痴呆的诊治PPT课件.ppt

痴呆(Dementia),1,痴呆定义,痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，认知损害可涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等功能，其智能损害的程度足以干扰日常生活能力或社会职业功能。在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常。通常具有慢性或进行性的特点。,2,认知评估很重要诊断：神经生理学评估体系分子生物学，基因诊断认知量表有100度种,3,VCI概念的重要意义,极大提前了VD的诊断，对早期发现和干预有重要临床意义对血管病变导致的认知障碍进行全面在认识、评估和防治体系，使诊断和评估更合理。已经成为目前临床工作的重点和国内外临床工作及研究热点,4,表1不可逆痴呆,5,表2可逆或部分可逆性痴呆,6,阿尔茨海默病,Alzheimersdisease,AD,7,阿尔茨海默病概述,发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性病变。以进行性认知功能障碍和行为损害为特征临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。,8,AD病因和发病机制,分类：家族性AD（FAD）散发性AD（SAD)家族性AD约占AD患者10%以下，为常染色体显性遗传。一级亲属，尤其是女性危险性高，常在65岁以前发病。,9,AD病因和发病机制,以下基因突变是家族性AD的病因位于21号染色体的淀粉样前体蛋白基因（amyloidprecursorprotein,APP）位于14号染色体的早老素1（presenilin1,PS1）基因位于1号染色体的早老素2（presenilin2,PS2）基因。,10,AD病因和发病机制,AD有关基因基因蛋白基因位点基因型表现型APP淀粉样前21q21.3-各种错义突变家族性Alzheimer病体蛋白q22.05(常染色体显性)PS1早老素114q24.3各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)PS2早老素21q31-q42各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)APOE载脂蛋白E19q13.2APOE4多态性对Alzheimer病易感性增加多倍体未知2121三体或染色体Down综合征21-14或21-21易位(早发性Alzheimer病)APOE4携带者是散发性AD的高危人群。,11,AD病因和发病机制,1、老年斑：淀粉样蛋白沉积于AD斑块内1907年Alzheimer第一次报告老年斑是进行性痴呆的病理学基础1985年Masters从老年斑中心分离了一种蛋白，证实老年斑中心是由-淀粉蛋白组成,12,AD病因和发病机制,淀粉样前体蛋白突变导致AD应用-APP基因突变模型发现，使A的产量增加5-8倍，A质或量的异常均可引起AD发病。-AP有较大的疏水性，作为A沉积的种子可加速其它短链A的沉积，而引发AD,13,AD病因和发病机制,淀粉样蛋白具有神经毒性A在神经细胞内形成可溶性寡聚体，它可激活小胶质细胞，产生炎症反应，从而影响突触传递。A具有很强的自聚性,形成以后如不能及时清除则很快形成极难溶解的沉淀,引起细胞外淀粉样斑块。,14,AD病因和发病机制,A寡聚体可与乙酰胆碱竞争，影响神经冲动的传导。A能激发神经细胞凋亡过程A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件,15,APP淀粉样蛋白前体,淀粉样蛋白是AD发病机理的关键,分泌酶,分泌酶,淀粉样蛋白,形成寡聚体,神经毒性,形成斑块,16,AD病因和发病机制,2、神经纤维缠结（NFT）：是其病理基础和临床病变的基础。实验发现A（+）的两组小鼠，一组有神经纤维缠结，另一组无神经纤维缠结，而表现老年斑。结果有神经纤维缠结组认知功能更差，而无神经纤维缠结组认知功能相对较好。,17,AD病因和发病机制,AD患者中，由于细胞信号传导通路失控，引起tau蛋白的高度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白使其同微管蛋白结合能力减弱，破坏细胞骨架的稳定性，导致tau蛋白积聚形成神经元纤维缠结（NFT)，破坏神经元及突触的正常功能。Berg发现NFT密度与痴呆严重程度的相关性要比老年斑稍高。,18,AD病因和发病机制,3、ApoE-4可促进淀粉样蛋白沉积晚发型AD与19号染色体的ApoE基因有关，ApoE-4是一种血浆脂蛋白，ApoE-4的表达能增加-AP的聚集，促进A的沉积，其原因可能与组织清除A的能力降低有关。另ApoE-4能使神经元纤维蛋白脱离微管系统，促使神经原纤维缠结。,19,AD病因和发病机制,4、神经血管假说：脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍。使A清除能力下降，导致认知功能损害。弥散性动脉硬化导致慢性脑低灌注，产生脂质过氧化物增加，脑区抗氧化酶活性下降，氧化应激反应导致认知功能损害。,20,AD病因和发病机制,5、神经递质障碍：胆碱能神经功能缺损，胆碱乙酰转换酶（ChAT）和乙酰胆碱（Ach）显著减少是记忆障碍和其他认知功能障碍的原因之一。谷氨酸能神经元破坏：细胞内钙离子超载，兴奋性毒性氨基酸大量产生，引起细胞凋亡，影响学习、及再摄取过程。,21,AD认知症状的胆碱能机制,22,AD的发病机制,A蛋白生成和沉积,神经炎斑,神经纤维缠结,氧化,兴奋性毒性,神经元细胞死亡,胆碱能传递系统受损,认知功能等异常,23,AD病因和发病机制,6、神经生长因子：神经生长因子可与胆碱能神经结合，逆转进入细胞核，在胆碱乙酰合成酶作用下，增加乙酰胆碱合成。AD患者神经生长因子逆向转运障碍，使乙酰胆碱合成减少。,24,AD病因和发病机制,7、胰岛素信号传导假设糖尿病与AD关系十分密切，并已被确定为AD的一个重要的独立危险因素AD患者糖代谢、利用下降，信号传导障碍，所以AD又称为三型糖尿病。,25,AD病因和发病机制,糖尿病与AD之间的关系和机制：可能的机制之一是胰岛素作为一种神经递质对AD的发生、发展产生影响，胰岛素功能失调可降低大脑皮质，尤其是海马和嗅区皮质对葡萄糖的利用，通过形成糖基化终末产物来增加氧化应激反应，也通过抑制胰岛素降解酶增加Tau蛋白磷酸化和神经原纤维缠结，增加淀粉样肽的聚积等。,26,AD病因和发病机制,8、钙代谢紊乱学说:9、其他因素：（1）细胞周期调节蛋白障碍（2）氧化应激（3）炎性机制-病毒感染（4）线粒体功能障、（5）免疫功能改变（6）铝中毒,27,AD病因和发病机制,危险因素：心理社会危险因素、膳食因素与烟酒嗜好、女性雌激素水平、血胰岛素水平、胆固醇、同型半胱氨酸、c-反应蛋白、血管因素、早期生活质量等与AD有关。其他因素：（1）教育水平：（2）头颅外伤,28,29,30,AD的组织病理学特征,神经炎性斑（NP）神经原纤维缠结(NFTs)神经元丢失伴胶质细胞增生神经元颗粒空泡变性血管淀粉样变,31,病理组织病理学改变,1、神经炎性斑（neuriticplaques,NP）为AD特征性病理改变，由退变的神经轴突围绕淀粉样蛋白的核心构成。数量与痴呆的程度正相关。,32,病理组织病理学改变,2、神经元纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFTs）为AD特征性病理改变,由磷酸化tau蛋白变异构成。,33,病理组织病理学改变,34,病理组织病理学改变血管淀粉样变,35,病理组织病理学改变,神经元丢失：主要是表浅皮质较大的胆碱神经元和神经突触减少。早期较晚期明显，多见于老年斑部位，神经元和突触丢失与临床症状密切相关,36,病理组织病理学改变,颗粒空泡变性：是细胞胞浆中的一种空泡结构，每个空泡中致密颗粒、与tau蛋白和泛素抗体呈阳性反应。,37,临床表现,多于50岁以后发病，女性多于男性，多为散发性，但也有家族性病例。,38,临床表现,AD隐袭起病，持续进行性加重。临床症状可分为两方面，1、认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状2、非认知性神经精神症状。其病程演变大致可以分为轻、中、重三个阶段：,39,临床表现,1.轻度此期的主要表现是记忆障碍，记忆障碍几乎是该病的首发症状。首先是近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退，症状呈隐匿起病，常被忽略，特别以近记忆减退明显，常被家属和同事发现丢三拉四，对事情漫不经心。随后远记忆也受损，日常生活受影响。,40,临床表现,认知障碍：为AD特征性的表现。掌握、运用新知识及社会能力下降，并渐加重。如判断能力下降,不能对问题进行推理，对空间和时间定向障碍在早期就可出现，如在熟悉的环境中迷路。,41,临床表现,计算障碍时间&地点定向障碍:迷路语言&命名障碍社会能力下降,不能正常工作或家庭理财情绪异常：如焦虑和消极情绪,42,临床表现,2.中度：特点记忆障碍加重，学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分析能力减退言语重复、计算力下降行为和精神活动障碍，情感障碍人格、性格改变局灶性脑部症状如失语、失用、失认或肢体活动不灵等。,43,临床表现,3.重度：前述各项症状逐渐加重，癫痫、强直少动综合征。情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失。四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。全身并发症，如肺部及尿路感染、褥疮，以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。,44,临床表现,轻中度AD病人常没有明显的神经系统体征，少数患者有锥体外系体征。重度晚期病人出现神经系统原始反射如强握反射、吸吮反射等。晚期患者常有肌张力增高，四肢呈持久的屈曲姿态。,45,辅助检查CT、MRI,1.影像学CT检查见脑萎缩、脑室扩大、头颅MRI显示颞叶中叶特别是海马或内嗅区皮质萎缩，是早期AD最特异和灵敏的指标。MRI定量技术：测定大脑海马海马周围和内嗅皮质区容积，MCI-海马明显萎缩，AD-该部位萎缩更明显。,46,辅助检查CT、MRI,-可预测MCI转化为AD可能性的大小。-连接海马的颞叶新皮质区或前扣带回萎缩是发展为AD的最佳预测。,H：海马E：内嗅皮层V：脑室扩张,47,MRI检查,正常,AD,48,MRI检查,双侧颞叶、海马萎缩,49,辅助检查SPECT18F-FDG,SPECT（单光子发射计算机断层扫描）和18F-FDG（18氟氟代脱氧葡萄糖）PET（正电子发射断层扫描）检查，可发现AD顶叶、颞叶和额叶部明显的区域性血流量低灌注和葡萄糖代谢降低，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低并存在着两侧半球不对称。血流量和葡萄糖代谢减少是认知功能进行性降低的高危因素。SPECT低代谢区和CT、MRI的萎缩区一致。,50,PET葡萄糖代谢显像,正常对照、MCI(轻度认知障碍)和AD患者MRI和PET葡萄糖代谢显像比较,内颞叶萎缩,糖代谢减低,糖代谢减低,51,淀粉样蛋白PET检查作为AD的一种生物学标记物,52,11C-匹兹堡复合物B(11C-PIB)PET,53,54,神经影像学进展,7TMRI：微梗死DTT弥散张量白质纤维束示踪：前额叶-皮层下环路DTI弥散张量成像：subcorticalvacularbraininjury(VBI)PET:AD相关病理诊断混合型AD/CVD早期识别VBIandAD厘清VRF（e.g.糖尿病）andMCI关系,55,56,目前国外以合成数种标记A的放射性探针，用于临床的主要有（11C-PIB、18F-FDDNP）PET等，可以染色AD患者脑中的老年斑和神经元纤维缠结。应用上述研究显示AD患者与NC组个体比较时显示增多的放射性配体滞留,57,辅助检查,2.脑电图：早期脑电图多正常，或节律减慢。晚期则表现为弥漫性慢波。典型表现在普遍波的背景上重叠着波。,58,实验室检查,VCI患者血液检测的目的包括查找支持VCI的危险因素，如糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症，抗心磷脂抗体揭示VCI的病因，如各种结缔组织病、梅毒性血管炎等可能导致血管病的指标，出凝血指标等可能导致梗死或出血的血液系统异常排除其他原因导致的认知障碍，如维生素缺乏、肝肾功能不全、甲状腺功能低下等。,59,辅助检查,3.脑脊液及血清学检查脑脊液A1-42下降和磷酸化tau蛋白升高是目前最理想的散发性AD早期诊断标记物，可用于判断AD的预后。血浆A42水平增高，增加了AD患病风险并在AD发病初始阶段出现，在AD形成伴认知损害阶段，血浆A42水平及A42/A40比值下降。,60,辅助检查,4.神经心理学量表：神经心理学量表简便、易行、省时、以推广，并具有规范化合数量化两大优点，痴呆相关神经心理量表分以下3部分：1、认知功能的综合评定（1）筛查量表：简明精神状态量表、长谷川痴呆量表、认知能力筛查量表；（2）诊断量表：成人韦氏智力量表、痴呆问卷。,61,辅助检查,2、非认知功能的综合评定：是痴呆诊断和痴呆严重分级的重要内容。（1）日常生活活动能力量表：评定躯体功能状态；（2）社会功能活动调查（Pfeffer功能活动调查表）检查较复杂的认知功能参与社会活动能力；（3）临床痴呆评定量表：评定痴呆严重程度。3、鉴别诊断量表：汉密尔顿抑郁量表、Hachinski缺血评分量表等。,62,辅助检查,Rivas-Vazquez提出MCI神经心理学检查的具体方法：1、一般认知功能检查使用MMSE2、语言功能检查使用Boston命名测验3、概念推理能力检查采用WAIS-的相似性分测验；4、结构运用能力检查采用WAIS-的积木图案分测验和Rey-Osterrich复杂图形测验,63,辅助检查,5、工作记忆检查采用WAIS-字母-数字分测验6、语言和视觉即刻和延迟回忆能力采用WMS-的罗辑记忆和视觉再生分测验；7、执行功能检查采用连线测验A和B,64,65,画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构；,66,2.NINCDS-ADRDA标准-2007年LancetNeurology,一、很可能AD的标准核心诊断标准加上一个或多个支持性特征。1、核心诊断标准：出现早期严重的情景记忆损害，包括以下特征：（1）缓慢的进行性记忆减退超过6个月。（2）严重的情景记忆损害的客观证据：主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。（3）情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。,67,2.NINCDS-ADRDA标准,2、支持性特征：（1）颞中回萎缩的表现：MRI见海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。（2）异常脑脊液生物标记：淀粉样蛋白1-42浓度降低，tau蛋白浓度升高，或磷酸化tau蛋白升高，或三者组合。（3）PET功能影像的特异度：双侧颞顶叶葡萄糖代谢率降低，或匹兹堡复合物B（PIB）或18F-FDDNP证实有A沉积。（4）直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。,68,2.NINCDS-ADRDA标准,二、排除标准：1、病史：（1）突然起病；（2）早期出现步态障碍、癫痫发作、行为改变。2、临床特征（1）局灶性神经系统体征，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调；（2）锥体外系症状。3、其他记忆及相关症状的疾病（1）非AD性痴呆；（2）严重抑郁；（3）脑血管病；（4）中毒和代谢异常；（5）与感染性或血管性相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。,69,2.NINCDS-ADRDA标准,三、确诊AD的标准：临床及组织病理学（尸检或活检）均符合AD标准，病理标准参照NIA-Reagan标准。临床及遗传基因学证据（APP、PSEN1、PSEN2被证实是早发AD的致病基因）均符合AD标准。,70,诊断,美国国立老年研究院和阿尔茨海默病协会2011年5月发表AD新诊断标准认为1、AD是一种从有病理改变到表现明显临床症状的连续疾病谱，包含临床前期、轻度认知功能障碍、痴呆3个期，并对3个期分别拟定诊断标准。痴呆和轻度认知功能障碍期分别有临床和科研两个诊断标准，临床前期只有科研标准。2、将基因型用于辅助临床诊断。,71,诊断,3、将生物标志物用于科研标准，并将生物标志物分为淀粉样蛋白沉积和神经退行性变两种。AD痴呆期新诊断标准有以下改变：不再要求记忆障碍是痴呆的必备条件，痴呆可以出现非记忆障碍如执行功能障碍和精神行为障碍；取消年龄界限，纳入某些早发型痴呆；增加与其他类型痴呆的鉴别诊断，增加了基因型在临床诊断中的价值；使用生物标志物进行生前病理生理诊断，但只推荐用于科研目的。,72,诊断,AD临床前期是指已经具有AD病理生理表现但尚未出现临床症状或临床症状轻微未达到MCI诊断标准。临床前期分3个阶段（1）脑淀粉样蛋白沉积，无症状；（2）脑淀粉样蛋白沉积合并神经退行性变，无症状；（3）脑淀粉样蛋白沉积合并神经退行性变，有轻微临床症状。该标准只用于科研。,73,诊断流程,认知评估,临床评估,实验室检查,影像学检查,是否是VCI?严重程度？,病理发病机制诊断,病因诊断,74,痴呆/认知障碍诊断手段,临床神经心理学评估电生理影像学分子生物学基因检测,应用心理测验的方法来测定大脑损伤患者的认知、知觉、运动技能、思维、记忆、注意、情绪、个性等方面的心理能力为临床认知功能损害的定位、定性提供客观依据,75,VCI诊断-神经心理学评估,评价认知功能、日常能力，有助于VCI的确诊,评价干预效果,监测认知功能变化，及早发现将来可能的转化成痴呆的患者,明确认知障碍特征，进一步分类,M1M2M3M4,76,77,VCI诊断标准,一、VCI的诊断（一）VCI诊断需具备以下3个核心要素1.认知损害主诉或知情者报告有认知损害，而且客观检查也有认知损害的证据；或/和客观检查证实认知功能较以往减退。2.血管因素包括血管危险因素、卒中病史、神经系统局灶体征、影像学显示的脑血管病证据，以上各项不一定同时具备。3.认知障碍与血管因素有因果关系通过询问病史，体格检查，实验室和影像学检查确定认知障碍与血管因素有因果关系，并能除外其他导致认知障碍的原因,78,VCI分类诊断标准,1.危险相关性VCI（1）有长期血管危险因素（如高血压病、糖尿病、血脂异常等）（2）无明确的卒中病史（3）影像学无明显的血管病灶（关键部位无血管病灶，非关键部位大于1cm的血管病灶等于或少于3个）,79,VCI分类诊断标准,2、缺血性VCI（1）大血管性明确的脑卒中病史；认知障碍相对急性发病，或呈阶梯样进展；认知障碍与卒中有明确的因果及时间关系；影像学显示大脑皮质或皮质下病灶（直径1.5cm)(2)小血管性有或无明确脑卒中病史；认知障碍相对缓慢发病；影像学显示有多发腔隙性脑梗死或广泛白质病变或2者并存（3）低灌注性有导致低灌注的病因：如心脏骤停，急性心肌梗死，降压药过量，失血性休克，脑动脉狭窄等；认知障碍与低灌注时间之间有明确的因果及时间关系。,80,VCI分类诊断标准,3。出血性VCI（1）明确的脑出血病史（包括脑实质出血、SAH、硬膜下血肿等）。（2）认知障碍与脑出血之间有明确的因果及时间关系（3）急性期影像学可见相应的出血证据4、其他脑血管病性VCI（1）除外上述意外的血管病变，如静脉窦血栓形成，脑动静脉畸形等（2）认知障碍与血管病变之间有明确的因果及时间关系（3）影像学显示有相应的病灶,81,VCI分类诊断标准,5.脑血管病合并AD（1）脑血管病伴AD首先由脑血管发病病史，发病后一段时间内逐渐出现以情景记忆力为核心的认知障碍，这种记忆障碍不符合血管病变导致记忆障碍的特征；影像学有脑血管病的证据，同时存在海马和内侧颞叶萎缩；高龄发病，有AD家族史支持诊断；脑脊液总tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增高，A42降低支持诊断（2）AD伴脑血管病临床符合AD特征：隐匿起病，缓慢进展，以情景记忆为核心认知损害。病程中发生脑血管病，可使已存在的认知损害加重；影像学有海马和内侧颞叶萎缩，同时又本次脑血管病的证据；高龄发病，有AD家族史支持诊断；脑脊液tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增高，A42降低支持诊断,82,治疗,1.生活护理2.非药物治疗3.药物治疗,83,改善AD认知的药物治疗,乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEls)改善认知功能的药物有胆碱能制剂，包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）和选择性胆碱能受体激动剂。脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关，AchEls主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性阻止、延迟内源性乙酰胆碱(Ach)降解，增强Ach对脑胆碱受体的作用，提高胆碱神经功能。,84,改善AD认知的药物治疗,拟胆碱治疗-胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Donepezil）-安理申（Aricept）卡巴拉汀（Revastigmine）-艾斯能（Exelon）石杉碱甲（HuperzineA）-双益平加兰他敏（Galantamine）-Reminyl,85,改善AD认知的药物治疗,非胆碱能递质治疗：谷氨酸受体调控剂这类药物可明显增加谷氨酸主要受体N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体的密度，促进突触体谷氨酸释放，增加海马突数，有明显的促智作用。主要有美金刚为非竞争性NMDA拮抗剂。,86,改善AD认知的药物治疗,抗氧化剂：抗氧化剂减少自由基生成和保护神经元免受自由基影响可能延缓AD病程发展。维生素E是最常用的抗氧化剂。可抑制脂质过氧化，清除和抑制海马结构CA1区A拮抗剂的沉积；美国Bayl01“医学院的研究表明，治疗同时服用维生素E可适当延长阿尔茨海默病(AD)患者寿命。,87,改善AD认知的治疗药物治疗,脑血循环促进剂：都可喜；银杏叶提取物脑细胞代谢激活剂：吡拉西坦；奥拉西坦钙离子拮抗剂：加用扩血管药物可能针对其脑缺血机制令患者更多获益。尼莫地平作为一种高度选择性的脑血管扩张药物，在改善脑供血，抑制钙超载，保护神经元方面疗效确切。雌激素替代治疗（已不建议临床使用）,88,治疗,抗淀粉样蛋白的治疗疫苗/免疫接种分泌酶抑制剂/神经递质分泌酶抑制剂抑制聚集反应金属螯合剂RAGE抑制剂,89,AD治疗方向,AD药物研究进展：2006年以来AD药物研究发展非常迅速，主要有：（1）神经递质、受体为