=完全反应PR=部分反应CHOP=环磷酰胺阿霉素,长春新碱,强的松,EORTC20981:利妥昔单抗维持vs观察,治疗复发FL,57,利妥昔单抗维持治疗可延长复发FL的PFS,利妥昔单抗维持中位:3.7年,观察中位:1.3年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,HR,0.55p2.4years,PFS(%),vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010ePubaheadofprint.,58,PFS(%),CHOP诱导,HR,0.37p0.001,80,60,40,20,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,HR,0.69p=0.043,8,0,1,2,3,4,5,6,7,8,R-CHOP诱导,80,60,40,20,0,100,Time(years),中位3.1years,中位1year,中位4.4years,中位1.9years,Time(years),vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010ePubaheadofprint.,不论诱导治疗方案利妥昔单抗维持可延长PFS,59,中位4.4years,中位1.2years,HR,0.48p=0.003,80,60,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,HR,0.58p=0.0006,8,中位3.4years,中位1.3years,0,1,2,3,4,5,6,7,8,80,60,40,20,0,100,Time(years),Time(years),CR后,PR后,PFS(%),40,20,vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010ePubaheadofprint.,不论诱导治疗反应利妥昔单抗维持可延长PFS,60,风险患者数,利妥昔单抗维持74.3%,观察64.7%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,HR=0.70p=0.07,5years,100806040200,Time(years),总生存率(%),HR=Hazardratio,vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010ePubaheadofprint.,第二次随机化后的总生存,61,EORTC20981长期随访:总结,利妥昔单抗在主要研究终点，6年随访的PFS方面呈现持续的优越性在所有患者中在所有亚组中(CHOP后,R-CHOP后,CR和PR后)尽管5年的OS获益已经不再具有统计学显著性差异，生存曲线仍非常清楚的分离,可期待进一步随访治疗期间安全性和耐受性良好。,vanOersMHJ,etal.JClinOncol2010ePubaheadofprint.,62,尽管FL仍不可治愈，但缓解间期的延长将有益于患者；而缓解率的提高和缓解持续时间的延长，可使患者的生存预后获得改善。既往的研究已证实，在如下FL患者中，继续接受利妥昔单抗维持治疗具有显著的临床益处：接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者然而，在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中，继续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚。PRIMA：一项随机III期国际协作研究：,PrimaryRItuximabandMAintenance(PRIMA研究)：理论依据和研究背景,63,PRIMA：研究设计,PD/SD退出研究,利妥昔单抗维持治疗375mg/m2每8周1次共2年,观察,CR/CRuPR,以1:1*的比例进行随机化,免疫化疗8x利妥昔单抗+8xCVPor6xCHOPor6xFCM,无治疗史、高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤,诱导治疗,维持治疗,入组,*对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。,64,中期分析时，达到主要终点：PFS,利妥昔单抗维持治疗可显著降低疾病进展风险达50%,分层HR=0.5095%CI0.39;0.64p.0001,无进展生存期（月）,利妥昔单抗维持治疗N=505,观察N=513,6,0,12,18,24,30,36,无进展生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,82%,66%,风险患者数,505,513,472,443,336,230,103,18,469,411,289,195,82,15,65,在所有被评价的重要亚组中，利妥昔单抗维持治疗均显示出益处,亚组,分类,95%CIs,HR*,N,1018,624394,216370431,76822228,721290,0.380.64,0.330.62,0.190.77,0.310.59,0.380.70,0.49,0.450.59,0.380.390.61,0.430.690.51,0.520.45,0.390.90,0.290.72,All,60,60,FLIPl=2,FLIPl1,FLIPl3,R-CHOP,R-CVP,R-FCM,CR/CRu,PR,0,1,2,3,对诱导的反应,诱导化疗,FLIPl指数(CRF),年龄,所有,倾向维持,倾向观察,危险率(HR),0.250.61,0.430.87,0.441.08,0.132.07,*Non-stratifiedanalysisSallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.,66,各次要终点的结果均一致,513,505,487,447,327,218,87,15,483,453,349,235,103,18,无事件生存期（月）,6,0,12,18,24,30,36,0,无事件生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,风险患者数,513,505,492,454,332