（材料学专业论文）生物医用材料聚l乳酸（plla）的合成.pdf

硕士学位论文 摘要 摘要 聚乳酸( p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) ) ( p l a ) 是合成的可生物降解脂属聚酯的 代表，具有良好的生物相容性和降解性，其最终的降解产物为二氧化 碳和水，因此被广泛应用于组织工程支架材料、药物释放材料和骨折 内固定件等，其研制与开发日益受到人们的重视，同时聚合单体丙交 酯( 1 a c t i d e ) ( l a ) 也越来越受到重视。长期以来，丙交酯的产率一直是 制约聚乳酸推广应用的最重要的因素之一，本文致力于设计出一套能 最大限度提高丙交酯产率的工艺过程，并对丙交酯聚合过程中影响聚 乳酸分子量的因素进行了初步探讨。 本文主要研究以l 广乳酸为原料，采用间接法合成l 聚乳酸。包 括l 丙交酯的制备、提纯、聚合及丙交酯与聚合物的性能表征一系 列研究工作。研究的主要内容和结果如下： ( 1 ) 研究l 乳酸缩聚的动力学行为。乳酸在无催化剂、常压下的 缩聚反应符合三级反应动力学，其动力学方程为一d c o o h d t = 1 0 5 7 x 1 0 5 c o o h 3 ，以及根据a r r h e n n i s 公式计算了反应活化能 e = 4 3 4 k j 。m o l ，比较了理论计算与实际测量的数均分子量与时间的关 系，由理论计算的聚乳酸数均分子量增长速率较缓慢，而实际测量的 聚乳酸数均分子量增长速率较快。 ( 2 ) 脱水环化合成l 丙交酯。尝试对各影响参数进行优化，前段 脱水温度9 0 1 2 0 、时间2 h ，后段脱水温度1 4 5 、时间4 h ，催化 剂为辛酸亚锡，用量为1 ( 质量分数) ，蒸馏丙交酯时温度为2 2 0 、 真空度接近极限真空，得到了粗产率为8 7 1 6 的l 广丙交酯，并通过 乙酸乙酯3 次重结晶，提纯后产率达3 0 0 5 、旋光纯度达9 8 5 的 l 广丙交酯。 ( 3 ) 以合成的【广丙交酯为原料，通过对不同配方工艺合成得到的 p u a 的分子量测定，确定出合成高分子量p l l a 最佳工艺条件为： 催化剂辛酸亚锡与单体质量比为0 8 ；反应温度控制在1 4 0 ，反应 时间控制在4 8 小时，合成的p u a 最高数均分子量为1 5 8 5 4 0 ，并根 据f l o r y 提出的高聚物同系物中熔点与数均分子量的关系式，导出了 p l l a 的t ? 为1 7 5 9 3 ，h 。为4 3 1 9k j m o l 。 ( 4 ) 通过旋光度、d s c 、红外光谱分析、核磁共振、气相色谱一质 谱联用分析、x 射线分析、，确认了l 丙交酯单体和p l l a 的结构与理 硕士学位论文摘要 论结构相同，采用凝胶渗透色谱测量不同制备条件下p l l a 的分子量， 得到最佳聚合条件下的p l l a 数均分子量1 5 8 5 4 0 。 关键词l 广丙交酯，聚乳酸，开环聚合，产率 h 硕士学位论文a b s t r a c t a b s t r a c t p o l y l a c t i ca c i d ( p l a ) ，ak i n do fs y n t h e t i c a la l i p h a t i cp o l y e s t e r s ， b e a r sw o n d e r f u l b i o l o g i cc o m p a t i b i l i t y a n d b i o d e g r a d a b l e p r o p e r t i e s 。w h i c hi sh a r m l e s sa n dn o n t o x i ct ot h ee n v i r o n m e n t h e n c e w i d e l yh a v i n g b e e nu s e dt ot h et i s s u e e n g i n e e r i n g a ss c a f f o l d m a t e r i a l c a r r i e rf o rp h a r m a c e u t i c a lr e l e a s ea ni n t e r n a lf i x a t i o no fb o n e f r a c t u r e t h ed e v e l o p m e n to fp l aa n ds y n t h e s i so fi t sm o r m m e r - l a c t i d e a r ec a t c h i n gm o r ea t t e n t i o ni nt h i sf i e l d t h ef i e l do f1 a c t i d ei so n eo ft h e m o s ti m p o r t a n t f a c t o r st h a th a m p e rt h ep l af r o mw i d e l yu s ef o ral o n g t i m e i nt h i sp a p e r , as e r i e so fa p p a r a t u sw h i c hc a l lb o o s tt h ep r o d u c tr a t i o t ot h eu t m o s tw a sf o c u s e do n m e a n w h i l et h ef a c t o r sa f f e c t i n gt h e m o l e c u l a rw e i g h t o f p l ai nt h ep o l y m e r i z a t i o nw e r ea l s od i s c u s s e d i th a sb e e nu s e da so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tb i o m e d i c a lm a t e r i a l s a tt h es a m et i m e ，w i t hp h y s i c a lm e c h a n i c a lp r o p e r t i e ss i m i l a rt op o p u l a r p l a s t i c s p l ap o l y m e r sc a l lb ee m p l o y e da sap r o m i s i n gc o s t - e f f e c t i v e a l t e r n a t i v et oc o m m o d i t yp e t r o c h e m i c a l b a s e dp l a s t i c ss oa st ol e s s e nt h e d e p e n d e n c eo fp l a s t i c so no i la n dd i m i n i s ht h ep o l l u t i o nc a u s e db y w a s t e p l a s t i cp r o d u c t s p l a w i l lb e c o m ea ni n d u s t r i a lm a t e r i a lw i t h c o n s i d e r a b l ep e r s p e c t i v e w e p r e p a r e dd e g r a d a b l el p l ab yl - l a c t i ca c i di nt h i sp a p e r m a i n r e s e a r c hc o n t e n t sa n dr e s u l t sa r es u m m a r i z e da sf o l l o w i n g ： ( 1 ) k i n e t i c so fd i f e e tp o l y c o n d e n s a t i o no fl a c t i ca c i dw a ss t u d i e di n t h ep a p e r t h ed i r e c tp o l y l a c t i ca c i d ( p l a 、w a sm a d ef r o ml a c t i ca c i d u n d e ra t m o s p h e r i cp r e s s u r ew i t h o u tc a t a l y s t t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e p o l y c o n d e n s a t i o np r o c e e d s a s at h i r do r d e rr e a c t i o na t1 2 4 w i t h 1 4 1 5 一6 2 7 5 c o n v e r s i o n ： - d c o o h d t = - i 0 5 7 1 0 - 5 c o o h 】 r e a c t i v ee q u i l i b r i u mc o n s t a n tko fd i f f e r e n tt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i v e e n e r g yew e r ec a l c u l a t e d t h ep a p e rc o m p a r e dt h er e l a t i o n s h i po f m o l e c u l a rw e i g h ta n dt i m ei nt h et h e o r ya n dp r a c t i c e ( 2 ) l l aw a ss y n t h e s i z e df r o ml - l a c t i ca c i d t h eo p t i m a ls y n t h e t i c c o n d i t i o na n dp r o c e s se n g i n e e r i n gw e r es t u d i e d 1 1 1 ef o r m e ro p t i m a l m 硕士学位论文 d e h y d r a t i o nt e m p e r a t u r ei s11 0 1 2 0 ，d e h y d r a t i o nt i m ei s2h o u r s ，t h e l a t t e rd e h y d r a t i o nt i m ei s4h o u r s ，v a c u u mi s1 3 k p a 6 3 k p a ，s n ( o c t ) 2i s t h ec m a l y s ta n dt h ed o s ei s1 ，d e p o l y m e r i z a t i o nt e m p e r a t u r ei s2 2 0 。c ， v a c u u m10 5 p a t h ey i e l do fl - l a c t i d ew a su pt o8 7 16 t h er e s u l t d e d i c a t e dt h et h e o p t i c a lp u f f 哆o fl - l a c t i d e w h i c hh a db e e n r e c r y s t a l l i z e dt h r i c ec a nr e a c h9 8 5 ( 3 ) s y n t h e s i so fp l l a u s e dl l aa sm a t e r i a l t h eo p t i m a ls y n t h e t i c c o n d i t i o na n dp r o c e s se n g i n e e r i n gw e r es t u d i e da n dt h e ng o tt h eb e s t s y n t h e t i cc o n d i t i o n t h ed o s eo fs n ( o c t ) 2r e a c ht o0 8 p o l y m e r i z a t i o n t e m p e r a t u r ei s1 4 0 c ，p o l y m e r i z a t i o nt i m ei s 4 8h o u r s t h eh i g h e s t n u m b e r - a v e r a g em o l e c u l a rw e i g h th a se x c e e d e d15 8 5 4 0 ( 4 ) t h es t r u c t u r e ，p u r i t y , p h y s i c a lc h e m i s t r yp r o p e r t i e so fc y c l i c d i e s t e ra n dp o l y m e rw e r ec o n f i r m e dt h r o u g ho p t i c a lr o t a t i o n ，d s c ，i r , 1 h n m r ，g p c ，x r a y k e yw o r d s l - l a ，p l l a ，r i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n ，y i e l d i v 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名：至杰整日期：三正年上月鹫日 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论 文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 -，1“ 作者签名；量重牟导师签名辟尊蚴：埠年生月三生日 硕士学位论文第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 可降解生物材料的发展及研究现状 高分子材料作为2 0 世纪划时代的材料，已在工农业生产、国防军工、现代 科学技术中发挥着巨大作用。随着医学、科技的进步，高分子材料在医学领域中 被广泛使用，并已发展成为一个新的高分子材料分支医用高分子材料。在生 物医用高分子材料领域，生物可降解高分子材料的研究十分引人注目。 1 1 1生物可降解高分子材料的定义 生物可降解高分子材料( b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r ) 是指能在生物体内被水解或 酶解成为能够被生物体所吸收的无毒小分子的物质【1 1 。生物医用高分子材料，也 叫生物可吸收性高分子材料( b i o a b s o t h a b l ep o l y m e r ) ，从生物降解的角度来说也叫 生物可蚀性高分子材料( b i o e r o d a b l ep o l y m e r ) 。k i m u g a 提出应根据某些生物可降 解高分子材料的降解产物在体内滞留时间长，难以从体内排泄或代谢掉的特点， 将生物可降解高分子材料和生物可吸收高分子材料加以区分。 1 9 8 7 年，生物材料的定义一书把“生物降解”定义【2 】为“特定的生物活动引 起的材料逐渐被破坏”。以后，文献中把可降解材料定义为“在生物体内逐渐被破 坏最后完全消失的材料”。 1 1 。2 可降解材料的分类 可降解材料按来源分为合成材料和天然材料【3 1 。合成材料按大分子主链的结 构特征又分为聚酯类、聚酸酯类、聚酰胺类，聚原酸酯类等；天然材料主要有多 糖和蛋白质两大类。按降解方式可将降解材料分为化学降解材料、生物降解材料 和物理降解材料三种。 1 1 3 可降解生物材料的发展概况 许多医学植入装置( 如矫形装置和药物控释制剂等) 只需短期或暂时起作用， 因此，若作为异物继续留在体内，就有长期释放毒性的危险，需要再次手术取出。 此外，近年发展起来的组织工程，对与细胞构成复合体的生物材料要求更高。可 降解生物医用材料正是适应这类医学应用的需要而发展起来的。这类材料在体内 生理环境下可逐步降解或溶解并被机体吸收代谢，因此不需要再次动手术取出； 硕士学位论文第一章文献综述 此外，大部分可降解医用材料的组成单元或降解产物是生物体内自身存在的小分 子，比非降解材料具有更好的生物相容性和生物安全性。 生物降解材料是近3 0 年迅速发展的新兴材料，首先从可吸收缝合线开始【4 】。 第一个合成的可吸收缝合线是美国d a v i s & g e c k 公司在1 9 7 0 年以“d e x o n 商品名 上市的聚羟基乙酸( p g a ) 缝线。可降解的内植骨科固定装置与可吸收缝合线几乎 是同时发展起来的。9 0 年代初，开始应用植入体内的固定装置进行复杂的外科 手术，辅助机体自我修复。近十多年，随着药物控释和组织工程技术的发展，可 降解材料得到了迅速的发展，其应用范围涉及到几乎所有非永久性的植入装置。 1 1 4 可降解材料的研究现状 与非降解材料相比，降解材料要受到更严格的限制，特别是毒性问题。除了 高分子材料本身可能具有的潜在渗出物( 如残留单体、引发剂等) 毒性外，还有降 解产物的毒性及其代谢，因此降解生物医用材料的研究费用比非降解材料高得 多。理想的可降解生物材料应具有多种综合性能 4 1 ：( 1 ) 具有生物相容性和生物安 全性，聚合物及降解产物均无毒；( 2 ) 具有需要的生物功能，如降解速度符合治 疗要求；( 3 ) 力学性能、物理化学性能和生物性能可调控，能通过调控分子结构 达到指定的性能，不需要添加剂和辅料；( 4 ) 具有可加工性，可通过常规的加工 方法制得需要的装置；( 5 ) 原料来源和价格具有商品化的可行性。 8 0 年代以来，虽然己经有几十种聚合物被提出来作为可降解的生物材料， 但迄今只有很少几种被医药管理部门批准用于l 临床。已商品化的合成可降解材料 包括聚羟基乙酸、聚乳酸、聚二氧杂环己酮( p d s ) 和三次甲基碳酸酯( t m c ) 等。 为了进一步满足临床要求，还需要开发更多有实际应用价值的降解材料。在今后 l o 年内，设计和合成新的可降解生物材料仍是一项重要的具有挑战性的工作。 1 2 聚乳酸概述 聚乳酸( p o l yl a c t i ca c i d ，p l a ) 在自然界并不存在，一般通过人工合成制得， 作为原料的乳酸则是由发酵而来。聚乳酸属合成直链脂肪族聚酯嗍，通过乳酸环 化二聚物的化学聚合或乳酸的直接聚合可以得到高相对分子量的聚乳酸。聚乳酸 具有很好的生物降解性能，同时也具有良好的生物相容性和生物可吸收性，在降 解后不会遗留任何环保问题，在医用领域己被认为是最有前途的可降解高分子材 料，因而对它的研究开发极为活跃。 聚乳酸作为一种高分子聚合物材料很早就引起了人们的注意，1 9 1 3 年，法国 人就通过缩聚的方法合成了聚乳酸，但是产量低，分子量小，力学性能差，因此 2 硕士学位论文第一章文献综述 作为结构材料没有实用价值。后来，由于难于降解的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯 等的使用，造成了日益严重的白色污染，人们开始设想利用可降解的p l a 来代 替一般通用聚合物产品。由于当时p l a 生产技术的原因，所合成的p l a 分子量 很低，机械强度差，作为结构材料没有可取之处。 1 9 5 4 年，d u p o “6 】公司开始用间接的方法制备聚乳酸，即先制各出丙交酯， 然后将纯化好的丙交酯进行开环聚合，从而得到了高分子量的聚乳酸。当时 d u p o n t 公司制备聚乳酸的目的只是希望得到耐久性的聚酯纤维材料，而聚乳酸在 潮湿的环境中会缓慢降解，使用价值远不及性能优越的聚对苯二甲酸乙二醇酯 ( p e t ) ，所以间接合成聚乳酸的成果未能引起广泛重视。 1 9 6 2 年，美国c v 锄撇“7 】公司发现用聚乳酸酯做成的手术缝合线可被机体吸 收，克服了以往用多肽制备的缝合线所具有的过敏性，其降解产物乳酸、c 0 2 和 水均是无害的天然小分子。1 9 6 6 年，k u l k a m i s 】等报道了可生物降解的聚左旋乳 酸( p l l a ) 缝合线的合成。上述研究表明聚乳酸具有良好的生物相容住及可生 物降解性。 7 0 年代【9 】，聚乳酸在人体内的降解性和分解产物的高度安全定得到确认。 1 9 7 1 年，聚乳酸作为可吸收外科手术缝合线和可降解的体内植入材料及支撑材料 等而受到人们的重视。c u t r i g h t 等也陆续进行了可吸收性生物材料在骨折内固定 的动物实验研究，发现材料机械强度不够，应用受到限制。1 9 7 6 年，y o l l e s 等报 道了聚乳酸可广泛用作药物抗释体系的载体。 1 9 8 7 年，l e e n s l a g 等采用四苯基锡为催化剂，制各出高分子量的p l l a ，其 力学性能有了很大改善，聚乳酸作为骨折内固定材料的研究开始显示出广阔的前 景。 9 0 年代以来，由于环保意识越来越强，人们对可降解材料，特别是可生物降 解的聚乳酸越来越重视，人们将注意力集中在聚乳酸的性能及合成技术和工艺改 进方面，着重进行改性剂加工工艺的改进，这一时期的研究十分活跃，并取得了 一定的成果。 目前，我国对聚乳酸的研究和开发尚处于实验室研究阶段，虽已取得一定的 进展，但距工业化生产还有很大的距离。而国外多家公司长期致力于这一领域的 研究和生产，部分产品已经工业化，但所应用的聚乳酸全部是采用丙交酯开环聚 合法合成的 1 2 1 聚乳酸的基本性能 聚乳酸的制备是以乳酸为原料蛳。乳酸分子是一种最简单的手性分子，有 两种光学异构体，这两种异构体形式如图1 1 所示： 3 硕士学位论文第一章文献综述 o h h 洲 c h 3 图1 1 乳酸分子的两种异构体形 简单地说，乳酸有d ( + ) 和u ) 两种旋光异构体，等量的d ( + ) 和l ( ) 两种异构 体混合而成的d ，l 乳酸不具有旋光性，因此有3 种不同旋光性的乳酸。丙交酯从 旋光性看有4 种：( 1 ) 两个l 乳酸分子脱水形成的丙交酯称为l ，l 丙交酯( 或简称为 l 丙交酯) ；( 2 ) 两个d 乳酸分子脱水形成的丙交酯称为d ，d 丙交酯( 或简称为d 丙交酯) ；( 3 ) 一个l - 乳酸分子和一个d 乳酸分予脱水形成的丙交酯称为内消旋 d ，l 丙交酯( 又称m e s o - 丙交酯) ：( 4 ) 等量的l 和d 丙交酯( 熔点均为9 6 o ) 混合，形 成外消旋d ，l 广丙交酯( 熔点1 2 7 ，以下简称d ，l 丙交酯) 。如图1 - 2 所示。 f p 川 o c 三州3 ll h 孓c o h 3 c - 吕 i - n 交酯 。足o 毒h 呲 li 眦孓c o 。 占 g d 丙交酯 d l 丙交醋 图1 - 2 四种不同旋光性丙交酯 。亘爹h ii 孓c o 。 高 g m e s , , - n 交酯 由石油化学途径生产的乳酸为外消旋的，目前日本的m u s a s h i n o 是外消旋乳 酸的主要生产商；发酵法制得的乳酸主要为l 型的。由乳酸在适当条件下脱水缩 合得到的聚乳酸也存在聚d 乳酸( p d l a ) 、聚l 乳酸( i l l a ) 和聚( d ，l ) 乳酸 ( p d l l a ) 等几种。其基本性质如表1 1 。 4 h h 、 o i c 眩 叩 吣 硕士学位论文第一章文献综述 溶解性 固体结构 熔点， 玻璃化温度 热分解温度 c 拉伸率， 断裂强度1 v p a 水解性( 3 7 c 生理食 盐水中的强度减半时 可溶于二烷、乙晴、氯仿、二氯甲烷等，但p d l l a 溶解性更好，均 不溶于脂肪烃、乙醇、甲醇等。 结品性结品性无定形 1 8 01 7 0 - 1 7 5 5 5 6 05 0 - 6 0 2 0 02 0 01 8 5 - 2 0 0 2 0 3 02 0 - 3 0 4 0 - 5 05 0 - 6 0 “个月 4 石个月2 3 个月 1 2 2 聚乳酸的合成机理 聚乳酸一般通过两种方法合成【1 2 】，即( 1 ) 直接缩聚法；( 2 ) 间接法，即丙交酯 开环聚合法。 1 2 2 1 直接缩聚法 聚乳酸的直接聚合是一个典型的缩聚反应，反应体系中存在着游离乳酸、水、 聚酯和丙交酯的平衡反应，其聚合方程式如下： o h oo h oc h to 。 i i h ：o l| l ，i 。、 h # 一c h c - - o h ；= = = h c c h c 亡o - - c h c j z - _ o h 。 8 2 0 。、 一“ 根据缩聚反应聚合度的计算公式： d pz 扫劬u “ ( 1 - 1 ) d p - 一反应聚合度； j 一反应平衡常数； 阼广- 残留水分 从上式可以看出，在一定温度下，由于置为常数，因此只有降低水分子的 含量，才能达到提高聚合度的目的，得到较高相对分子质量的聚乳酸。有利于小 分子水分排除的方法比较多，如增加真空度，提高温度以及延长反应时间等等。 总的说来，要获得高相对分子质量的聚乳酸，反应过程中必须注意以下3 个问题 5 硕士学位论文第一章文献综述 【1 3 】：动力学控制，水的有效脱除，抑制降解。 直接缩聚法是由乳酸或其它低聚物分子问脱水缩合聚合，单体转化率高，工 艺简单，能合成价格较低的聚乳酸，但所得聚合物的分子质量较低，如何提高聚 合产物分子质量是关键。目前很多研究者正致力于此方面的研究。 利用乳酸的活性，通过分子间加热脱水直接缩合制备聚乳酸的研究早在1 9 1 3 年就已开始，但一直只能获得分子量低于2 5 0 0 的低聚乳酸，且产品性能差，易 分解，没什么实用价值。后来o k a d a 采用分2 次加入氯化亚锡和焦磷酸的方法， 单步合成了分子量为1 0 3 0 0 的聚乳酸。美国c a r g i l u 公司【1 4 l 宣布他们采用单步法 制备出可控分子量的聚乳酸。日本m i t s u it o a t s uc h e m i c a l 公司采用溶剂法直接 缩合，反应过程用共沸蒸馏法不断除去缩合产生的水，得到了高分子量的聚乳酸。 a j i o k a ”】等采用连续共沸除水法直接缩聚生产工艺，所得聚乳酸的分子量达到了 3 0 万。秦志中掣1 6 谰锡粉作催化剂，分阶段升温减压除水，通过本体及溶液聚 合制备了分子量达到2 0 万的高分子量聚乳酸。 直接聚合法的优点是：( 1 ) 产率高，能得到接近理论产率的聚乳酸。( 2 ) 以成 品乳酸为起点的流程简短，合成的聚乳酸不含催化剂。缺点是：( 1 ) 原料乳酸中不 挥发性的杂质最终都留在聚乳酸成品中，因此只能使用纯净的乳酸为原料。乳酸 发酵过程中涉及的糖类及蛋白质等都必须除去。纯净的乳酸至少外观必须水自， 否则在长时间加热聚合过程中颜色将进一步变深。如果是作为医学材料或食品包 装的聚乳酸，还要求原料乳酸中有害金属离子不超标。因此提纯乳酸的流程可能 比较长。( 2 ) 所得聚乳酸的分子量仍处于可用范围的中下限，还不能制得高分子 量的聚乳酸( 如可降解的手术缝线用) 。 直接缩聚法制备聚乳酸的研究目前较少，仍存在技术壁垒，反应条件十分苛 刻，工艺要求高 1 2 2 2 间接法 目前聚乳酸及其共聚物的制备一般采用开环聚合法，即先由乳酸合成丙交酯 ( l a ) ，l a 再开环聚合制备p l a 及其共聚物，其途径为： 乳酸氍聚物 丙交曹 近年来对引发l a 等内酯开环聚合的催化剂体系的研究工作不断深入，不同 的催化剂体系，引发内酯开环聚合的反应机制不同，各有优劣： 6 等 删 o 严僻p o 挺 舌- 舭 一畛 躲。比飘 咖_ 言 盼 鲁 硕士学位论文 第一章文献综述 ( 1 ) 质子酸型催化剂。主要代表有羧酣r 兀、对甲苯磺斟1 引、f s 0 3 h 1 9 1 、 c f 3 s 0 3 m e l 2 0 1 、c f 3 s 0 3 h 2 1 】等，卤化物型催化剂主要代表有a 1 c 1 3 、s n c h 、s n c h 、 n l r l c l 2 捌等。这类催化剂引发内酯开环聚合，聚合按阳离子机制进行，即引发剂 h + 进攻内酯环外氧生成氧离子，烷氧键断裂形成阳离子中间体进行链增长。但 这类催化剂只能引发内酯本体聚合，且产物分子量不高。 ( 2 ) 阴离子型催化剂。较典型的有醇钠、醇钾、丁基锂等【2 3 。2 6 1 ，负离子进攻 内酯，引发内酯质子化形成活性中心内酯负离子，该负离子进攻内酯单体而进行 增长。反应速度快，活性高，可进行溶液或本体聚合，但副反应极为明显，不利 于制备高分子量聚合物。邓先模等【2 7 】研究了环戊二烯钠、聚乙二醇等对内酯的 开环聚合，反应条件温和，催活性高，但也存在一定的副反应。 ( 3 ) 配位插入开环聚合。配位聚合也称配位一插a ( c o o r d i n a t i o n - i n s e r t - i o n ) 聚合，研究最深，具有代表性的是辛酸亚锡、异丙醇铝以及稀土化合物【2 8 2 9 】等。 本实验采用辛酸亚锡作为引发体系，其优点是革体转化率高，产物消旋化低。辛 酸亚锡本身已被美国f d a 通过，允许作为食品添加剂，因此它是目前应用最多的 体系之一，多用于本体聚合中。普遍认为辛酸亚锡是催化剂，真正的引发剂是体 系内的痕量羟基类物质。w i t z k ed r 0 0 等研究了辛酸亚锡催化u a 本体聚合的动 力学，认为聚合过程对于单体是一级动力学模型，计算出聚合反应的活化能、焓 变、熵变分别为7 0 9 k j m o l 、- 2 3 3 k j m o l 和- 2 2 肚3 2 j ( m o l k ) 。可以看出，用辛 酸亚锡作催化剂已大大降低了反应的活化能。反应体系内的其它杂质( 如痕量水 和羟基类化合物) 对聚合物的分子量有影响( 降低分子量，并使分子量分布变宽) 所以在聚合中要注意提高单体的纯度。 作为生物医用材料，总是不希望在其中含有重金属，聚合物中微量锡的去除 将便其成本增加。k r i c h e l d o f f 等1 3 l 】以m 出1 2 为催化剂，以甲苯或二恶烷为溶剂， 在低温下引发丙交酯开环聚合，所得聚合物分子量高达3 x 1 0 5 。在聚合体系中加 入冠醚可获得分子量为百万的p l a 。产物中的催化剂通过沉淀或用水冲洗可以比 较容易地除去，且镁离子可以通过新陈代谢排出体外。他认为该催化体系是合成 医用p l a 较好的催化剂。 近年来对稀土化合物催化剂的研究非常活跃，其反应机理与烷氧基铝相似， 但反应速度高得多。沈之荃 3 2 1 等研究表明，n d ( o i p 0 3 、n d c l 3 一环氧丙烷等是引 发内酯开环聚合的高效催化剂。而邓先模等对多种稀土化合物1 3 3 - 3 5 弓1 发内酯开环 聚合研究表明，这些催化剂具有活性高、反应速度快等特点，能用于制备高分子 量聚合物。 间接聚合法的优点：( 1 ) 可得到高分子量的聚乳酸。( 2 ) 可使用纯度不高的乳 酸为原料，甚至可用下脚料、废料。这是因为挥发性的丙交酯可与非挥发性杂质 7 硕士学位论文第一章文献综述 ( 蛋白质、多糖) 分离。在用重结晶或蒸馏法提纯丙交酯时还可进一步去除杂质。 间接聚合法的缺点是丙交酯必须提纯才能聚合得到高分子量的产品。提纯的 方法有两种：一是重结晶法，该法手续繁琐且溶剂消耗大。二是减压蒸馏法，设 备投资大且技术要求高。 1 3p l a 的成型加工 p l a 是热塑性聚酯，其可塑性和聚对苯二甲酸乙二醇酯( p e t ) 相似，可采 用传统的成型加工方法进行加工。因为p l l a 的熔点在1 7 0 以上，其熔融温度和 热分解起始温度比较接近，故加工时应严格控制成型温度。在p l l a 的分子链中， 含有有序排列的光学活性中心，其结晶性和刚性都比较高，因为在制备纤维和薄 膜时，可用定向拉伸的办法增强其强度。通过双向拉伸成型的薄膜，其透光率高 达9 4 以上，抗张强度是p e t 薄膜的数倍，弹性与p e t 薄膜相当。而且即使在1 0 0 温度下，其几何尺寸也不发生变化。其次p l l a 还可用真空成型法或吹塑法加工 成透明容器和泡沫体。 p l l a 的成型加工性优良，除了要注意控制水分外，别无特殊要求。因此， 可以采用挤出机制造薄膜、薄片、发泡制品、与其他材料的复合制品：采用注射 成型制造各种成型品，采用中空成型机制瓶，通过纺丝加工纤维，而且还容易真 空成型、压力成型、制袋、印刷等二次加工。 1 。4 聚乳酸的应用 1 4 1 生态学应用 聚乳酸在生态学上的应用是作为环境友好的完全生物降解性塑料可取代在 塑料工业中广泛应用的生物稳定的通用塑料 3 5 - 3 8 l 。聚乳酸塑料对人体无毒无害， 最适合加工成一次性饭盒及其它各种食品、饮料的包装材料，也可用于休闲用品， 如；钓鱼、野外旅行用具等。聚乳酸塑料还可用于生产仿棉纤维以及纺羊毛、纺 丝绸纤维，也可与其它天然纤维混纺。这种聚乳酸纤维织物抗皱性强、透气性好、 穿着舒适。聚乳酸塑料在工农业生产领域应用广泛，由于聚乳酸塑料韧性好，故 而适合加工成高附加值的薄膜。这种薄膜在使用后可自动降解，不会污染土地和 水源。聚乳酸塑料还可用作林业木材、水产用材和土壤、沙漠绿化的保水材料。 1 4 2 医学领域中的应用 聚乳酸在医学领域中有着广泛的应用：( 1 ) 可吸收缝合线如外科缝合线等； 8 硕士学位论文第一章文献综述 ( 2 ) 修复材料。用于骨骼或软骨组织修复材料和骨折内固定材料：( 3 ) 药物控制释 放载体，目前，已被应用到多种药物的控制释放中，包括生物活性分子、抗癌药、 抗生素、麻醉剂、麻醉剂拮抗物、避孕药以及其他药物的释放。 1 4 2 1 外科手术缝合线 聚乳酸及其共聚物作外科缝合线，由于生物降解性，在伤口愈合后自动降解 并吸收，无需二次手术，这也是要求聚合物具有较强的初始抗张强度且稳定地维 持一段时间，同时能有效地控制聚合物降解速率，随着伤口的愈合，缝线缓慢降 解。 1 4 2 2 聚乳酸在骨科固定及组织修复材料中的应用 聚乳酸在组织工程中的应用极为广泛，在骨组织再生、软骨组织再生、人造 皮肤、周围神经修复等方面均可作为细胞生长载体使用，并取得令人满意的结果。 这领域包括两个方面，一是要求植入聚合物在创伤愈合过程中缓慢降解，主要用 于骨折内固定材料，如骨夹板、骨螺钉等；另一类要求在相当时间内聚合物缓慢 降解，在初期或一定时间内在材料上培养组织细胞，让其生长成组织、器官，如 软骨、肝、血管、神经和皮肤等【3 9 删。 使用聚乳酸及其共聚物作支撑材料，移植上器官、组织的生长细胞，使其形 成自然组织，同时支撑材料降解成无危害的小分子，仅仅只有新生长出来的组织， 如图1 - 3 所示1 4 1 ”】。 图1 - 3 骨组织的再生过程 设计生物相容性的支撑材料是组织工程的主要研究，目前组织工程支撑材料 主要分为两类：自然材料如胶原蛋白，合成材料如p l a p g a 以及他们的共聚物。 9 硕士学位论文第一章文献综述 自然材料的优点是其含有特殊的氨基酸，可促进细胞黏附或引导细胞生长，但其 物理性能较差不能广泛使用f 4 q 。合成材料就具有较好的力学性能和可加工性， 而且这类材料的分子量和降解速率可通过制备过程来控制【4 2 , 4 4 a 7 。 理想的组织工程合成高分子材料应满足下列要求：( 1 ) 高分子材料表面应允 许细胞黏附和生长，( 2 ) 高分子材料以及它的降解产物无毒或低毒。( 3 ) 高分子材 料应可加工成多孔支架材料以利于细胞黏附和再生【4 3 】。( 4 ) 铝i j 备的多孔支架材料 要有足够的力学性能直到新组织完全生长出来。( 5 ) 高分子材料应可降解，且降 解速率应和组织再生速率匹配【4 9 l 。 p l a 及l a 和g a 的共聚物在本体性质上基本符合要求，工艺上也能制成 包覆纤维或多孔海绵体，作为第一代组织上工程用生物降解材料取得了一些进 展。例如，软骨细胞种植在p l l a 基体内植入鼠体内，长成了软骨组织自生的海 绵状骨髓的微粒填充在p l l a 的网状物中，在狗体内有效地支持了骨的长成。 1 4 2 3 药物缓释材料 高分子量聚乳酸用作缓释药物制剂的载体可分成两种：一是使用p l a 制作 药物胶囊，可有效抑制吞噬细菌的作用，让药物定量持续释放以保持血药浓度相 对平稳；另一种是作为囊膜材料用于药物酶制剂、生物制品微珠及微球的微型包 覆膜，作为每一粒珠的微型包覆更有效控制药物剂量的平稳释放。近3 0 年来， 聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物 控释制剂的可溶蚀基材，有效地拓宽了给药途径，减少给药次数和给药量，提高 药物的生物利用度，最大程度减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。 聚乳酸( p l a ) ( 包括p l l a 、p d l a 、p d l l a ) 、p g a 以及共聚物p l g a 都是 较好的药物缓释材料 4 9 1 ，药物的缓释机制如图1 - 4 历：示【划。治疗的药物被可降 解聚合物包覆或一起混合，聚合物的降解速率小于药物的溶解速率，因此药物的 浓度就可保持在一定数值。 图l - 4 生物降解药物缓释体系的缓释机制 p l a 在体内代谢最终产物是c 0 2 和h 2 0 ，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢 的产物，所以这种聚合物在体内使用是很安全的。虽然p l a 在降解时会提高治疗 1 0 硕士学位论文第一章文献综述 部位的酸度，但可通过加入碱性盐来调节其p h 值【5 l 】。在聚乳酸( p l l a ) 中， p l l a 具有更好的生物相容性，所以它的应用更广泛。 1 5 聚乳酸研究开发中存在的问题 聚乳酸是一种性能优良的可生物降解材料，正处于不断完善的过程，其市场 前景是宽阔的，但是，聚乳酸的合成工艺和技术复杂，反应条件苛刻，产率低， 造成聚乳酸的成本居高不下。同时，由于不同的用途，要求聚乳酸有不同的机械 性能、降解性能等。基于上述原因使聚乳酸应用受到限制。因此，如何改进工艺、 简化生产过程和降低成本，是使聚乳酸得到更广泛应用必须解决的问题。 1 6 论文的选题背景 l i p i n s k y 5 2 1 于1 9 8 1 年在s c i e i l c e 上撰文指出，生物可降解聚乳酸材料是可替代 石油树脂的优良品种，由于具有可降解性，可避免环境污染，用途十分广泛，故 聚乳酸的合成研究很多，但是，丙交酯产率和纯度较低是其工业化的重要阻碍。 本文在降低成本方面的研究将具有一定意义。 有关p l a 的研究一直是生物降解性高分予材料研究领域的热点1 5 3 - 5 7 】。目前己 经实用化的p l a 材料产品有缝合线、骨结合部位固定材料、组织缺损部位补强材 料和药物缓释性载体t 5 8 - 6 2 。预期还可在手术夹具、粘结剂、韧带、血管、皮肤等 临床上成功使用。用聚乳酸树脂纺制的聚乳酸纤维，强度高，对人体的亲和性好， 手感柔和，具有丝绸光泽，是新型、高档、环保的纺织材料，在日本已经有服装 成品阿世。用聚乳酸制成的热塑性纤维预计将可应用于农业、渔业、林业、食品 工业、包装、用即弃品、卫生用品等方面 6 3 - 6 6 。另外，聚乳酸在自然界容易降解 成二氧化碳和水，其基本原料乳酸可通过淀粉发酵制各，是一种来自自然界、使 用后又回归自然界的环境友好材料 6 7 - 7 0 l 。 在生物降解高分子聚乳酸的应用范围日益扩大的今天，提供经济实用的聚乳 酸成为当务之急，本文在现阶段研究成果的基础上结合实验室的合成条件，优化 丙交醋的合成工艺、改善粗丙交醋的回收提纯效率、简化高分子量聚乳酸的聚合 方法，最后达到降低高分子量聚乳酸的成本的目标。 整个研究课题致力于在提高丙交酯产率的同时尽量提高其纯度，探索出一条 合成高分子量l 聚乳酸的简单工艺，并确定其工艺参数。 本论文研究的主要内容包括以下四个方面： ( 1 ) 乳酸直接缩聚制备聚乳酸的动力学研究。 硕士学位论文第一章文献综述 通过乳酸缩聚制备聚乳酸的动力学研究，为控制生成合适分子量的聚乳酸提 供理论依据，以提高聚乳酸分解生成丙交酯的产率。 ( 2 ) 丙交酯合成工艺条件的控制及其产率的影响因素。 原料的选择、合成方法的确定、反应设备的配置、合成条件的控制等都会影 响丙交酯的产率。本文以b 乳酸为原料，采用间接合成的方法，通过改进合成装 置，有效地解决了合成中的堵塞问题，进一步研究分析合成条件对丙交酯产率的 影响，确定有效提高产率的最佳工艺参数。 ( 3 ) 重结晶对丙交酯收率和熔点的影响。 大量学者的研究表明，重结晶是纯化丙交酯的有效方法。本文选用乙酸乙酯 为重结晶溶剂，将研究重结晶次数对丙交酯纯度和熔点的影响。 ( 4 ) 聚合条件对聚乳酸分子量的影响。 在制备出高纯丙交酯的前提下，要获得高分子量的聚乳酸还需考虑催化剂种 类、催化剂用量、聚合真空度、聚合温度、聚合时问等诸多因素，本论文以最常 用、最有效的辛酸亚锡为催化剂，从催化剂用量、聚合温度、聚合时间的角度研 究其对聚乳酸分子量的影响。 硕士学位论文第二章乳酸直接缩聚制备聚乳酸的动力学研究 第二章乳酸直接缩聚制备聚乳酸的动力学研究 2 0 前言 在由乳酸合成丙交酯时，先是由乳酸合成低分子量的聚乳酸，再由聚乳酸解