（化学工程专业论文）23二甲氧基5甲基14苯醌辅酶q0合成工艺研究.pdf

新江大学硕士学位论文 摘要 2 ，3 一二甲氧基- 5 甲基- 1 ，4 一对苯醌( 辅酶q o ) 是合成新药辅酶q i o 的重要中 间体。本文以对甲酚为起始原料。经过溴化、甲氧基化、羟基烷基化和氧化等反 应而制得产品。该路线的总收率超过3 2 。 对该路线进行了较多的实验工作，确定了比原文献更优的工艺条件。通过实 验，在2 , 6 - 二溴一4 一甲基- 苯酚的合成中，用氯化亚铜代替了原文献中的碘化亚铜 进行催化，效果很好，又降低了成本。以聚乙二醇为相转移催化剂，用固体氢氧 化钠( 钾) 和硫酸二甲酯进行酚羟基的甲基化，速度快收率高。辅酶o o 粗品 的提纯由柱分离改为石油醚重结晶，纯度较高，晶型好。 f ( 、与原文献比较而言，该路线在工艺条件、生产成本、工艺操作等方面都进行 了改进，降低了成本，简化了操作过程，更易于工业化。4 关键词：辅酶q 0 、医药中间体、对甲酚 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t 2 , 3 - d i m e t h o x y 5 一m e t h y l - 1 ，4 - p b e n z o q u i n o n e ( c o e n z y m eq 0 ) i sa n i m p o r t a n tm e d i c a li n t e r m e d i a t eo fc o e n z y m eq 1 0 ( u b i q u i n o n e 一5 0 ) a c o m m e r c i a la n d p r a c t i c a ls y n t h s i sw a y w i t hp - c r e s o la ss t a r tm a t e r i a li s c h o s e n c o e n z y m eq 0 i sp r e p d b yb r o m i n a t i o no f p - c r e s o l ，m e t h o x y l a t i o n o f2 , 6 一d i b r i m o p c r e s 0 1 f o l l o w e d m e t h 3 7 l a t i o nw i t hm e 2 s 0 4 a n dn a o h ( k o h ) ，t h e n o x i d i t i o n o v e r a l ly i e l di so v e r3 2 al o to fe x p e r i m e n t sa n ds o m ei m p r o v e m e n t sa r em a d e i ns t u d y , c u c lw h i c hi sf o u n dt 0b ee f f e c t i v ef o rm e t h o x y l a t i o nr e p l a c e sc u ia s c a t a l y s t m e t h y l a t i o no f2 , 6 - d i m e t h o x y - p - c r e s o lw i t hm e 2 s 0 4a n d n a o h ( k o h ) ( s ) i sq u i c ka n dy i e l d sh i 曲i n t h ep r e s e n c eo f p o l y e t h y l e n eg l y c 0 1 c o e n z y m eq 0 i s p u r i f i e db ys i m p l er e c r y s t a l l i z a t i o ni n s t e a do f c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y b yc o m p a r i s i o nw i t ht h eo r i g i n a lm a t e r i a l ，m a n yi m p r o v e m e n t sa r e m a d eo n t e c h n o l o g y , p r o d u c t i o nc o s t ，o p e r a t i o n a n ds oo n k e y w o r d s ：c o e n z y m e q 0 ，m e d i c a li n t e r m e d i a t e ，p - c r e s 0 1 2 浙江大学硕士学位论文 文献综述 1 1国内外发展动态1 1 2 】 辅酶q i o ( c o e n z y m eq l o ，u b i q u i n o n e5 0 ；商品名：u b i d e c a r e n o n e n e u 一 - q u i n o n ) ，化学名称为2 , 3 - 二甲氧基5 一甲基一6 一癸异戊烯基- 苯醌( 2 3 一d i m e t h o x y - 5 一m e t h y l 6 一d e c a p r e n y l - 1 ，4 - b e n z o q u i n o n e ) 。其结构式为： o h 3 0 c h ，0 o c h 3 h 3 ( c h 2 c h c c h 2 ) l o l l 辅酶q i o 为黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于氯仿、苯、四 氯化碳，溶于丙酮、石油醚和乙醚；微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。遇光易分解 成红色物质，对温度和湿度稳定，熔点4 9 。 辅酶q l o 广泛存在于动物、植物、微生物等细胞线粒体上，故又称泛醌。 它在各种生物氧化还原反应中能够输送电子，是细胞自身产生的天然抗氧化荆 具有重要的生理作用。辅酶q i o 可应用于治疗坏血病、心脏病、病毒性肝炎、 先天性再生性贫血、肺气肿、支气管哮喘等。动物实验结果表明还具有抗肿瘤作 用。随着研究的不断深入，临床应用范围正不断扩大。因而，开发辅酶q 1 0 这 一产品具有广阔的应用前景。 1 2 辅酶q 1 0 的生产 辅酶q l o 广泛存在于动植物体内，如各种动物肝脏内。方法之一即动植物 组织提取法，这是目前应用较多的方法。该法又可分为皂化法、溶剂萃取法、吸 附层析法等。国内生产是采用提取细胞色素以后的猪心残渣为原料，生产工艺为 醇碱皂化法，需使用大量昂贵的焦性没食子酸，成本高。 辅酶q 1 0 还可以用微生物发酵法和化学合成法来生产。日本很早即研究和 利用发酵法生产辅酶q 1 0 ，并在1 9 7 7 年首次实现工业化。随着酶工程及基因工 程的发展，生产工艺有了长足进步，但目前生产成本仍然较高。我国在这方面也 进行了一些研究和开发工作，1 9 8 4 年在浙江天台制药厂完成了发酵法制备辅酶 q 1 0 的中试，由于发酵单位低、纯化费用大，成本仍与提取法相当。 浙江大学硕士学位论文 由于辅酶q i o 的用途非常广泛，市场前景广阔，它的开发与利用受到人们 的关注。提取法和发酵法的成本都很高，若能够开发出路线较为简单、收率较高 的化学合成方法，大幅度降低生产成本，必能早日实现工业化。 1 3 辅酶q o 文献合成方法 辅酶q i o 的合成可以分成两部分：母核化合物( 醌) 的合成与侧链的引入。 母核化合物即辅酶q o ，是合成辅酶q l o 的重要中间体。辅酶q 0 化学名称为2 ，3 一 = 甲氧基5 甲基1 ，4 对苯醌( 2 ，3 一d i m e t h o x y - 5 一m e t h y l 1 ，4 一b e n z o q u i n o n e ) ，化学结构 式为： c h 3 c h 3 0 c h 3 关于辅酶q o 合成的文献资料中，方法比较集中，根据所用原料的不同，合 成路线可以分成如下几种： 1 3 1以3 甲氧基4 癌基举甲醛为原料 3 甲氧基- 4 羟基苯甲醛以硝酸硝化，与氢氧化钾结合成盐，经过干燥的钾 盐与硫酸二甲酯在1 2 5 ( 2 反应8 小时生成醚再以5 钯炭为催化剂，1 0 0 a t m 的 氢气气氛中还原得到3 , 4 二甲氧基5 一氨基一苯甲醇，再用5 钯炭、l a t r n 的氢气 压下还原，然后用重铬酸钠一硫酸氧化得到辅酶q o 。口j c 毫驴一c 屯p 景：窆伞 ! 塑：生，旦些! 生c c c h 2 0 h 些里竺鱼 h 2 s 0 4 3 甲氧基4 羟基苯甲醛与乙酸酐反应生成酯，用发烟硝酸硝化，在甲醇溶 液中，以5 钯炭为催化剂，在3 a t m 的氢气压下还原，再用亚硝基= 磺酸钾在 弱碱性条件( p h = 7 o 7 5 ) 下氧化，经冰醋酸酸化生成辅酶q o 。【4 】 4 一一一一 浙江大学硕士学位论文 c 屯鬟矿帅h 0 - 1 h 2c p d cc c 。n s s 0 0 3 k # 一h n 0 3 ch3n矿02ch3 吣 吼c h a o 论- - y c 心 o 以3 甲氧基4 羟基苯甲醛为原料的方法是早期的研究者所采用的合成路 线。以上两条路线基本一样，只是合成的先后顺序不同，所用试剂和条件略有不 同。 1 3 2 以对甲基苯酚为原料 c h 3 1 生里坐 c c u ( d 必暑 o 对甲酚以氯仿为溶剂，室温下滴加液溴，同时以铁粉催化该反应，滴加完毕 后继续搅拌4 8 小时。将钠溶于甲醇后，加入二甲氧基己烷，蒸出甲醇。加入氰 化亚铜为催化剂，于8 0 c 缓慢滴加三溴对甲酚的二甲氧基乙烷溶液，并继续搅 拌若干小时。反应结束后加水，冷至5 0 ，漓加硫酸二甲酯，再于室温下搅拌2 小时得到四甲氧基甲苯。然后将其溶于乙氰水溶液，冷至0 x 2 ，同温下缓慢滴加 硝酸铵铈的乙氰水溶液，氧化得醌。【，1 焉且b 毋e r 箐吼母c 且b 命卧箐洲3 早c 邑h 3 c h 3 l h 3 与上一路线略有不同，这条路线中，对甲酚只有邻、对位进行了溴化，至于 反应的过程则较为近似。采用这条路线合成可以有如下几种方式： 洲 毋 浙江大学硕士学位论文 对甲酚加入水中，室温下滴加液溴，所得2 , 6 二溴对甲酚以二甲基甲酰 胺为溶剂，碘化亚铜为催化剂，1 1 0 与甲醇钠反应，得到2 6 一二甲氧基对甲酚。 再在甲苯溶剂中，以聚乙二醇一6 0 0 为相转移催化剂，与氢氧化钾固体和硫酸二甲 酯反应，得到3 , 4 ，5 三甲氧基甲苯。然后在醋酸溶液中用过硫酸铵一硫酸在3 5 - - 6 0 氧化得到辅酶0 0 。【6 】 对甲酚在水中，4 5 ，用液溴溴化，二溴对甲酚以二甲基甲酰胺为溶剂， 碘化亚铜为催化剂，与甲醇钠发生取代反应，再与硫酸二甲酯在丙酮溶液中回流 3 0 小时生成3 , 4 ，5 三甲氧基甲苯。1 7 j 对甲酚在四氯化碳溶液中，1 0 1 7 ，与液溴反应，然后在甲苯和二甲基 甲酰胺的混合溶液中，以碘化亚铜催化，与甲醇钠反应。所得2 , 6 二甲氧基对 甲酚在溶剂甲苯里，在4 0 氢氧化钠溶液作用下，5 5 - , - 6 0 ，与硫酸二甲酯反应 生成3 , 4 5 一三甲氧基甲苯。川 以上的路线都是通过溴化、醚化来得到3 4 ，5 三甲氧基甲苯的。而将3 , 4 ，5 三甲氧基甲苯氧化成辅酶q o 的方法，这些文献中则涉及较少。进一步查阅文献， 我们发现，3 , 4 ，5 三甲氧基甲苯氧化成辅酶q 0 的资料还是比较多的， 9 “i s l 但 适合工业生产的氧化剂，常用的为过氧化氢( 过酸) ， 9 - 1 3 】常用的溶剂为甲酸、 乙酸。 由于氧化反应的收率普遍较低，有的文献提出，将3 , 4 ，5 一三甲氧基甲苯与三 氯氧磷进行甲酰基化反应， 1 6 1 接着用过氧化氢在氢氧化钠溶液中处理，u 6 a t l 再 用重铬酸钠一硫酸等氧化得到辅酶q o 。【1 0 1 或者直接将甲酰基化后得到的 2 ，3 ，4 三甲氧基6 甲基苯甲醛用过氧乙酸氧化为辅酶q 0 。 2 t i 9 c h 39 c h 39 c h 3停 吼吟洲哦：h 3 监c 蛉l ：瓤吼 c h s 1 3 32 - 甲基。丁二酸酐为原料 c h 3c h 3 0 i皇! 里旦竺鱼q 堕!f c i c i 浙江大学硕士学位论文 m e o h 丛塑坐- m e o h o 。c 地上j h 3 0 c h31 蒜 o o c h 3 o c h 3 2 一甲基一丁二酸酐在三乙胺和氯化锌作用下，与三甲基氯硅烷反应。在氮气 保护下，于1 4 5 。c 与三氯乙烯和1 ，2 一环氧丁烷反应，除去三氯乙烯后，残余物用 甲醇处理，得到2 ，3 一二氯6 甲基一对苯二酚。然后在2 ，6 一二甲酸砒啶和乙氰水的 混合液中，由硝酸铵铈氧化成醌。再与环戊二烯加成，经甲醇钠取代氯基成甲醚， 该产品可以直接用于辅酶q l o 的合成，若在甲苯中回流数小时，即可以得到辅酶 q o 。 2 2 , 2 3 1 3 4 以2 羟基_ 3 4 5 三甲氧基苯甲酸为原料 篇命c 巳：严：器命洲3 冒吼c h z 吖於c h 3 o c h 3 o c h 3o c h o 2 羟基_ 3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲酸乙酯化后以硼氢化钠还原，生成2 ，3 ，4 三甲氧 基6 甲基苯酚，再氧化得到辅酶q 0 。1 1 8 1 o h ：暑愈o h1 一：h ； o c h 3o c h 3 1 1 堕! 型c h 3 c h 2 0 c h 3 o ho c u - ”c , o _ 且，c 0 拶3 0 7 夼：，c h 3 嵩糟c c h h 3 3 。0 俞- - j c h 3 c h 2 n ( c h 3 ) 2 o c h 3 2 羟基3 ，4 ，5 三甲氧基苯甲酸溶于( n ，n 二甲基) 苯胺，加热脱羧，得到 2 ，3 ，4 一三甲氧基苯酚。2 ，3 ，4 一三甲氧基苯酚的甲醇溶液用冰水冷却，加入二甲胺， 滴加3 7 甲醛溶液。过夜，缓曼搅拌升温2 小时，得6 一( n ，n 二甲胺基) 甲基2 ，3 ，4 一 三甲氧基苯酚。在干燥的二氧己环溶液里，在1 6 0 ，铜一氧化铬催化和 1 4 0 k g c m 2 的氢气压下水解生成6 甲基2 ，3 ，4 三甲氧基苯酚。经氢氧化钾溶液 处理，用重铬酸钾一盐酸氧化得到辅酶q o 。p j 1 4 辅酶q i o 的合成 爷 o o 为 浙江大学硕士学位论文 关于辅酶q i o 的化学合成，文献报道的不多，主要分为两类：一种是母核 化合物上引入癸异戊二烯醇( d e c a p r e n 0 1 ) ，另一种是首先在母核化合物上引入较 短的侧链，然后再引入长链。 1 4 1 德链直接引入法 。 吼 ( c 峨s n r 。h b f 3 o e t 2 c h 2 c 1 2 ，7 ；b 6 0 。t2 屿0 + d a g z o , i r 2 0 0 c q o c h 朴p 水产h o ，j ( c h 3 ) 2 州一、h 。 2 ，3 二甲氧基5 甲基1 ，4 对苯醌与环戊二烯加成，再与一溴代十聚异戊 二烯发生取代，经与甲苯共沸脱除环戊= 烯，制得辅酶q 1 0 。2 3 1 2 ，3 二甲氧基5 一甲基1 4 对苯醌用硼氢化钠还原后，甲基化得到2 ，3 ，4 ，5 四 甲氧基甲苯。再经氯甲基化反应后，用硝酸铵铈氧化得到2 ，3 二甲氧基5 氯甲 基6 一甲基对苯醌。再与二甲基聚异戊二烯铝烷在镍、磷等催化剂的作用下于低 温( - 6 0 ) 反应制得产品。【2 4 】 2 ，3 二甲氧基5 甲基1 ，4 对苯醌与三甲基聚异戊二烯锡烷在三氟化硼乙 醚的作用下，于7 8 6 0 c 反应，再以氧化银氧化得到辅酶q 1 0 。1 2 5 1 1 4 2 侧链廷长法 采用侧链延长法合成辅酶q 1 0 的关键问题在于：( 1 ) 短侧链与母体化合物 偶合的产率；( 2 ) 延长侧链时双键几何构型的保持。 利用辅酶q 7 合成辅酶q i o 。 3 9 】 先在母核上增加一个异戊二烯，再增加个由茄尼醇制得的化合物。【邶j 。审 o o 鲫吼 扣 嚣唑 毋 警 吼 书吼 茹 浙江大学硕士学位论文 h 化合物2 或4 与单体3 多次化合，再增加异戊二烯得到辅酶q o 。【4 1 1 该 条路线简单，原料易得，是较为适宜的合成路线。 ：詈姒 ( 十5 丫丫 s l l + e 丫 s 5 0 e = c 0 2 m e s = s 0 2 c 7 h 7 x = o a co ro c 0 2 m e 浙江大学硕士学位论文 二 实验方案及原理 2 1 实验方案的选择 比较2 ，3 - 二甲氧基- 5 一甲基一1 4 - 对苯醌的各种合成路线，以对甲酚为起始原 料，经溴化、甲氧基化、羟基烷基化、氧化共四步反应的路线为最短，所用的试 剂和反应的条件都比较容易实现，收率也较高。考虑到各步所用试剂的成本，工 艺条件的难易，以及总的收率，我们选择了下述路线： b 竺! ! ! 坠! 型c h 3 0 p o l y e t h y l e n eg l y c o l c 卜b c h 3 b ! 燮：型c h 3 1 1 0 。c o c h 3 0 2 h c o o h c h 3 o o c h 3 o 最初我们选用的氧化剂是过硫酸铵，因其文献收率达到8 5 是所有资料中 最高的，且实验操作也较为简单。但实验过程中我们发现，实际收率与过氧化氢 的效果差不多。 本实验重点是要打通该工艺路线，并使其能成为工业化的路线，因此解决的 问题主要是以下几个方面： 首先需顺利的完成该路线并给出合理的工艺条件 进行工艺改进，使反应路线更适宜工业化。对于原文献中各步反应的原 料、催化剂等各种试剂的用量进行研究，以确定最优的投料比。 2 2 反应机理 2 2 1 澳化反应的机理 苯环上的溴化反应是典型的亲电取代反应。对甲酚部分溶于水中因酚具有 弱酸性，在水中能够生成酚盐负离子。原来由氧原子独占的未共用p 电子与苯环 组成一个包括六个碳原子和一个氧原子在内的p n 共轭，氧原子的负电荷分散 洲入y 呲 浙江大学硕士学位论文 到整个共轭体系，使得体系趋于稳定。而氧的邻对位上的电子密度也由于氧原子 的共轭而增大，从而成为亲电试剂的进攻中心。 洲啦。一 。啪。一 溴分子在这一反应中是当然的亲电试剂，但溴本身并不能与苯环起取代反 应必须先发生极化。极化通常是借助路易斯酸的作用而发生的。溴阳离子可由 溴在强极性溶剂或所谓“卤素载体”( 如三氯化铝、三氯化铁等) 上极化而产生： 降萜一 +b 卜- f e c i h b r + f e c l 3 而在水中，未加入路易斯酸的情况下，b r + i j e t子的产生一般认为是按照如下机 理进行的： 啪- b r + h + 一一b r + + h 2 。 溴与水反应产生次溴酸次溴酸( h o b r ) 再与 r 结成产生b r + 口h 离子。 因此，溴化的第一步是溴与苯环的n 电子作用形成“络合物，紧接着b r + 从 苯环的n 体系中获得两个电子，与苯环的一个碳原子形成。键，生成。络合物， 剩余的四个电子则离域在环上五个碳原子而使苯环呈正电荷，o 络合物不稳 定，容易失去一个质子恢复芳香结构，形成取代产物： 一 b r + h b r + + +h + - i l - 一一_ h _ ，_ _ _ _ - - _ _ _ - _ - - - _ - _ - - _ 。_ 。- _ _ i - _ - - _ - l - - - _ - - - - - 。一一r 一 毗卜 抓 n 孔孙除啄 浙江大学硕士学位论文 2 2 2 铜催化的亲校芳香取代反应 芳香化合物具有共轭的双键体系，是一类路易斯碱，因此核上取代基被亲核 试剂置换的反应通常比亲电取代难于发生。 x + ：y e 叶 十：x e 在反应中，取代基x 随同成键电子对被裂去，基本上是形成一个低能量的 阴离子或一个不带电的分子。所以，比较容易被亲核取代的基团主要是卤素( 变 成卤素阴离子) 、磺酸基( 变成亚硫酸盐离子) 以及重氮盐( 变成分子氮) 等等。 然而，氢分子却难以被取代，一般只在能够除去高碱度和高反应活性的氢化物离 子的条件下，譬如通过氧化作用，反应才能够发生。 吸电子取代基能使芳烃的碱度降低，使亲电取代变得较难，而在很大程度上 有利于亲核取代反应。当这些取代基处于被取代基团的邻位或对位时，它们的活 化作用尤其显著。在以这种方式被活化了的芳烃中，卤素、氢和其他取代基甚至 在温和的反应条件下也能被羟基、烷氧基、胺基、巯基以及类似基团所取代。这 种取代的机理相当于一种加成一消除机理。 未被吸电子取代基活化的连接在芳核上的卤素在温和的条件下，一般不能被 羟基、氨基或氰基所取代。例如氯苯中氯的水解如以1 0 1 5 的苛性钠溶液进行。 大约需要3 5 0 c 的高温才能成功。经过研究，此类取代反应是通过苯炔中间体发 生的可认为是消除一加成机理。 芳香卤代物与亲核试剂在铜催化下进行的反应，是亲核芳香取代反应中的另 一类，不属于上述两类机理。其中最重要的的反应是芳香卤代物与氰化亚铜加热 合成芳香。与之相关的一些亲核试剂的反应到目前为止只发现较少的合成应用， 其使用范围目前还没有很完善地加以综合。一般认为是从芳基卤通过有机铜质体 的形成才得以进行的： a r x 十c “i ) _ + a r c u x a r _ c u x 十n u ：_ + a 卜n u + c u ( i ) 十x 一 该反应中，溶剂对反应的进行有很大的影响。在甲醇钠溶液中，甲醇与甲氧 基负离子以氢键形成稳定的缔合物，由于甲醇大量存在，平衡移向左方，不利于 反应： 浙江大学项士学位论文 c h 3 0 - _ h - o c h 3 c h 3 0 - + h o c h 3 而在偶极非质子溶n - - 甲基甲酰胺( d m f ) 中则情况大不相同。二甲基甲 酰胺分子含有c - - o 极性基团，负极位于氧上，且氧的周围无空间障碍，因而负 极部分容易与正离子发生离子一偶极相互作用，即溶剂与离子发生溶剂化作用； 溶剂的正极部分空间障碍较大，难与负离子发生溶剂化作用，因而产生“自由” 的甲氧基负离子，活性很高，对反应的进行是非常有利的： o h 3 0 c - h - - o c h 3 十 卜c n ( c h o3 ) 2 一c h 。旷+ 卜叠嚣洲3 2 2 3 酚羟基的烃基化机理 制备烃基芳基醚的反应，主要是通过威廉森合成法即用酚的钠盐与卤代烃在 水、乙醇或其他有机溶剂中反应： r o _ n a 十十o r 。_ r o r 。+ n a x 苯甲醚可用酚与硫酸二甲酯在氢氧化钠的水溶液中反应制成。硫酸二甲酯是 活泼的甲基化试剂。反应活性强，沸点高，价格低廉。在一般的反应条件( 水溶 液、低温) 下，只有一个烷基参与反应： 十1 一s 0 2 一o r 苯甲醚及其它的芳甲醚也可用酚与重氮甲烷在醚溶液中反应制成。反应条件 温和，收率高。但重氮甲烷价格高，毒性大，不适合大规模的工业生产。 该步反应中，反应底物与亲电试剂和产物均溶解在有机相中，氢氧化钾则为 固相，故采用聚乙二醇作为相转移催化剂，使处于互不相溶的固一液两相体系中 的试剂发生反应。聚7 , - - 醇与氢氧化钾络合一并进入有机相，与酚羟基作用， 生成酚盐负离子，再携水分子离开有机相。 反应中，由于酚盐负离子的负电荷可离域到苯环上，故可使原酚羟基的邻对 位带有负电荷，在进行上一反应时，也能发生碳烃基化，即烃基进入酚羟基的邻 位或对位。而实际只发生氧烃基化反应，这是因为氧烃基化的速度比碳烃基化快， 而且是不可逆的。 浙江大学硕士学位论文 2 2 4 氧化机理 观察辅酶q o 的结构我们会发现，需要氧化的部位是甲基的邻位和间位。甲 基的间位为甲氧基，这类甲醚是非常稳定的基团，是酚最常用的保护基，对一般 的酸、碱、亲核试剂、氧化剂和还原剂都不起反应。要得到2 ，3 二甲氧基5 甲基 对苯醌，就必须先将醚键断开，脱去甲氧基。 应该说，几乎所有的烷基酚醚在适宜的条件下均能被酸性试剂( 矿酸、卤化 氢或路易斯酸) 所断裂。断裂的难易程度则与各种烷基的稳定性紧紧相关。甲基 醚所处结构环境的不同会引起其稳定性程度的差异，根据这点可以进行部分脱甲 基化。 一般地说，甲醚是最稳定的，脱甲基往往需要剧烈的条件，通常用卤化氢的 水溶液或乙酸溶液煮沸脱甲基化。近年来，发展了许多较温和的脱除甲基的方法 和试剂。由于三溴化硼的脱甲基作用较强，而条件又较缓和，因此近年来应用较 广泛。反应可以在室温或低于室温的温度下，加惰性溶剂( 如戊烷、苯或二氯甲 烷) 进行。故操作比较平稳，可以在脱除甲基时不伴生其他化学反应。三溴化铝 及三氯化铝的脱甲醚活性与三卤化硼相类同，在控制的条件下，可以选择性地断 裂羰基的邻及对位或相当于迫位的甲氧基团。 a r o m e 十b b r 3 _ f a r 一甲州e1 _ a r o b b r 2 - i - m e b r ib b r 2i l屯ij a r o b b r 2 十3 h 2 0 a r o h + h 3 8 0 4 + 2 h b r 苯甲醚类化合物用酸及三卤化硼、三卤化铝脱保护的机理，是路易斯酸与醚 氧上未共用电子对络合，接着对烷基亲核性进攻。如不加上述催化剂，必须增强 进攻试剂的亲核性。 醚的氧原子上带有孤电子对，作为一个路易斯碱，在酸性条件下特别是在 浓硫酸和路易斯酸的作用下，与氢离子形成烊盐，加热后碳氧键断裂成为酚羟基。 酚羟基在氧化剂的作用下，首先形成苯氧游离基，它很活泼，可以继续氧化成醌： 曲6 一串一占l 喝 浙江大学硕士学位论文 对于3 ，4 ，5 一三甲氧基甲苯而言，三个甲氧基都有可能断裂成为酚羟基，因而 羟基的位置和多少是难以控制的。由于苯氧游离基的活泼陛，很容易进行其它的 游离基反应，例如聚合反应，从而影响了醌的产量。 2 3 分析方法 2 3 1 气相色谱法 2 3 1 1 操作条件 色谱柱：s e 3 0 载气：氢气( 2 0 m l m i n ) 层析室温度：1 7 0 气化温度：1 8 0 。c 检测( 热导) 温度：1 8 0 进样体积：2 3 微升 2 3 1 2 检涌步骤： 1 注入标样一次。 2 注入待测样两次。 3 对比标样和待测样的保留时间和峰面积，判定待测样的组分及含量。 2 3 2 薄层色谱法 所需化学物质： 硅胶板 石油醚 氯仿 丙酮 乙醚 检测步骤t h s gf 2 5 4 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 1 将少量的标样和待测样溶于1 毫升乙醚中，振荡，使其充分溶解。 2 在薄层层析板上点上适量的标样和待测样。 3 将该薄层层析板置于盛有展开剂的广口瓶中，展开约l o 厘米。 浙江大学碗士学位论文 4 取出薄层层析板，干燥。 5 于荧光灯下或碘瓶中显色。 6 对比标样和待测样斑点的位置和深浅，进行判定。 2 3 3 熔点测定法 将待测样研成细末，充分干燥。取适量置于玻璃毛细管( 中性硬质玻璃管， 内径0 9 1 1 m m ，长度约1 0 c m ，一端封熔) 中，将待测样尽量装得紧密。将该 玻璃毛细管插入熔点仪。在预测的熔点附近缓慢升温，记录待测样品在毛细管内 开始局部液化时的温度，作为初熔温度：待测样品全部液化时的温度作为全熔温 度，即得该样品的熔程。 浙江大学硕士学位论文 三实验部分 一，、o h r ， 3 1 实验过程 3 1 1 主要实验原料和仪器设备 3 1 1 1 主要实验原料 原料名称规格产地 对甲酚 a r 上海化学试剂公司 溴 a r 上海试剂一厂 二甲基甲酰胺 a r 如皋市金陵试剂厂 甲醇钠工业级杭州试剂厂 氯化亚铜 c p 上海振欣试剂厂 浓盐酸工业级杭州试剂厂 甲苯 c p 杭州化学试剂厂 聚乙二醇4 0 0 a r 上海试剂一厂 硫酸二甲酯 c p 上海金山化工厂 氢氧化钾 a r 杭州化学试剂厂 甲酸 a r 宜兴第二化学试剂厂 过硫酸铵 c p 杭州化学试剂厂 浓硫酸 c p 临平化工试剂厂 = 氯甲烷 a r 杭州双杭化工试剂厂 石油醚 a r 杭州炼油厂 浙江大学硕士学位论文 3 1 1 2 主要实验仪器及设备 玻璃仪器：三口烧瓶、烧杯、分液漏斗、冷凝管等 实验设备：s h z d 循环水式真空泵、z f q 8 5 a 旋转蒸发仪、j b l 3 0 d 恒 速搅拌器等 分析设备：1 0 3 型气相色谱仪、w r r 熔点仪、紫外荧光仪、核磁共振仪、 气相色谱质谱联用仪等 3 2 实验操作 3 2 1 2 , 6 二溴4 甲基- 苯酚的制各 c h 3 曼生 ， r o o m t e m p 0 h c h 3 b r 在1 0 0 0 毫升三口瓶中，加入1 6 2 克( 1 5 摩尔) 对甲酚和2 0 0 毫升水，于室 温下缓慢滴加1 5 9 毫升( 3 1 摩尔) 液溴，滴加速度以溴的红棕色迅速消失为宜。 一般反应- - d , 时左右。滴加完毕，继续搅拌半小时。加入亚硫酸氢钠溶液，搅拌， 除去少量未反应的溴，得到白色固体产物。过滤、水洗，最后以少量石油醚润洗， 在阴凉处晾干。得到3 9 0 克白色粉状产品，熔点4 4 4 - 4 5 2 。 3 2 2 2 , 6 二甲氧基_ 4 - 甲基- 苯酚的错备 b c h 3 卧 嚣d m f c 1 1 矿c c h 3 o c h 3 在5 0 0 毫升三口瓶中，加入2 2 0 克纯度2 8 的甲醇钠溶液，蒸出甲醇，得到 固体甲醇钠。向烧瓶中加入3 0 0 毫升二甲基甲酰胺，8 0 克( o 3 摩尔) 2 , 6 二溴 4 甲基苯酚，3 克( o 0 3 摩尔) 氯化亚铜，升温，于1 1 0 * c 下回流1 2 小时，冷却， 浙江大学硕士学位论文 缓慢加入浓盐酸9 0 毫升，调节p h 值为3 , - 4 。加入少量水，减压过滤，滤饼用三 氯甲烷洗涤，并用4 0 0 毫升三氯甲烷萃取滤液。萃取液多次水洗后，硫酸镁干燥 滤除硫酸镁后脱去溶剂，得到浅棕色油状液体产物2 ，6 二甲氧基4 甲基苯酚5 3 1 克，收率9 8 。 3 2 3 3 , 4 5 三甲氧基一甲苯的制各 o h c h 3 0 c h 3 o c h 3竺堕垒：型塑坚 三h 3 0 p o l y e t h y l e n eg l y c o l ，9 0 。c c h 3 o e l l 3 在2 5 0 毫升三口瓶中，加入3 4 克( 0 2 摩尔) 2 , 6 一二甲氧基一4 甲基苯酚， 1 0 0 毫升甲苯，3 克聚7 , - - 醇- 4 0 0 ，混合均匀后再加入1 0 克( o 2 5 摩尔) 氢氧化 钠，搅拌缓慢加入2 5 毫升硫酸二甲酯。于9 0 1 2 回流1 小时。加入少量水，回 流半小时，冷却后用氢氧化钠溶液和水分别洗涤数次，甲苯层经硫酸镁干燥后脱 溶，得到浅褐色油状产物3 , 4 ，5 三甲氧基甲苯3 3 6 克，收率9 0 。 3 2 4 2 , 3 二甲氧基5 甲基1 , 4 对苯醌的制备 o m e c h 3 0 c h 3 c h 3 0 c h 3 0 o o o h 3 在2 5 0 毫升三口瓶中，加入3 , 4 ，5 一三甲氧基甲苯1 0 克，甲酸1 0 0 毫升，于 3 0 。c 滴加3 0 过氧化氢3 0 毫升，同温下继续反应0 5 l 小时，加水，用二氯甲 烷萃取，萃取液经水洗、干燥、脱溶，得到红棕色油状液，冷却后凝固，用石油 醚重结晶，得到红色针状晶体4 克，收率4 0 。 3 3 实验结果及讨论 3 3 1 溴化反应 3 3 1 1 实验过程研究 根据文献报道，对甲酚溴化生成2 , 6 = 溴- 4 一甲基苯酚的实验操作过程如下 浙江大学硕士学位论文 在1 0 0 0 毫升三口瓶中，加入1 6 2 克( 1 5 摩尔) 对甲酚和2 0 0 毫升水，缓缓滴加 1 5 9 毫升( 3 1 摩尔) 的液溴，滴加速度以溴的红棕色迅速消失为宣。滴加完毕， 继续搅拌2 0 分钟，冷却后得到白色固体产物，经过滤、水洗、干燥，可得到4 0 2 克白色晶体产物，熔点为4 3 , - - 4 6 c 。 3 3 1 2 工艺条件的确定 根据溴化反应的机理，溴分子发生反应时，溴阳离子与苯分子结合，溴阴离 子或次溴酸阴离子则与断裂下来的氢离子化合成稳定的溴化氢，或次溴酸。本反 应需要上两个溴取代基，因此，对甲酚与溴的化学配比应为1 ：2 。为使对甲酚 尽可能反应完全，通常把溴的投料比加大。 对甲酚是比较活泼的反应底物，溴化反应容易进行，反应条件温和，取代完 全，没有三溴取代物一溴取代物含量也很低。由于酚羟基的存在，产物在略高 的温度中即会被空气氧化，由白色变为红色。因此，不宜采用普通的烘箱进行干 燥，可在常温下减压干燥或者在阴凉处晾干。 3 3 1 2 1 反应时间 根据对甲酚的活性和溴代物的取代规律，对甲酚一溴化速度很快。反应过程 中会放出大量的热，需要水浴并注意控温。由于溴在反应过程中不断消耗，加之 溴是钝化取代基，第二个溴的取代速度逐渐变慢，即使液溴滴加完毕之后，最好 仍继续搅拌若干分钟，使反应完全。 表1 1反应时间对转化率的影响 请盲编号实验1实验2实验3 投料量幢 2 75 41 0 8 液溴m l 2 65 31 0 6 水m l 5 01 0 01 5 0 0 5 原料， 1 9 52 1 72 2 1 小时 产物， 6 5 66 3 86 0 5 4 原料， oo0 l 小时 产物， 9 9 19 9 49 9 6 浙江大学硕士学位论文 表中的反应温度均为室温。产物里的杂质为2 溴- 4 甲基苯酚，含量很少， 对下一步的反应没有影响。 试验过程中用薄层色谱跟踪了反应进程，取实验2 不同时刻薄层分析结果表 示如下： 石油醚：氯仿= 1 ：1 液溴滴加完后，原料大部分反应完，继续搅拌o 5 小时或1 小时，差别不 大。因此没有必要长时间搅拌，有半小时就可以了。 3 3 1 2 2 平行试验 该步反应所用的实验条件为：投料比为1 ：1 2 1 ，水中，室温。为验证上述 条件下反应的稳定性，按照上述条件进行平行试验，试验结果如下所示： 表1 - 2 平行试验结果 请盲编号实验4实验5实验6实验7 投料量，g 5 41 0 81 0 81 6 2 液溴m l 5 71 0 61 0 6 1 5 9 反应时间h r 4 0 3 54 54 0 产物幢 1 3 l _ 32 5 4 2 5 53 9 0 收率， 9 8 79 5 59 5 59 7 0 - 2 1 一 一_ _ _ _ _ _ - - - _ _ - - 。_ _ _ _ 。_ i i - _ _ - _ _ _ _ - _ - _ - _ - - _ - - _ - 。1 一 浙江大学硕士学位论文 由上表可知，在上述实验条件下，溴化反应的收率基本是稳定的。 3 3 2 醴化反应 3 3 2 1 实验过程研究 文献报道由2 , 6 二溴4 一甲基苯酚制备2 , 6 二甲氧基4 一甲基苯酚的实验过程 如下：在1 0 0 0 毫升三口瓶中，加入2 8 0 毫升甲醇，小心加入3 5 克( 1 5 摩尔) 金属钠，待钠完全溶解后，蒸出过量的甲醇，得到固体的甲醇钠，然后向烧瓶中 加入2 4 0 毫升二甲基甲酰胺，6 0 克( o 2 2 6 摩尔) 2 , 6 二溴4 甲基苯酚，1 6 8 克 ( o 0 8 8 摩尔) 碘化亚铜，于1 1 0 下回流2 小时后，冷却，再小心地加入1 2 0 毫升浓盐酸，使p h 为3 4 ，然后用乙醚抽提。抽提液经水洗、干燥、脱溶，可 得到3 8 5 克浅棕色粘稠状产物2 ，6 - - - 甲氧基4 甲基苯酚，含量为9 0 ，产率为 9 1 。 3 3 2 2 工艺条件的确定 3 3 2 2 1 催化剂用量 根据烷氧基离子与卤代芳烃反应的机理，亚铜盐对于反应的进行有着重要的 作用。上一资料中以碘化亚铜为催化剂，与2 , 6 二溴4 一甲基苯酚的摩尔配比为 o 3 9 ：1 。碘化亚铜是一种较为昂贵的试剂，为了尽可能减少碘化亚铜的用量， 分别采取了不同的配比进行试验，实验结果如下： 表2 - 1 碘化亚铜用量对反应的影响 面滁编号实验t实验2实验3实验4实验5 原料g 3 03 05 3 25 3 25 4 甲醇钠幢 1 4 51 4 52 2 01 5 02 2 0 二甲基甲酰胺m l 1 0 01 0 02 0 01 0 02 0 0 碘化亚铜儋 8 44 27 63 81 9 反应时间h r 2 5221 53 产品g 1 7 51 7 73 4 43 4 32 7 注：所有反应均是在1 1 0 。c 的回流温度下进行的 浙江大学硕士学位论文 由上表的数据可以看出，实际上碘化亚铜的投料比并不需要象资料上的那样 大，o 1 ：1 的比例即可满足反应进行的需要。 考虑到碘化亚铜的价格比较贵，后又参考类似反应的例子，选择了较便宜的 氯化亚铜代替碘化亚铜，其催化的实验结果如下： 表2 2 氯化亚铜对反应的催化影响 盲酽编号实验6实验7实验8实验9 二溴对甲酚佗 2 6 65 3 22 6 62 6 6 甲醇钠g 7 51 5 07 57 5 二甲基甲酰胺m l l o o2 0 01 0 01 0 0 氯化亚铜幢 l20 6 o 反应时间h r 222 l 产品旭 1 5 93 2 81 4 3o 由表中数据可见，氯化亚铜的催化效果也是很好的，即使较小的用量就能使 反应完全，但若不用亚铜盐，则反应的发生是非常困难的。氯化亚铜与原料的比 例确定为0 1 ：1 ，即2 6 6 克原料反应需要1 克的氯化亚铜。 3 3 2 2 2 甲醇钠的用量 在影响反应进行的各因素中，除了催化剂氯化亚铜外，作为进攻试剂的甲醇 钠，其用量显然也是一个重要的影响因素。文献中给出2 ，6 二溴4 甲基苯酚与 甲醇钠的摩尔比例为1 ：6 6 4 ，即取代1 个溴需要3 3 2 个甲醇钠。其它的资料中 的比例也与此数据相近。 为了进一步明确二者之间的比例关系，并考察是否能用更小的用量，实验过 程中分别采取了不同的配比，实验结果如下： 表2 - 3甲醇钠用量对转化率的影响 葡盲缔号 实验1 0实验1 1实验1 2实验1 3实验1 4 二溴对甲酚幢 5 3 22 6 62 6 62 6 62 6 6 浙江大学硕士学位论文 甲醇钠佗 2 2 07 77 06 1 65 6 二甲基甲酰胺m l 2 2 0l o o1 0 0l o o1 0 0 氯化亚铜幢 211l2 反应时间h r ll122 反应温度 1 1 01 0 71 0 51 0 51 1 0 收率 9 8 19 7 89 8 27 1 6 5 0 3 注：表中的甲醇钠的用量均指2 8 的甲醇钠溶液，反应时需蒸除甲醇 根据上表的数据可以看出，甲醇钠的实际用量完全可以比资料上的少。但若 只按照化学计量比投料，则又无法反应完全。我们通过实验，确定二者的摩尔比 例1 8 2 ：l ，质量比为2 如2 9 ：1 。 3 3 2 2 3 反应温度 一般而言，反应温度升高，能加速反应的进行。但温度商，也会促进副反应 的发生。咀二甲基甲酰胺作溶剂，反应温度最高可控制在1 1 0 左右。而实际上， 在较低温度时，一般约9 0 ，就有缓慢的回流发生。为了进一步明确温度对反 应时间及反应结果的影响，我们选择不同的温度进行了对比实验，实验结果如下： 表2 - 4 温度的影响 j i 盲、编号实验1 5实验1 6实验1 7实验1 8 原料幢 5 3 - 22 6 62 6 65 3 o 甲醇钠旭 1 5 57 77 01 5 0 反应温度 1 1 01 0 09 01 2 0 反应时间h r 1l4l 产品产品 9 8 89 8 38 8 29 8 5 组成 0ooo 原料 杂质 1 21 61 1 8 1 5 浙江大学硕士学位论文 由表上的数据可以看出，9 0 的回流温度下，原料虽然全部反应，但经过较 长时间后终有少量一溴代物不能全部转化，而以2 溴6 甲氧基4 一甲基苯酚的形 式存在。温度在1 0 0 1 2 0 时则反应进行得很完全，而且反应速度快。 回流温度是溶剂瓶中试剂的饱和蒸汽压所对应的温度，与试剂的组成有密切 的关系。低沸点的组分含量低，则回流温度高；反之，则低。实验情况也证实了 这一点。由于甲醇的沸点较低，它与甲酰胺的混合溶液在较低的温度下就会发生 回流。因而甲醇蒸除与否直接影响到回流温度的高低。未蒸去甲醇的反应溶液。 其回流温度在8 0 , - - 9 0 ，原料根本无法反应完全。要达到更高的温度，必须将甲 醇完全蒸出，但当投料多时，这必将花费较多的时间和能源。而且温度高副反 应也会增多。而在1 0 0 1 1 0 的回流温度下，反应既能进行得完全，速度又快、 时间短，所以将合适的回流温度确定为1 0 0 1 1 0 。 3 3 2 2 4 反应时间 从前面的部分能够看出，回流温度直接影响到反应时间的长短。温度高，反 应时间短；温度低，反应时间长。对相同时间而不同回流温度下的转化率进行了 考察，实验结果如下表所示： 表2 5反应时间对转化率反应的影响 葡百编号实验1 9实验2 0实验2 1 原料儋 2