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北京化工大学硕士学位论文 用于光动力治疗的含侧羟基聚碳酸酯材料的研究 摘要 光敏剂是光动力治疗( p d t ) 中的重要组成，但因目前使用的光敏 剂多为疏水性物质、在水中易团聚，从而影响了p d t 对肿瘤的治疗 效果。寻找亲水性好的光敏剂载体成为光动力治疗领域中的一个重要 课题。本文以制备亲水的光敏剂载体为目的，设计并合成了一种含侧 羟基的聚碳酸酯材料。由于这种材料的侧链中含有羟基，因此不仅可 改善聚碳酸酯的亲水性，同时还可方便诸如抗体、多肽类药物等生物 活性物质的引入。主要的研究工作如下： ( 1 ) 以苯甲醛、季戊四醇及氯甲酸乙酯等为原料，合成了含苄叉缩 醛基的六元环状碳酸酯单体，即9 一苯基- 2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺 5 ，5 十一烷一3 一 酮。该方法具有精制容易、收率高、成本低及操作安全等特点。 ( 2 ) 分别以辛酸亚锡和三异丙醇铝为催化剂，研究了9 苯基 一2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺 5 ，5 十一烷一3 一酮的开环聚合。结果表明，本体聚合所 得聚合物的分子量高于溶液聚合的产物。但由于苄叉缩醛基的空间位 阻较大，均聚物的数均分子量偏低( 6 5 0 n m ) 有强吸收：三线态量子产率高，三线态的能量大 于9 4 l ( j 抽o l ；单线态氧的量子产率高；低暗毒性；在癌组织上可被选择 性吸收，对健康组织，特别是皮肤应不吸收或少吸收；容易大量合成，且药 的配方简单，容易保存；根据药物动力学的要求，多余的药物应能很快从体 内排泄。 ( 1 ) 第一代光敏剂 早在上世纪初 1 ，2 ，人们就发现了血卟啉的光毒效应，1 9 1 3 年m a v e 卜b e t z 证实了这一点；1 9 5 0 年初，s c h w a r c z 合成了血卟啉衍生物( h p d 即p h o t o 丘i ni ) ； 1 9 6 0 年初，u p s o n 发现h p d 可以在鼠和兔的癌细胞聚集；印年代末l 却s o n 首 次将h p d 用于妇女乳腺癌光疗；7 0 年代早期，临床上开始使用不同的h p d 制 剂，后来经超滤方法得到光敏素i i ( p h o t o 仃i ni i ) ；8 0 年代后期进一步纯化得到l 临 北京化工大学顾十学位论文 床上使用的p h o t o f r i n 。 h p d 成分复杂，含量最多的是血卟啉( h p ) 、羟乙基乙烯基次卟啉( h v d ) 及 原卟啉( p p ) ，但这三种组分在体内没有光敏效应，其余的组分主要是双血卟啉 醚或酯( d 脏) ，它是主要定位于肿瘤组织并且具有光敏活性的组份。h p d 中各 种成分的含量很难控制，临床剂量不好掌握；且该类光敏剂的最长激发波长为 6 3 0 n m ，此波长穿破组织深度有限( 1 0 0 ) 条件下具有自催 化聚合作用，这被认为是按阴离子聚合机理：由烷氧基负离子引发链增长，从 而得到高分子量聚碳酸酯。这种方法由于不需要任何引发剂，所得聚合物不含 有杂质成分，在制备用于生物材料的聚碳酸酯时具有独特的优越性。 配位聚合 配位型催化剂主要是电负性较大的烷基金属化合物、烷氧基化合物以及羧 酸盐和无机盐类。这种催化剂的优点是：可以制备高转化率和高分子量的聚合 物，并且反应条件容易控制。这些金属包括：s n 、t i 、z n 、z r 、m n 、s b 及稀土元素。目前催化效果较好的主要是：锡盐、有机铝及稀土化合物。如已 通过美国食品药物协会( f d a ) 认可的s n ( 0 c t ) 2 催化剂，近年来已经被人们广泛用 于环碳酸酯开环聚合反应，制各数均分子量达几万甚至十几万的聚三亚甲基坏 碳酸酯( 盯m c ) ；但是采用s n ( 0 c t ) 2 为催化剂的聚合体系多为高温本体聚合，转 化率和分子量难以同时提高，产物分子量分布较宽。而用单组分稀土催化剂对 2 ，2 二甲基三亚甲基环碳酸酯( d t q 开环聚合，可以制备数均分子量高达1 7 1 万 的聚( 2 ，2 二甲基三亚甲基环碳酸酯) ( p d t c ) 。可见采用稀土催化剂进行环碳酸酯 开环聚合，可以得到分子量高且分子量分布较窄的聚合物。这类催化剂的特点 是：活性高，采用的反应条件温和，成本和毒性较低，因此适宜用于制备生物 医用材料的领域。 配位聚合的反应机理普遍认为：聚合机理根据配位化合物的差异而有所不 同，取决于所用配位化合物的性质。当配位化合物为金属氧化物及羧酸盐时， 它们起的是催化剂的作用，真正起引发剂作用的是水或其他含活泼氢的化合物； 北京化工人学硕上学位论文 而配位化合物为金属烷氧基化合物时，则经历“配位一插入”机理。 酶催化聚合 酶促开环聚合的方法是近年来发展起来的新聚合方法。与传统聚合方法相 比，酶促聚合的优势在于：由于酶对底物的高度专一性，使聚合过程中无副产 物产生；产物容易分离；催化反应条件温和；而且利用酶的立体专一性，还可 合成一些传统方法很难得到的产品，如具有光学活性的生物可降解大分子等。 1 2 3 生物可降解聚碳酸酯共聚物的研究 为了进一步改善聚碳酸酯的性能，人们通过改变共聚单体的类型以及组成 制备了大量碳酸酯的共聚物，在很大范围内调节了聚碳酸酯的性能，得到适合 不同用途的生物可降解材料。 ( 1 ) 碳酸酯共聚物 t m c 和5 ，5 一二甲基三亚甲基碳酸酯常用来与其它聚合能力稍差的环状碳酸 酯，如2 ，2 二苯基三亚甲基碳酸酯等共聚来制备碳酸酯共聚物。g r o s s 等【5 6 j 利用呋 喃糖衍生物的环状碳酸酯与t m c 共聚，可在p c 主链中引入糖单元，所得碳酸酯 为无定形共聚物；共聚物中t m c 的质量分数从8 3 减少到8 ，共聚物的r 值从 4 升高至1 0 9 。共聚物在室温下经c f 3 c o o h 但2 0 处理后，可得至4 含侧链羟基 的p c 。g m s s 等人【5 7 】制备了2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 一酮与1 m c 的共聚物。 ( 2 ) 聚( 酯一碳酸酯) 聚( 酯一碳酸酯) 通常【5 8 】由环状碳酸酯和交酯或内酯，如乙交酯( g a ) 、丙交酯 ( l a ) 或e 一已内酯( e c l ) 等共开环聚合而成。r u c k e n s t e i n 【5 9 】研究了t m c 和l a 的共聚 物，发现共聚物的玻璃化转变温度、熔融温度以及结晶温度均随l a 质量分数的 增加而降低；与此同时，共聚物的拉伸强度却显著增高。朱康杰等【删合成了一系 列环状碳酸酯与l a 的共聚物，并研究了共聚物的水解机理：发现当乳酸链质量 分数低于3 0 ，聚合物呈现表面蚀解特性。这类聚合物在控制释放蛋白质领域中 具有良好的应用前景。 1 6 北京化工人学硕士学位论文 c h u n g 等刚合成u a t m c u a 三嵌段共聚物，与无定形的无规共聚物不 同的是，嵌段共聚物具有很强的结晶性能，且晶区的p u a 和无定型区的p t m c 表现为相分离结构。此外，c l l r i s t e l l e 等【6 2 】也合成了环状碳酸酯与丙交酯的共聚 物并测定了其性髓。m a r i a 【6 3 】制备了环状碳酸酯与e 一己内酯的共混物。 ( 3 ) 聚醚一聚碳酸酯 聚醚( p e g ) 聚碳酸酯是由环氧乙烷聚合而成的线形高分子，摩尔质量低于 2 0 0 0 0 9 m o l ，具有亲水性和非免疫原性，对药物有较大的亲和力，可口服、静 脉注射或外用。h o c k e r 等【叫报道了用p e g 或其单甲醚的碱金属盐作为引发剂， 对d t c 进行阴离子开环聚合，从而得到a b a 或a b 型聚醚一聚碳酸酯嵌段共聚 物。w a n g 等【6 5 1 研究了p e g 与1 m c 采用本体聚合的方法制备的两亲性嵌段共 聚物，p e g 的引入可以提高p c 的亲水性，从而加速p c 的降解速度。y u 等【6 6 合成了一系列不同质量分数和摩尔质量的p e g 与脱氨基酪氨酰一酪氨酸二肪 的碳酸酯共聚物，p e g 质量分数对聚合物的亲水性有明显的影响，并对聚合物 的生物学性质如细胞在聚合物上的粘附、扩散、增殖等性能，也存在一定的影 啦l 。 ( 4 ) 聚( 磷酸酯一碳酸酯) 聚磷酸酯是一类生物相容性好的生物可降解材料，作为药物控制释放载体 不仅能增加药物对细胞膜的通透性，还可增加细胞对药物的吸引能力。柯天一 等1 67 j 利用磷酸酯键易水解的特点，在p c 主链上引入磷酸酯单元，从而加快了 生物降解的速度：并在此基础上，以低摩尔质量聚四氢呋喃为软段，以双酚a 为骨架的聚磷酸酯为硬段，通过碳酸酯结构连接，得到一种新型的、具有弹性 的生物可降解材料，这类聚合物可通过改变磷酸酯单元中的侧基来调节聚合物 的亲，疏水性能，从而调节聚合物的降解速度f 6 甜。另外，通过光气、二氯磷酸酯 和双酚a 反应，可得到一系列不同取代基的聚磷酸酯一聚碳酸酯，所得聚合物 为无定形，有较好的热稳定性。体外降解实验表明：在没有酶存在的条件下， 聚合物没有明显降解：但在核糖核酸酶和碱性磷酸酶存在下，聚合物降解速度 明显加快，且降解速度随着聚合物中磷酸酯链节质量分数的增加而加快【6 9 l 。 1 7 北京化工大学碗上学位论文 ( 5 ) 聚( 对二氧六环酮一碳酸酯) 聚对二氧六环酮( p d o n ) 是由1 ，4 二氧六环酮经开环聚合得到的含醚聚酯， 它在体内约1 8 0 天即可降解完全i 删；且副作用很小，加，e 其良好物理性质，已 作为手术缝合线、骨钉等合成医用材料在临床中得到应用。p d o n 的结晶度较 高，作为药物控制释放材料的研究不多。然而，当1 ，4 二氧六环酮与t m c 共聚 时，所得共聚物的k 值低于二者的均聚物，且共聚物在形态、亲水性及韧性等 方面表现出与均聚物截然不同的性质【7 1 】。 ( 6 ) 聚( 酸酐一碳酸酯) a l b e n s s o n 首先报道了t m c 和环状酸酐的开环共聚，结果表明无论用本体 聚合方法还是溶液聚合方法都不能使两者有效共聚，但均聚物表现出一定程度 的共混相容性，在共混相容体系中没有观察到相分离现象。这种共混物可用于 药物控制释放体系，其释药速率与材料的失重以及基质的增塑化程度有关。 ( 7 ) 聚( 氨酯一碳酸酯) 聚氨酯由于其良好的生物相容性、抗血栓性和优良的力学性能，在医用材 料方面应用十分广泛1 7 2 】。生物降解型聚氨酯可作手术粘结剂、人造皮肤、人工 骨、缝合线等。陈立班等由c 0 2 和环氧乙烷合成数均分子量2 0 0 0 3 0 0 0 的聚 亚乙基碳酸酯二元醇，然后与甲苯二异氰酸酯共聚得预聚物，再以1 ，4 一丁二醇 为扩链剂得到生物可降解聚碳酸酯一聚氨酯。该聚合物经模拟生理水降解实验表 明样品在p b s 缓冲溶液中电磁搅拌三周后，其失重率达8 1 。 1 2 4 生物可降解聚碳酸酯在生物医学上的主要应用 ( 1 ) 药物控制释放的载体 聚合物药物控制释放体系是利用聚合物作为药物的载体或介质，控制药物在 体内的释放速率，使药物按设计剂量，在要求的时间范围内以一定速率在体内缓 慢释放，从而达到提高治疗效果的目的。在用于药物控制释放体系的材料研究中， 聚碳酸酯作为药物控制释放材料得到了广泛的研究。根据药物在高分子材料中的 北京化工人学硕士学位论文 载药方式不同，聚碳酸酯一般制成微球、微胶囊、微粒、膜及片剂等形式。胡斌 ( 捌以丝裂酶素、肿瘤环死因子等生物活性物质为药物模型，用w o ，w 溶液挥发 法制备了聚碳酸酯的磁性微球；在外加磁场作用下，载药磁性微球表现出较高的 抗肿瘤活性，对裸鼠、人肝癌进行靶向治疗是安全、有效的。w a l l g 等【7 l 】研究了 聚( 对二氧六环酮一c o 一三亚甲基碳酸酯) 片剂对左旋甲炔诺酮的控制释放行为，结 果发现：基于这种共聚物的药物控制释放系统没有药物突释现象，并有2 5 天的近 似零级释放。 ( 2 ) 骨固定材料” 长期以来一直是采用不锈钢作为骨折的内固定材料，但金属材料不能生物降 解，待骨折愈合后需要进行二次手术耿出，增加了病人的痛苦，延长了疗程。另 一方面，由于骨骼的愈合是一个动态过程，其强度是逐渐增加的，生物可降解植 入材料更适合这种动态过程，同时也减轻了组织对外来材料的负荷。 2 0 世纪6 0 年代初，采用聚乳酸类材料作为骨固定材料大大减少了骨折病人的 痛苦；但在接受聚乳酸类植入材料的病人中，出现了伤口感染的炎症反应，其原 因是这些材料降解时释放出大量的酸性物质。而p c 类骨固定材料比聚乳酸更疏 水，降解慢，且降解时不会释放大量的酸性物质，用其制作的骨内部固定材料比 聚乳酸具有更好的综合机械性能、生物相容性和促进骨组织生长的性能，显示出 良好的应用前景。 ( 3 ) 可吸收缝合线。” 生物降解性p c 是手术缝合线的理想材料。如聚三亚甲基碳酸酯( ”m c ) ，具 有良好的生物相容性，在体外条件下有一定的弹性，且具有较低的亲水性和吸水 性，降解速度较慢，体内半衰期较长。由t m c 和乙交酯共聚得到的共聚物具有 良好的弹性，已被用作生物可吸收手术缝合线。 ( 4 ) 其他应用 生物可降解聚碳酸酯在生物医学领域还有其它一些应用。如p c g o 等尝试利用 p ( t m c - c o c l ) 和p ( t m c - c 0 - d l l a ) 制备得到多孔性神经导管修复材料和可用于 北京化上大学碗j 一学位论文 d 脏组织工程的材料。 1 3 本课题的研究内容和意义 恶性肿瘤是类严重威胁人类健康的疾病，全世界每年死于恶性肿瘤的病人 达数百万之多，约占死亡人数的四分之一。因此，对常见多发恶性肿瘤的治疗是 临床医学迫切需要解决的问题，也是生物科学领域内主要研究课题之一。作为恶 性肿瘤的三大治疗手段之一的药物治疗占有重要的地位。恶性肿瘤化疗的传统着 眼点是癌细胞的杀伤。4 0 多年来，癌治疗的历史成就表明化疗法是卓有成效的。 然而基于细胞毒性而发挥作用的抗癌药往往选择性差，在杀伤癌细胞的同时也损 害体内某些正常细胞，尤其是繁殖旺盛的细胞，故常出现较大的毒副作用。恶性 肿瘤的导向治疗是利用有一定特异性的载体( 如抗体或糖类) 把药物或其他杀伤 恶性肿瘤细胞的物质选择性地运送到肿瘤部位以提高治疗效果的一种治疗方法。 多项研究证明：由于一些类型的肿瘤细胞比其它正常细胞保持有较高的细 胞内含物，这可能使以高分子为载体的光敏剂选择性地、更多地进入癌细胞， 富集在癌细胞中，从而大大提高了癌症光动力治疗的效果。体内体外实验的研 究结果表明：亲脂性光敏剂有利于提高光敏剂穿透癌细胞膜的能力，而亲水性 光敏剂有利于光敏剂在体内的运转，且有可能提高肿瘤组织的选择性摄取率。 将光敏剂与高分子偶联，不仅可以改变光敏剂的溶解性，增加光敏剂的水溶性， 降低自猝灭的程度，提高对光漂白的稳定性，而且可大大改善光敏剂的药动力 学特征。研究结果表明，光敏剂与高分子偶联，可大大降低药物的毒性和免疫 原性。因此，寻找一种可与光敏剂偶联的高分子材料成为光动力治疗领域的研 究热点。本课题的目的就是通过分子设计合成一种新型的生物降解性聚碳酸酯， 该聚酯可通过侧链上所含的功能性基团与光敏剂偶联，所以有望应用于光动力 治疗领域。 本课题的研究主要内容包括：合成具有潜功能基团的环状碳酸酯；研 究环状碳酸酯的均聚反应，探讨反应条件对均聚物的影响；研究环状碳酸酯 与d ，l 广丙交酯的共聚反应，探讨反应条件对共聚物的影响；寻找脱除保护基 团的有效方法：测试碳酸酯均聚物和共聚物的性能。 2 0 北京化工人学硕士学位论文 2 1 原料及仪器 第二章实验部分 2 1 1 原料 实验所用的原料规格及来源见表2 1 。 表2 1 原料规格及来渊 t h b l e2 1t h es l a n d a r da n ds o u r c eo fm a t e d a l s 2 l 北京化t 大学顾士学位论文 2 1 2 实验仪器及型号 实验所用的仪器及型号见表2 2 。 表2 - 2 实验仪器及型号 h b l e2 2t h et y p eo fa p p a r a t u s 北京化工人学硕士学位论文 2 2 实验步骤、工艺 2 2 1 环状碳酸酯单体的制备 ( 1 ) 2 一苯基一5 ，5 一双羟甲基一1 3 一二嗯烷的合成 将6 8 直“o 5 m 0 1 ) 季戊四醇溶于5 伽l n l l 水中，然后先后加入5 3 岛( o 5 m 0 1 ) 如 b b 的苯甲醛和2 5 m l 的浓盐酸，室温下剧烈搅拌5 ，j 时后，静置2 4 小时。抽滤后 l 1 一一 得到白色固体产物，将粗产物依次用弱碱性碳酸钠溶液和蒸馏水洗涤多次，再 用甲苯溶液重结晶，得到白色针状晶体，即为2 一苯基一5 ，5 一双羟甲基一1 ， 3 一二嗯烷。产率：8 0 。本反应装置如图2 1 。 图2 1 季戊四醇与苯甲醛反应装置图 n g 2 - 11 1 l er e a c t i v es e t t i n gs k e i c hm a po ft e t m m e m y l o l m e t t l a i l er e a c t i o nw i t h b e i l z a l d e h y d e ( 2 ) 9 一苯基一2 4 ，8 1o _ 四氧螺 5 ，5 十一烷一3 一酮的合成 四氢呋喃中加入二苯甲酮，用钠丝回流，当溶液变为蓝黑色时，在氮气保 护下，蒸馏纯化。三乙胺用邻苯二甲酸酐回流1 2 h 后，蒸馏，再用氢化钙回流 干燥，在氮气保护下蒸馏纯化。 将2 一苯基一5 ，5 一双羟甲基一1 ，3 一二噫烷2 5 4 克( 0 1 m 0 1 ) 溶于6 0 0 m l 干 燥四氢呋喃中，再加入2 3 5 m l 氯甲酸乙酯( o 2 4 m 0 1 ) ，使反应体系降温至0 ， 开始逐滴滴加三乙胺3 5 8 m l ( o 2 5 m 0 1 ) 。滴加完毕后，撤走冰水浴，使反应物 在5 0 下旋转蒸发，得到淡黄色固体。将粗产物用于燥的四氢呋喃结晶，得到 北京化工大学硕士学位论文 白色针状固体，即为9 苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺 5 ，5 】十一烷一3 一酮。产率：6 8 。本 反应装置如图2 2 。 氮气 图2 r 22 苯基一5 ，5 双羟甲基1 ，3 二哩烷与氯甲酸乙酗反应装置图 f i 晷2 - 2t h e r e a c t i v es e t c i n gs k e t c hm 印o f c y c l i cc a r b o n a c es y n t h e s i s 2 2 2 丙交酯的制备和纯化 图2 3 乳酸制各丙交酯实验装置图 f i g 2 3t h er e a c t i v cs 酣i n gs k e t c hm a po f d ，1 - l a c t i d es y n t h e s s 在1 0 0 0 m l 三口瓶中加入8 5 0 m 1 乳酸，在8 0 下，减压至l m m h g ，脱水1 北京化t 大学硕上学位论义 “， 4 乏时后，再加入一定量的z n 0 作催化剂，升温至1 1 0 ，继续减压脱水2 小时。 然后减压至高真空( o 2 m m h 曲，迅速升温至1 8 0 2 0 0 ，则低聚物裂解环化成 丙交酯蒸出，数小时后反应结束。粗丙交酯呈淡黄色，依次用去离子水、无水 乙醇、洗涤、，用乙酸乙酯结晶2 3 次。在4 0 真空干燥4 8 小时后，得白色 针状丙交酯晶体。在1 0 0 ，1 m m h g 下减压升华2 3 次，保存备用。产率： 3 6 反应装置如图2 3 。 2 2 3 环状碳酸酯的均聚反应 ( 1 ) 引发剂溶液的配制 将0 0 2 5 克的辛酸亚锡或三异丙醇铝放入2 5 m l 容量瓶中，再加入干燥的 无水甲苯配成2 5 m l 溶液，根据单体与催化剂的比例，用微量进样器取一定体积 的溶液加入待聚合的单体中。 ( 2 ) 环状碳酸酯的本体聚合 在于燥的聚合管中加入9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 一酮以及催化剂 的无水甲苯溶液以及搅拌磁子。将聚合管抽真空后，通入氮气再继续抽真空， 反复几次后，封管，将封好的聚合管放入油浴中1 8 0 恒温反应。所得的产物 用丙酮溶解，再用甲醇沉淀，得到的聚合物在常温下真空干燥。 ( 3 ) 环状碳酸酯的溶液聚合 d m f 用五氧化二磷干燥后，减压蒸馏纯化。氯仿在五氧化二磷存在的条件 下蒸馏纯化。甲苯中加入二苯甲酮，用钠丝回流干燥，当溶液变为蓝黑色时， 在氮气保护下，蒸馏纯化。 将9 苯基2 ，4 ，8 ，1 0 四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 一酮以及搅拌磁子放入聚支试管中， 后将聚合体系密封，抽真空后，通入氮气，反复几次后，用注射器加入一定量 的纯化后的溶剂，待单体完全溶解后，加入催化剂的无水甲苯溶液。将聚支试 管放入油浴中，恒温反应。所得的产物用甲醇沉淀，后再用丙酮溶解，甲醇沉 北京化工人学硕士学位论文 淀，得到的聚合物在常温下真空干燥。 2 2 4 环状碳酸酯与d ，| - 丙交醋的共聚反应 在干燥的聚合管中加入9 - 苯基- 2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 一酮、丙交酯、 异辛酸亚锡的无水甲苯溶液以及搅拌磁子。将聚合管抽真空后，通入氮气再继 续抽真空，反复几次后，封管，将封好的聚合管放入1 4 0 油浴中，恒温反应。 所得的产物用三氯甲烷溶解，再用石油醚沉淀，得到的聚合物在常温下真空干 燥。 2 2 5 苄叉缩醛基的脱保护反应 ( 1 ) 酸性条件下回流 称取o 3 9 聚碳酸酯，溶于3 0 m l 氯仿中，再加入2 0 m l 的8 0 乙酸溶液，加 热回流2 4 小时。将溶液旋转蒸发，得到白色固体，用去离子水和乙醚反复洗涤 去除h + ，洗涤液为中性后，将固体干燥。通过h n m r 检测，发现苄叉缩醛基 团并未脱除。 ( 2 ) 碘的甲醇溶液回流 称取o 3 9 聚碳酸酯，溶于3 0 m l 氯仿中，加入l 的碘的甲醇溶液5 m l ，加 热回流2 4 小时，将溶液旋转蒸发，得到红色固体，用乙醚反复洗涤多次，再用 1 m l d m f 将固体溶解，再用甲醇沉淀，得到淡黄色固体。通过h n m r 检测， 发现苄叉缩醛基团并未脱除。 ( 3 ) 催化加氢法 将丙交酯与碳酸酯的共聚物o _ 3 克溶于3 0 毫升甲醇与四氢呋喃的混合溶剂 中，加入o 0 3 克1 0 p d c ，在常压常温下通氢气，反应4 8 小时，滤除催化剂， 一 蒸干溶剂，将产物用乙醚反复洗涤多次，然后在4 0 下真空干燥，得到含功能 性侧基丙交酯碳酸酯共聚物。产率：7 3 。 北京化工大学硕士学位论文 2 2 6 聚( d l 一丙交酯一一碳酸酯) 共聚物薄膜的制备 称取0 2 o 3 9 的碳酸酯的均聚物和共聚物，分别配制成5 ( w v ) 的丙酮溶 液，然后缓慢倾倒在聚四氟乙烯模板上，室温下自然干燥4 8 型岁以上后，再于 4 0 下真空干燥4 8 小时，最后缓慢从聚四氟乙烯模板上揭下，封存备用。 _ 一 2 2 7 聚碳酸酯的降解实验 采用膜失重法测定保护基脱除前后的共聚物薄膜在3 7 下p h 7 4 磷酸缓冲 溶液( p b s ) 中的降解能力。 p b s 缓冲溶液的配制：称取2 9 6 4 9 磷酸二氢钠和2 8 9 9 8 9 磷酸氢二钠放入 1 0 0 0 m l 容量瓶中，再加入1 0 0 0 m l 三蒸水，配成溶液。 膜失重法：将膜厚约6 毗m 左右的样品( 2 lc m 2 ) 投入分别装有3 0 m l p b s 缓 冲溶液( p h 7 4 ) 的六个试管中，并将其置于3 7 恒温槽中进行降解实验。每隔数 天取一次样，用滤纸吸干薄膜表面的水后，真空干燥至恒重，称重，计算剩余 膜重百分率。 膜重百分率的计算公式如式2 1 所示： w t = w w o 1 0 0 试f 2 1 ) 其中：、0 ，w 分别为降解前和降解后薄膜的质量。 2 3 分析测试 2 3 1 吸水率的测定 称取一定质量的薄膜置于蒸馏水中浸泡一周后取出，用滤纸吸干试样表面 的水后，称量、并计算吸水率。 吸水率的计算如公式2 - 2 所示： a ( ) = ( w w 0 ) w o 1 0 0 式( 2 2 ) 北京化工人学硕士学位论文 其中：w o ，w 分别为浸泡前和浸泡后薄膜的质量。 2 - 3 2 仪器分析 ( 1 ) 核磁共振光谱( 1 h n 帜，”c _ n m r ) 分析 采用瑞士b r u k e r ( 布鲁克) 公司生产的a r x 一4 0 0 型超导核磁共振波谱仪进 行测试，内标：t m s ( 四甲基硅烷) ；溶剂：c d c l 3 或d m s o 。 ( 2 ) 元素分析 采用e l e m e n t a rv a r i oe l 型元素分析仪测定。 ( 3 ) 红外吸收光谱( f 卜l r ) 分析 采用美国n j c o l e tn e x u sf r - i r 6 7 0 型傅立叶变换红外光谱仪，k b r 压片法测 定，聚合物用丙酮溶解涂膜干燥后扫描。 ( 4 ) 凝胶渗透色谱仪( g p c ) 分析 采用美国啪r s l 5 0 c 凝胶渗透色谱仪，以n i f 为流动相测定，流速 1 m l m i n ，柱温3 0 。 ( 5 ) 差示扫描量热仪( d s c ) 分析 采用d u p o n t1 0 9 0 b 型热分析仪测定，n 2 气氛，升温速率1 0 岣，m i n 。 北京化工大学硕上学位论文 第三章结果与讨论 可生物降解的医用高分子材料由于使用后不需经二次手术取出植入物，因 此在手术缝合线，药物控制释放系统和组织修复等领域得到越来越广泛的应用。 其中生物可降解聚碳酸酯由于具有良好的生物相容性、结构可调性和良好的机 械性能，其均聚物和共聚物已广泛用于可降解缚扎器件、药物控制释放系统、 组织植入和组织再生材料等领域，有些产品已经商业化。这一类可生物降解聚 碳酸酯都是由2 氧1 ，3 一：二嗯烷等环状碳酸酯经开环聚合或与其它环状单体进行 开环共聚反应制得。本文以较为便宜易得的原料合成了一种含保护羟基的六元 环状碳酸酯，研究了其均聚反应以及其与d ，1 丙交酯的共聚反应。 3 1 环状碳酸酯单体的制备 以季戊四醇、苯甲醛、氯甲酸乙酯以及三乙胺等为原料合成了一种含潜功 能基团的环状单体：9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺【5 ，5 】十一烷3 酮。合成路线如图3 1 所示： h o h 0 驴謇 尚 图3 - 19 苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 四氧螺【5 ，5 1 十一烷一3 一酮的合成路线 f i g 3 - 1t h es y n t h e t i co u i l i n eo f9 - p h e n y l 2 ，4 ，8 ，1 0 t e t r a o x a s p i r o 一【5 ，5 】u n d e c a n e 一3 0 n e 3 1 12 一苯基一5 ，5 一双羟甲基一1 3 一二嚼烷 的表征 ( 1 ) 核磁共振光谱( 1 h n m r ) 分析 北京化工人学硕上学位论史 c c d 0 hc h ，e 。也 4 l ， 图3 22 苯基_ 5 ，5 双羟甲基1 ，3 二噌烷的1 h n m r 谱图 f i 9 3 21 h n m rs p e c t r u mo f2 巾h e n y j 5 ，5 - b i s ( h y d m x y m e t l l y l ) 1 ，3 d i o x a n e 图3 2 为2 - 苯基5 ，5 双羟甲基1 ，3 二嗯烷的1 h n m r 图( 溶剂为d d m s 0 ) 。 各峰的归属己标于图中：d - 7 3 4 0 4 2 为苯坏( a ) 的质子峰，d = 5 4 0 为次甲基m ) 的质子峰，d - 4 5 2 4 6 3 为羟基( c ) 的质子峰，d _ 3 7 7 3 9 1 为与氧相连亚甲基( d ) 的质子峰，d = 3 6 和d ：3 2 分别为与羟基相连的亚甲基( c ) 的质子峰。从积分面积 可以看出，积分面积之和为1 6 ，各峰积分面积比为5 ：1 ：2 ：4 ：4 ，与预定结构中所 含氢原子数及位置一一对应、比例相同。 ( 2 ) 红外吸收光谱( f 卜i r ) 分析 图3 3 为2 一苯基一5 ，5 一双羟甲基1 ，3 二嗯烷的f t i r 谱图，图3 3 的分析结果 如表3 1 所示。从表中可以看出，产物存在亚甲基、羟基以及单取代苯环结构， 这与目标产物的结构相近。 北京化工人学硕士学位论文 瓮 * 艄x ， ，0s螂 图3 - 32 苯基一5 ，5 双羟甲基1 ，3 一二噫烷的f r - t r 谱图 f i g 3 - 3t h ems p e c t n i m0 f2 - p h 如y l - 5 ，5 - b i s ( h y d r o x y m e c h y l ) 一1 ，3 - d i o x 卸e 表3 12 一苯基- 5 ，5 一双羟甲基一1 ，3 一二噫烷的f r _ i r 谱图分析 t a b l e3 - lt h ei rs p e c 仃i i ma n a l y s i so f2 一p h e n y l - 5 ，5 _ b i s ( 1 l y d i o x y 眦t h y l ) - 1 ，3 一d i o x a n e ( 3 ) 熔点的测定 用甲苯重结晶后的2 一苯基5 ，5 一双羟甲基1 ，3 一二嗯烷经微量熔点仪测定，熔 点为1 3 3 ，与文献值f 7 5 】1 3 4 1 3 5 相近。 3 1 29 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺 5 ，5 十一烷一3 一酮的表征 ( 1 ) 核磁共振光谱( 1 h n m r ) 分析 图3 4 为9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺f 5 ，5 】十一烷一3 一酮的1 h n m r 图( 溶剂为 c d c b ) 。各蜂的归属已标于图中：d = 7 2 5 7 4 7 为苯环( a ) 的质子峰，d = 5 4 9 为 l ；熟h 0 北京化工大学硕士学位论文 次甲基( b ) 的质子峰，d = 4 6 8 和d = 4 2 分别为与酯基相连的亚甲基( c ) 的质子峰， d = 4 0 7 和d = 3 8 分别为与氧相连的亚甲基( d ) 的质子峰。从积分面积可以看出， 积分面积之和为1 4 ，各峰积分面积比为5 ：1 ：4 ：4 ，与预定结构中所含氢原子数及 位置一一对应、比例相同。 、j ，h ，。 h d 一 ，。 js ， l i 图3 - 49 苯基- 2 ，4 ，8 ，1 0 四氧螺【5 ，5 】十一烷- 3 - 酮的1 h n m r 谱图 f i g 3 41 h - n m rs p e c t m m 0 f9 _ p h e n y l - 2 ，4 ，8 ，1 0 t e 仃a o x a s p i l 0 一【5 ，5 】u n d e c a n e - 3 _ 叻e ( 2 ) 核磁共振光谱( ”c n m r ) 分析 1 ? ：- 弘一。 l j i 一。1 。 蔷矗面一再虿1 f 丁f 百一f 一 图3 - 59 - 苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺f 5 ，5 】十一烷。一酮的1 3 c n m r 谱图 9 3 - 5t h e1 3 c _ n m rs p e c t m mo f9 - p h e n y l 2 ，4 ，8 ，1 0 t e t f a o x 拈p i m 【5 ，5 】u n d e c a n e 3 - 0 n e 北京化工人学硕士学位论文 采用瑞士b n l c k c i 公司的删0 0 型超导核磁共振波谱仪对合成产物进行 了”c n m r 分析，溶剂为c d c l 3 ，谱图如图3 5 所示。各峰的归属已标于图3 5 中，分析结果如表3 2 所示。 表3 29 一苯基- 2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺 5 ，5 】十一烷一3 - 酮的1 3 c - n m r 谱图分析 t a b l e3 - 2t h e1 3 c n m rs p e c t r i l ma n a 】y s i so f 9 p h e n y l 一2 ，4 ，8 ，1 0 - i e t r a o x a s p i r 0 一【5 ，5 】u d e c a n e 一3 - o n e ( 3 ) 红外吸收光谱( f 卜i r ) 分析 ”飞 图3 - 69 苯基2 ，4 ，8 ，l o - 四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 - 酮的i r 谱图 f g 3 - 6t h ei rs p e c l r u mo f9 一p h e n y l 一2 ，4 ，8 ，1 0 t e t r a o x a s p i r o 【5 ，5 】u n d e c a n e 一3 一o n e 艚犁瓣雏载；l 丢 射豁”一o；：f 北京化工大学硕上学位论文 图3 6 为9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 一酮的f r - 吸谱图，结果分析 如表3 3 所示。与图3 3 做比较发现：图3 6 中在3 3 0 0 c m 。1 处羟基峰减弱，而 在1 7 4 9c m 一1 处多了酯c = o 伸展振动峰，这说明痉基发生了反应生成酯键。 表3 - 39 一苯基- 2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺 5 ，5 】十一烷3 一酮的m 谱图分析 t a b l e3 3t h ei rs p e c t r i l ma n a l y s i so f 一一一 竺：些! ! ! ! ：兰：! ：! q ：! ! ! ! 1 2 ：! ! 旦! 翌：堕：型坚堂竺翌! ：! ：2 1 1 峰位置( c m 1 ) 分析 结论 “) 元素分析 假设产物是9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷- 3 - 酮( c 1 3 h 1 4 0 5 ) ，对其进行元 素分析，其理论值与实测值比较如表3 4 所示。从表3 - 4 中看出；理论值与实 测值之间的误差较小，小于千分之三。 表3 - 49 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 - 四氧螺【5 ，5 】十一烷3 酮的元素分析 t a b l l1 兰里! ! 竺! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 坐坚竺：2 垒! 呈z ! ：兰：! ：! 竺：! ! ! 翌2 1 1 1 堑! ：f 三：兰! 竺! 生! 磐! ：j ：? e 元素质量分数w 理论值实测1 实测2 ( 5 ) 熔点的测定 用四氢呋喃多次重结晶后的9 一苯基- 2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷3 酮经微量 熔点仪测定，熔点为1 7 0 1 7 1 。 经核磁共振光谱分析、红外吸收光谱分析以及元素分析，可知产物的结构 与预定结构一致，即为：9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷- 3 ，酮。 北京化工大学硕士学位论文 o 。八。 3 2d ，i - 丙交酯的表征 9 一苯基一2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺 5 5 十一烷一3 一酮 乳酸分子间可相互反应，酯化脱水生成低聚物，然后裂解环化生成d ，l 一丙交 酯，反应过程如图3 7 所示。 邺一f 一一c 删罢十。一i 一7 士毗一f “一洲i 十。一i f t 0 ho c h 3 乳酸 低分子量聚乳酸 一h x l 图3 - 7d ，1 丙交酯的合成路线 f i g 3 71 h es y n m e t i co u t l i n eo fd ，l - l a c t i d e 3 2 1d ，| - 丙交酯的红外吸收光谱( f 卜l r ) 分析 丙交酯 3 0 咖 2 5 02 0 【5 d 01 0 0 0 图3 - 8d ，1 丙交酯的i r 谱图 f i 昏3 - 8t h el rs p e c t r u mo fd ，l - i a c t i d e 5 0 0 y 北京化工人学硕上学位论文 图3 8 为d ，l 一丙交酯的i r 谱图，结果分析如表3 5 所示。 表3 - 5d ，l - 丙交酯的i r 谱图分析 t a b l e3 - 51 1 1 ei rs p e c t 兀l ma d a l y s i s0 fd ，l l a c 硼e 3 2 2d i - 丙交酯的熔点测定 经乙酸乙酯重结晶的d ，l 一丙交酯为白色透明针状晶体，易吸水，因此丙交酯 中所含杂质主要为微量的乳酸和水。由于丙交酯是用作聚合单体，必须保证较 高的纯度，故采用减压升华的方法进行纯化。熔程宽窄是用来评价固体物质纯 度的重要指标之一，熔点低于标准值且熔程长，则表明晶体的纯度低。减压升 华后的丙交酯经微量熔点仪测定，熔点为1 2 5 ，熔程在1 o 内，与文献报道 值【7 6 】一致，可作聚合单体进一步使用。 3 3 环状碳酸酯的均聚反应 9 一苯基2 ，4 ，8 ，1 0 一四氧螺【5 ，5 】十一烷一3 一酮的均聚反应过程如图3 - 9 。 c a t 一6 f 6 可。t 图3 9 聚碳酸酯的合成路线 h g 3 - 9t h es y n t l l e t i co u t l i n eo fp o l y c a r b o n a t e o i c 十 丫吼 丫眺 北京化工大学硕上学位论义 3 3 1 碳酸酯均聚物的表征 图3 1 0 为环状碳酸酯的均聚物的1 h n m r 的谱图( 溶剂为c d c l 3 ) 。各峰 的归属已标于图中：d = 7 2 7 4 为苯环( a ) 的质子峰，d = 5 4 为次甲基( b ) 的质子峰， d = 4 5 为主链上与酯基相连的亚甲基( c ) 的质子峰，d = 3 8 4 2 为侧链上与氧相 连亚甲基( d ) 的质子峰。从积分面积大致算出：各峰积分面积比约为5 ：1 ：4 ：4 。 8 蟮 莲 20 图3 1 0 聚碳酸酯的1 h - n m r 谱图 n g 3 - 1 0t h e1 h n m rs p e c 订u mo fp o l y c a r b o n a i e 、- ，。 ，。 。 。， m1 m 图3 1 l 碳酸酯均聚物的l r 谱幽 f j 昏3 - 1 1t h ei rs p e c l m mo fp o l y c a r b o n a t e 3 7 ；j；ii基_l1：=i? 11引孙ii套雏，： a辨|，|； 、，绶 一 北京化工人学硕士学位论文 图3 1 1 为碳酸酯均聚物的f t - i r 谱图。2 9 0 0 3 1 0 0c m 1 之间的吸收峰为苯 环和亚甲基上的c h 伸缩振动，1 7 5 0c m 一1 的吸收峰为酯c = o 伸展振动峰， 1 3 0 0 1 5 0 0 c m 一1 之间的诸多吸收峰为亚甲基和次甲基上的c h 弯曲振动以及 内酯中c - o - c 的不对称伸缩振动，1 0 0 0 1 3 0 0c m 1 酯中c 0 c 的对称伸缩振 动，单取代苯环的c - h 面外弯曲吸收峰出现在7 4 3 和6 9 8c m 1 处。3 4 9 0 0 4 c m 1 出现一弱吸收峰，此为聚合物末端羟基峰，说明环状碳酸酯进行了丌环聚合。 3 3 2 影响环状碳酸酯本体聚合的因素 ( 1 ) 反应时间对分子量及其分布的影响 注：1 8 0 ，单体与催化剂的摩尔比为1 0 0 0 ：1 图3 一1 2 反应时间对重均分子鼙的影响 f i 昌3 - 1 2v a r i a t i o no ft h ew e i 曲t - a v e r a g em o l e c u l a rw e i g h tw i 恤f e a c t i o n “m e 从图3 1 2 可看出，随着反应时间的延长，聚碳酸酯的朋w 急剧增加，但在 1 2 h 后下降。主要原因可能是因为在1 8 0 的高温下，不仅有丌环聚合，而且也 发生了酯交换反应。在1 2 小时前开环聚合处于主导地位，分子链不断增长。但 1 2 小时后，分子链增长达到一定程度时，酯交换反应处于主导地位，链断裂的 速度快于链增长的速度，限制了分子量的增长。从图3 1 3 可看出，随着反应时 问延长，分子量分布先变宽后变窄。此外，值得指出的是：环状碳酸酯均聚物 的数均分子量不高，最大的也只达到7 0 0 0 左右。造成这一现象的主要原因是由 于：在开环聚合中，取代基的存在对聚合带来不利的影响，因为线形聚合物中 取代基间的相互作用力比在环状单体中还要大，所以环状物就难以开环。 哪 咖 。 舀 卸 博 仲 。 北京化工大学硕j ：学位论文 ；” 15 051 01 5田 z 5 t k ( h ) 注：l 踟，单体与催化剂的摩尔配比为1 0 0 0 图3 1 3 反应时间对多分散性的影响 f i g 3 - 1 3v a r i a t i o no fp o l yd i s p e r s i t yw i t hr e a c i i o nt i m e ( 2 ) 催化剂与单体配比对分子量的影响 从图3 1 4 可以看出随着单体与催化剂的摩尔比为1 0 0 0 ：1 左右时，制备的聚 合物分子量较高。这主要是因为即使聚合速率