胆色素代谢PPT课件.ppt

第十四章肝生物化学,1,第一节肝的组织解剖特点,2,1、具有肝动脉和门静脉双重血液供应。,3、肝细胞有丰富的线粒体能量；丰富的核糖体、内质网、高尔基复合体蛋白质合成、加工；数百种酶多种酶体系，参与物质代谢。,功能血管：占肝总血量的75%，含大量营养物质。,营养血管：占肝总血量的25%，含氧量丰富。,2、具有肝静脉和胆道双重输出系统。,3,一、肝脏在糖代谢中的作用,通过调节糖原合成、分解，糖异生维持血糖浓度相对恒定，保证全身特别是大脑的能量供应。,第二节肝在物质代谢中的作用,二、肝脏在蛋白质代谢中的作用,肝脏是蛋白质合成的重要器官血浆蛋白。,氨基酸分解产生的氨在肝脏合成尿素，外排。,三、肝脏在脂类代谢中作用,肝细胞分泌胆汁，促进脂类的消化与吸收。,肝脏是合成脂蛋白的重要器官,4,一、生物转化的概念,机体内部代谢产生、外界进入的非营养物质，在肝细胞内经氧化、还原、水解、结合，使其极性增加，水溶性增强，便于机体排泄；或改变其结构，使毒性、生物学活性降低，这一过程称生物转化。,第三节肝的生物转化作用,非营养物质,内源性,外源性,既不构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用。,生物转化：,5,二、生物转化的类型,生物转化类型,第一相反应：氧化、还原、水解,第二相反应：结合反应,（一）氧化反应,如：肝细胞微粒体的加单氧酶系,入体的药物与毒物约一半以上经此酶系氧化代谢。,RH+O2,ROH+H2O,加单氧酶,NADPH+H+NADP+,6,胞液中的醇脱氢酶与醛脱氢酶,R-CH2OH,脱氢,R-CHO,NAD+NADH+H+,（二）还原反应,NADP+NADPH+H+,（三）水解反应,许多药物经水解反应而失效,H2O,CH3-COOH,加氢,加水,7,（四）结合反应,凡含羟基、羧基、氨基等功能基团的药物、毒物、激素等在肝细胞内可与某物质结合，而遮蔽功能基团，增强其极性，使失去原有作用、易排泄。,葡萄糖醛酸结合反应,硫酸结合反应,甘氨酸结合反应,甲基化反应,酰基化反应,结合反应是体内最重要的生物转化方式。,8,葡萄糖醛酸（GA）结合反应,活性供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）,在肝细胞内质网中：,胆红素2UDPGA,葡萄糖醛酸胆红素,2UDP,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,结合胆红素,增加了水溶性，利于随胆汁排泄。,不易透过生物膜，降低了毒性。,葡萄糖醛酸转移酶,9,胆囊：位于肝的右叶下面的胆囊窝内，其上面借结缔组织与肝结合，下面游离由腹膜覆被，并与十二指肠上曲和结肠右屈相接触。,10,血红素（血红蛋白、肌红蛋白等）,胆色素胆红素(bilirubin)(bilepigment)胆绿素(biliverdin)胆素原(bilinogen)胆素(bilin)胆素原族化合物无色外，其余均有一定颜色，故统称胆色素,胆色素,11,胆红素是胆汁中的主要色素，呈橙黄色。胆红素具有：毒性作用抗氧化（抑制亚油酸和磷脂的氧化）胆色素代谢以胆红素代谢为中心。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用,胆红素,12,第四节胆红素代谢与黄疸,13,胆红素的生成胆红素的转运胆红素在肝中的转变胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环血清胆红素与黄疸,胆红素代谢,14,一、胆红素的生成,提问：红细胞的平均寿命为120天，红细胞衰老或溶解之后会发生什么变化？,15,部位：肝、脾及骨髓等网状内皮细胞中限速酶：微粒体血红素加氧酶,16,胆红素的来源（250350mg/日）80%衰老的红细胞中血红蛋白的分解20%：过氧化物酶、过氧化氢酶及肌红蛋白中的血红素,17,胆红素与胆绿素性质的差异：,胆绿素：,蓝绿色、水溶性、不能透过生物膜；,胆红素：,橙黄色、脂溶性、易透过生物膜、血脑屏障，进入脑细胞，沉积于脑基底核，干扰其正常功能核黄疸（胆红素脑病）。,18,二、胆红素在血液中的运输,胆红素：脂溶性，难溶于水,增高胆红素的水溶性，有利于运输限制胆红素通透细胞膜对组织造成毒性作用,血液：清蛋白,胆红素,清蛋白胆红素复合物,19,某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与胆红素竞争与清蛋白结合，从而使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。新生儿高胆红素血症及黄疸倾向的病人，对多种有机阴离子药物必需慎用。,20,1.摄取,清蛋白胆红素复合物,肝脏,清蛋白,胆红素,特异受体,血液,细胞膜,胞浆,胆红素,载体蛋白,胆红素Y蛋白胆红素Z蛋白,内质网,三、胆红素在肝中的转变,21,甲状腺素、四溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白，影响胆红素的转运。苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成。由于新生儿在出生7周后Y蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上蓝光照射治疗。,22,在肝细胞内质网中：,胆红素2UDPGA,双（单）葡萄糖醛酸胆红素,2UDP,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,结合胆红素,增加了水溶性，利于随胆汁排泄。,不易透过生物膜，降低了毒性。,葡萄糖醛酸转移酶,2.转化,23,结合胆红素：葡萄糖醛酸-胆红素（直接胆红素，肝胆红素）游离胆红素：胆红素（间接胆红素，血胆红素）,提问：直接胆红素与间接胆红素可以用什么方法来区别？,24,范登堡试验,直接反应:结合胆红素+重氮试剂偶氮化合物(直接胆红素)(紫红色)间接反应:未结合胆红素+重氮试剂偶氮化合物+酒精或尿素“间接胆红素”,25,26,新生儿生理性黄疸：约50%-60%的足月儿和80%的早产儿出现生理性黄疸,新生儿病理性黄疸：1.黄疸出现过早，常在24h内出现；2.黄疸程度过重，血清胆红素205-257umol/L,27,葡糖醛酸胆红素,尿/粪胆素原,粪胆素(80%),肠道细菌,脱葡糖醛酸，还原,门静脉入肝,胆素原再随胆汁入肠道,肠粘膜吸收,肠肝循环,肠道,肾,少量,尿胆素,四、胆红素在肠道的变化,肠道中约10-20%的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,28,粪胆素原经空气氧化，生成黄褐色的粪胆素，它是正常粪便中的主要色素。正常人每日从粪便排出的胆素原约40280mg当胆道完全梗阻时，因结合胆红素不能排入肠道，不能形成粪胆素原及粪胆素，粪便则呈灰白色，临床上称之为白陶土样便。,29,少量(10%)重吸收的胆素原进入体循环，可通过肾小球滤出，由尿排出，即为尿胆素原。正常成人每天从尿排出的尿胆素原约0.5-4.0mg尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素，是尿液中的主要色素，尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。,30,31,红细胞血红素珠蛋白氨基酸胆红素血液中与清蛋白结合而运输肝细胞内与Y、Z蛋白结合运送至滑面内质网与葡萄糖醛酸结合随胆汁排入肠道胆素原的肠肝循环胆素原胆素尿胆原尿胆素,32,五、血清胆红素与黄疸,正常血清未结合胆红素:占4/5胆红素17.1umol/L结合胆红素：占1/5,34.2umol/L巩膜、皮肤、黄疸粘膜黄染(显性）17.1-34.2umol/L无黄染隐性黄疸,33,34,（一）黄疸的定义注意：1、观察黄疸必须在自然光线下进行；2、与某些食物或药物引起的发黄鉴别。（二）黄疸的分类1、按病因分：溶血性、肝细胞性、阻塞性2、按病机分：胆红素生成过多性、胆红素潴留及返流性3、按病变部位分：肝前性、肝原性、肝后性4、按治疗方法分：内科性、外科性5、按胆红素类型分：高未结合胆红素性、高结合胆红素性,35,溶血性黄疸：肝前性黄疸，红细胞破坏过多，超过肝细胞的处理能力造成血清游离胆红素浓度过高肝细胞性黄疸：肝原性黄疸，肝功能障碍对胆红素处理能力降低阻塞性黄疸：肝后性黄疸，胆汁排出通道受阻，胆小管或毛细胆管压力增高而破裂，致使结合胆红素逆流入血造成血清胆红素升高。,36,溶血性黄疸病因：各种原因的溶血1、先天性或与遗传因素有关的溶血：2、获得性免疫性溶血：3、非免疫性溶血：发病机理：红细胞大量破坏肝处理能力实验室特点:总胆红素（TB)增加，未结合胆红素（UCB)增加，CB/TB20UCB增加肝CB增加尿胆原粪胆原粪色变深肠道回吸收入肝的尿胆原增加肝大量处理能力下降尿中尿胆原增加、尿胆红素（）网织红细胞增加，骨髓红系增生活跃,37,尿胆红素（）尿胆素原（+）,粪（尿）胆素原,结合胆红素,网状内皮系统,大量溶血,血红蛋白,刺激造血系统,网织红细胞5%,血液总胆红素其中游离胆红素占80%以上,溶血性黄疸的发病机理,38,肝细胞性黄疸病因：各种原因引起的肝细胞广泛损伤发病机理：1、受损肝细胞处理胆红素能力下降，未结合胆红素不能转变为结合胆红素，血中未结合胆红素增多2、受损肝细胞生成的直接胆红素，部分可从损伤的肝细胞或阻塞的小胆管直接入血，血中结合胆红素增多临床表现1、皮肤呈黄色或橙黄色2、肝功能受损的表现：疲乏、食欲下降、肝区疼痛、腹泻、肝肿大等。,39,肝细胞性黄疸的发病机理,尿胆红素(+)尿胆素原（+）,血液结合胆红素游离胆红素,网状内皮系统,红细胞,血红蛋白,非结合胆红素,结合胆红素(肝细胞坏死),坏死肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄均有障碍,粪（尿胆素原,40,3、实验室特点：TB增高，CB和UCB均增高，CB/TB30尿中尿胆红素（），尿胆原（）（肝细胞对回吸收的尿胆原处理能力下降，部分尿胆原直接经损伤的肝细胞入血）粪色不变或变浅转氨酶增高,41,胆汁淤积性黄疸（阻塞性黄疸）病因：各种原因引起的胆道梗阻及胆汁排泄障碍发病机理：胆汁排泄障碍或胆道阻塞，导致上方胆管阻塞内压升高，胆管扩张，胆小管与毛细胆管破裂，结合胆红素返流入血，引起黄疸。临床表现：1、皮肤呈深黄色或黄绿色2、皮肤搔痒、心动过缓、右上腹疼痛、脂痢等3、实验室特点总胆红素增加，结合胆红素增加，粪中粪胆素减少或消失，粪色变浅或灰白尿中尿胆原减少或消失，尿胆红素（）,42,43,梗阻性黄疸的发病机理,尿胆红素阳性,尿胆原缺失或减少,结合胆红素积聚,胆道系统阻塞水平,网状内皮系统,红细胞,血红蛋白,非结合胆红素,血液结合胆红素,44,45,高未结合型胆红素血症在新生儿很常见,新生儿出生时血清未结