肠道功能异常与常见皮肤病的探讨PPT课件.ppt

肠道功能异常与常见皮肤病的探讨,中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科曾凡钦,1,肠道粘膜屏障,人体肠道内栖息着大量的正常微生物，正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能:机械屏障免疫屏障化学屏障生物屏障防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位,2,肠道机械屏障与化学屏障,由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成肠上皮细胞:吸收细胞:吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过杯状细胞:分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。潘氏细:具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素5和人类防御素6，抑制细菌移位、防治肠源性感染。细胞间连接有:紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，紧密连接最为重要,由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudin)家族、带状闭合蛋白(zonulaoccludens，ZO)家族、连接黏附(junctionaladhesionmolecule，JAM)等。,3,肠道生物屏障,肠道的细菌库组成，99左右为专性厌氧菌，微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障专性厌氧菌(主要是双歧杆菌等)通过粘附作用与肠上皮紧密结合，形成菌膜屏障，竞争抑制肠道中致病菌与肠上皮结合，抑制它们的定植和生长,4,肠道免疫屏障,包括肠相关淋巴组织(GALT)和弥散免疫细胞肠相关淋巴组织分布于肠道的集合淋巴小结，即Peyer结:是免疫应答的诱导和活化部位弥散免疫细胞则是肠粘膜免疫的效应部位1、M细胞：主要负责抗原的提呈2、粘膜层淋巴细胞(LPL)：含T、B细胞，分泌细胞因子，中和外来抗原3、肠上皮内淋巴细胞：主要功能是细胞杀伤作用4、肠巨噬细胞：起抗原呈递的作用，又具有吞噬灭菌的功能5、分泌型IgA：是胃肠道和粘膜表面主要免疫效应分子，它是防御病菌在肠道粘膜粘附和定植的第一道防线具体免疫学等作用极待深入研究,5,肠道屏障功能的认识进展,Carrico等人提出“肠道是多器官功能衰竭的启动器官”,Wilmore提出创伤、手术后患者“肠道是应激的中心器官”,中华医学会消化病学会提出“肠道屏障功能损伤不仅是MODS的靶器官，更是MODS的启动者”,6,常见诱发肠道屏障功能损伤原因,多种疾病,营养不良,7,我们检查发现：长期接受激素、免疫抑制剂治疗患者脓包型银屑病患者聚合型痤疮患者接受阿维A治疗患者均有肠道微生态的明显异常,8,胃肠道异常与相关皮肤病疾病,9,胃肠道异常与相关皮肤病疾病,10,中医理论中的肠与皮肤,肺与大肠相表里肺主皮毛其华在脸,11,.,肠道菌群异常与常见皮肤病是否有关？,12,益生菌(Probiotic),源于希腊语“对生命有益”，是定植于人体肠道内，能产生确切健康功效的活的有益微生物的总称早在上个世纪初(1907年)，著名细菌学家、诺贝尔奖得主梅切尼科夫即提出益生菌可以延年益寿的假说,13,人类胃肠道微生态菌群种类,厌氧菌兼性厌氧菌需氧菌专性厌氧菌占97一99由于胃酸的关系，胃内菌群数相对较少，能分离到乳酸杆菌、酵母菌、肠球菌等，十二指肠和空肠相对无菌，分离的菌群和胃类似类杆菌、双歧杆菌均占90以上，为肠道的优势菌群,JeanMKKlausC，KaemmererE，eta1Intestinalbarrier：molecularpathwaysandmodifiersJJWorldJGastrointestPathophysiol，20134(4)：9499DOh104291wjgpv4i494,专性厌氧菌,需氧菌,兼性厌氧菌,14,益生菌对人体有益的机制,促进有益菌的繁殖和抑制有害菌的生长益生菌在改变宿主肠道菌群的同时，也使其自身的益生特性得到发挥。益生作用主要是通过直接或者间接的调整宿主肠道微生物的组成。激活宿主内源性微生物群或者免疫系统的活性来实现,15,肠道菌群异常,益生菌减少益生菌死亡增加菌群移位,16,肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制,菌群失调所致肠道黏膜通透性增加，后者与心血管病疾病、哮喘、食物过敏、AD湿疹、荨麻疹、银屑病、疱疹样皮炎、自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎症性肠病等密切相关。肠道的益生菌通过刺激分泌白细胞因子：白介素10、转化生长因子B抑制Th2诱导的过敏反应，并诱导产生口服免疫耐受，促进IgA分泌，增强黏膜防御机制，起到抗过敏作用。,SuezJ，KoremT，ZeeviD，eta1AriticialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiotalJJNature，2014，514(7521)：181186DOI：101038naturel3793,17,肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制,研究发现，食物过敏婴儿与非过敏婴儿之间的肠道定植菌群存在差异，过敏婴儿肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌明显减少，而大肠杆菌却显著增加。婴儿期肠道梭状芽孢杆菌定植数量增多可增加日后患过敏性湿疹和哮喘的概率。,PendersJ，ThijsC，vandenBrandtPA，eta1Gutmicrobiotacompositionanddevelopmentofatopicmanifestationsininfancy：theKOALABirthCohortStudyJGut，2007，56(5)：661667DOI：101136gut2006100164,18,肠道益生菌与常见皮肤病,19,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病湿疹,湿疹的高发年龄是婴幼儿期，可能与个体早期肠道菌群建立迟缓或肠道菌群结构破坏而造成机体免疫功能和肠道屏障功能发育不完善有关，尤其当Th1Th2平衡失调时，易引发变态反应性疾病Alm等对5000多例婴儿调查发现：在出生后1个月内如接受抗生素药物治疗，其患过敏性疾病的危险明显增高,AimB，ErdesL，MtjllborgP，eta1NeonatalantibiotictreatmentinariskfactorforearlywheezingJ3Pediatrics,2008121(4)：697-702DOh101542peds20071232,20,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病湿疹,临床中许多反复发作或顽固性的大面积湿疹，可因某种手术或感冒原因应用抗生素后症状得到短时缓解湿疹患者，在消化道疾病积极治愈后，湿疹得到明显改善提示消化道炎症或胃肠道微生态变化可能与湿疹的发病、播散与反复发作有关。,BoderaP，ChcialowskiAImmunomodulatoryeffectofprobioticbacteriaJRecentPatInflammAllergyDrugDiscov，2009，3(1)5864DOI：102174/187221309787158461,22,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病AD,研究显示，若儿童在婴幼儿期肠道菌群多样性减少，则学龄期患AD等过敏性疾病的风险明显增大。许多婴幼儿或青少年AD患者常有剖腹产、牛奶喂养、早期抗生素应用史、或有便秘、大便干结、恶臭等，提示其可能与肠道菌群紊乱有密切关系成人AD患者粪便中双歧杆菌及乳酸杆菌的数量明显低于健康组，提示成人AD患者存在肠道菌群失调的情况。,FooladN，ArmstrongAWPrebioticsandprobiotics：thepreventionandreductioninseverityofatopicdermatitisinchildrenJJBenefMicrobes，2014，5(2)：151-160DOI：10.3920BM2013.0034,23,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病慢性荨麻疹,研究发现：慢性荨麻疹患者发病与寄生于人口腔及胃黏膜层的胃幽门螺杆菌(Hp)的感染与其关系密切Hp阳性患者经抗Hp治疗2周可有良好效果，甚至不复发。有学者认为，Hp参与了慢性荨麻疹的发病过程,PersechinoS，AnnibaleB，CaperchiC，etalChronicidiophaticurticariaandHelicobacterpylori：aspecificpatternofgastritisandurticariaremissionafterHencobacterpylorieradicationJIntJImmunopatholPharmacol，201225(3)：765-770,24,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病慢性荨麻疹,Hp免疫机制可能是：打破机体的免疫应答平衡，处于Thl或Th2占优势的极化状态，而慢性荨麻疹也存在着ThlTh2比例失衡Hp产生的空泡毒素A在增加胃黏膜的渗透性同时，可促进抗原物质和过敏原的吸收，进而与致敏肥大细胞结合，导致荨麻疹的发生；释放IL-1，肿瘤坏死因子(TNF)，干扰素(IFN)1等炎症介质，导致肥大细胞脱颗粒，促发组胺释放作为一种完全抗原可引起机体免疫反应产生Hp特异性IgE抗体，使机体发生过敏反应胃Hp除引发胃黏膜的损伤以外，还伴有肠道菌群失调，这种胃肠道微生态的变化可能在慢性荨麻疹发病中起到重要作用。,PersechinoS，AnnibaleB，CaperchiC。eta1Chronicidiophaticurticariaand日卅jcobacterpflori：aspecificpatternofgastritisandurticariaremissionafterHencobacterpylorieradicationlJjIntJImmunopatholPharmacol，201225(3)：765770,25,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病银屑病,有研究发现：应激反应(如，感染、饥饿、创伤等)发生时，机体为维持心脑脏器的血流，在肠绒毛的血管袢处发生血流短路动脉血不经肠绒毛的毛细血管网直接进入肠绒毛静脉，肠黏膜因缺血缺氧坏死、肠道黏膜受损，肠道内细菌可易位入血，形成一过性菌血症，入血的细菌为适应环境变化形成部分或完全破壁的L型细菌，这种细菌作为抗原，长期刺激机体引发免疫反应，长此以往会引起机体产生多种炎症因子，机体免疫功能失调161，形成了皮肤炎症反应，引发银屑病,ZhengJInvestigationsintoinflammatoryskindisordersthrouIghtheinnateimmunesystemJChinJDermatol，2007，40(1)：2-3DOI：103760/j.issn：0412-4030.2007.01.002,26,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病银屑病,疾病表型会随微生物菌落在不同个体间发生转移银屑病有数十种易感基因，不同易感基因的银屑病患者，是否也因胃肠道微生态变化不同而启动了不同的炎症免疫学发病机制，而发生不同类型的银屑病开展这方面的研究将对银屑病的发病机制探讨及治疗模式的改变提供有力的证据作用,OnsunA，ArdaUlusalH，SuO，eta1ImpactofHejicobaeterpyJodinfectiononseverityofpsoriasisandresponsetotreatmentlJJEurJDermatol，2012，22(1)：117120DOh101684ejd20111579,27,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病过敏性紫癜(HSP),过敏性紫癜(HSP)HSP患儿急性期存在肠道菌群结构紊乱，导致肠黏膜上皮细胞损伤，对受体的识别与结合异常，导致宿主对肠道共生菌“感知”错误，产生异常排斥反应而发病,LuoW，XuH，ChenXQIntestinalmicroflorachangesinchildrenwithHenoch-SchSnleinpurpuraJJClinPediatr，2014，32(10)：907-911DOI：103969/jissn1000-360620141004,28,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病过敏性紫癜(HSP),HSP的发病可能与Hp感染有关腹型HSP患儿胃肠黏膜活检可检出Hp，阳性率达68.89一75.00。根治Hp有利于HSP尤其是腹型HSP的康复。可能是Hp感染削弱了胃黏膜屏障功能，增加了机体与消化道内食物、病原体等变应原的接触机会，放大了机体过敏反应程度而导致HSP,SasiL，BaumS，Agmon-LevinN，eta1Autoimmunebullousdiseasesthespectrumofinfectiousagentantibodiesandreviewofthe1iteraturelJjAutoimmunRev，2011，10(9)：527535DOh1010160autrev201104003,29,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病其他免疫相关性皮肤病,Hp可能参与了干燥综合征、多形性红斑、疱病、自身免疫性疾病、皮肤淀粉样变性、瘙痒症、痒疹、斑秃、口腔溃疡等发病。胃肠道微生态的变化带来的菌群失调，肠道黏膜通透性增加，可能还与疱疹样皮炎、痤疮、肠源性肢端皮炎、色素沉着一息肉综合征、脂溢性脱发、白癜风等有关,MaksimovaOV，GervazievaVB，ZverevWIntestinemicrobiotaandallergicdiseasesJZhMikrobiolEpidemiolImmunobiol，2014，(3)：4960。,30,肠道菌群的调节及其对皮肤病的治疗思考,31,ESICM（欧洲重症监护医学会）推荐治疗原则,注：Gln谷氨酰胺SIRS全身炎症反应综合征，可导致MODS（多器官功能衰竭综合征）,32,ESICM（欧洲重症监护医学会）推荐治疗原则,注：Gln谷氨酰胺SIRS全身炎症反应综合征，可导致MODS（多器官功能衰竭综合征）,33,肠道菌群的保护,不滥用抗生素类药物、激素、免疫抑制剂及吃有害的垃圾食品在接受对肠道菌群及功能有损伤的药物和手段时，应同时进行保护性治疗加强身体锻炼，提高自身免疫力,34,益生菌的补充,益生菌：是指含活菌及其代谢产物的有益于机体健康的生物制剂，如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等。益生元：是可促进机体有益菌生长增殖的物质，如非消化性低聚糖，包括低聚甲糖、木苏糖等。合生元：是指将益生菌和益生元合用的混合制剂。