胰岛素及降血糖药PPT课件.ppt

Diabetes,高血糖,2019/12/17,2,NormalRegulationofBloodGlucose,1,2,Chapter37,InsulinandOralHypoglycemicDrugs,2019/12/17,4,Typesofdiabetes,1.Type1diabetes-celldestruction,usuallyleadingtoabsoluteinsulindeficiency,2.Type2diabetesmayrangefrompredominantlyinsulinresistancewithrelativeinsulindeficiencytoapredominantlysecretary,3.Otherspecifictypes,2019/12/17,5,2019/12/17,6,Type1diabeticmellitus(TIDM),免疫介导的T1DM,特发性T1DM,特殊的人种，如美国黑人和南亚印度人,遗传病毒感染科萨奇B1病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒,2019/12/17,7,Type1diabeticmellitus,Type2diabetes(T2DM),1.遗传倾向,ApoE4基因突变,人口老龄化营养过剩缺乏体育活动应激化学毒物,2.环境因素,Type2diabetes,2019/12/17,1.Insulin,Classification,2.OralhypoglycemicDrugs,(1)磺酰脲类,（2）双胍类,3.-葡萄糖苷酶抑制剂,（1）噻唑烷二酮类,(3)胰高血糖素样肽GLP-1,1.促胰岛素分泌药,(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,2.胰岛素增敏剂,4.胰淀粉样多肽类似物,5.醛糖还原酶抑制剂,2019/12/17,12,1.Insulin,mRNA,前胰岛素原（110）（preproinsulin）,胰岛素原（86)（proinsulin）,Insulin(51),C-peptide,translate,Golgi?,粗面内质网,2019/12/17,13,Insulin-ActionandMechanism,Insulin-Clinicuse,1型糖尿病2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药未能控制者发生各种急性或严重并发症的糖尿病胰岛素强化血糖治疗。用于早期血糖较高的2型糖尿病患者。可迅速缓解高血糖毒性，减轻胰岛素抵抗和逆转细胞功能。合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者,4.,2019/12/17,15,Insulin,1)速效胰岛素（正规胰岛素）可静脉给药注射后0.5-1h起效，作用时间6-8h，每天3次，餐前15-30min注射。适用重症糖尿病初始治疗和酮症酸中毒2)中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素NPH，珠蛋白锌胰岛素GZI）可静脉给药注射后1-1.5h起效,作用时间18-24h,餐前30-60min注射,1.注射剂（Injectablepreparation）,2019/12/17,16,Insulin,3)长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素，PZI）不可静脉给药注射后4-8h起效，作用时间24-36h,餐前30-60min注射4)单组分胰岛素（McI）纯度高，不易发生过敏反应,1.注射剂（Injectablepreparation）,Insulin-Clinicuse,3.胰岛素泵（Pumptherapy）,2.吸入剂（Inhalation）,2019/12/17,18,Insulin-,Adverseeffect,低血糖症（Hypoglycemia）过敏反应（hypersensitiveresponse）胰岛素抵抗（Insulinresistance）：受体前异常，受体水平变化，受体后失常4.脂肪萎缩（adiposeatrophy）,人胰岛素类似物,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,人胰岛素类似物,1速效胰岛素类似物,门冬胰岛素（InsulinAspart）,赖脯胰岛素（InsulinLispro）,2超长效胰岛素类似物,甘精胰岛素（InsulinGlargine）,地特胰岛素（Insulindetemir）,注射后10min起效，用于皮下持续性泵入治疗与长效胰岛素联合应用，用于T1DM和餐后血糖控制不佳的T2DM,注射后1-2h起效，24h长期控制血糖，与短效联合应用，每天给药一次，用于的T2DM和成人T1DM,2019/12/17,21,2.OralhypoglycemicDrugs,(1)磺酰脲类（Sulfonylureas）,双胍类（Biguanides）,3.-葡萄糖苷酶抑制剂（Glucosidaseinhibitors）,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones）,(3)胰高血糖素样肽Glucagons-likepeptide1,GLP-1,1.促胰岛素分泌药,(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,2.胰岛素增敏剂,4.胰淀粉样多肽类似物,5.醛糖还原酶抑制剂,2019/12/17,22,磺酰脲类（Sulfonylureas）,第一代,第二代,第三代,芳香环,二环杂环,1.促胰岛素分泌药,碳酰胺,2019/12/17,23,磺酰脲类,药理作用：,1.降血糖作用,1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素,3）促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，降低血清糖原水平,2）增加胰岛素与靶组织的结合能力,1.促胰岛素分泌药,与B细胞上的磺酰脲受体结合，抑制ATP敏感钾通道，抑制K外流，促进细胞膜去极化，Ca2+内流增加，促进胰岛素释放。,2019/12/17,24,磺酰脲类,2.对水排泄的影响,3.对凝血功能的影响,格列苯脲和氯磺丙脲有抗利尿作用,格列齐特降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶原的合成，防治糖尿病微血管病变,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,25,磺酰脲类,Clinicuse,1.胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效的；,2.尿崩症：氯磺丙脲,Adverseeffect肝肾功能不好的患者易发生持久性的低血糖,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,26,磺酰脲类,禁忌症：1）T1DM2）T2DM伴有酮症酸中毒，昏迷，严重烧伤，感染，外伤和大手术3）肝肾功能不全，心衰患者4）磺胺药过敏者5）白细胞减少者6）孕妇和哺乳期妇女,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,27,磺酰脲类,Druginteraction,1.血浆蛋白结合率高的药物合用易引起低血糖：水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素,3.乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖,2.肝药酶诱导剂利福平可加速磺酰脲类药物在肝脏的代谢,4.氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药以及口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用，须予注意。,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,28,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈（repaglinide）,作用机制：与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。,作用特点：吸收快，作用快，可以模仿胰岛素的生理性分泌，有效地控制餐后高血糖。又被称为“餐时血糖调节剂”。,临床应用：饮食控制及运动锻炼不能有效控制血糖的T2DM患者。与二甲双胍合用对控制血糖有协同作用。,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,29,胰高血糖素样肽-1(Glucagons-likepeptide1,GLP-1),小肠L细胞分泌GLP-1,胰腺A细胞分泌胰高血糖素,胰高血糖素原基因,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,30,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,31,GLP-1药理作用,1.GLP-1可以以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加,2.GLP-1与GLP-1受体结合后促进IRS2的酪氨酸磷酸化，增加胰岛素的敏感性。,刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；强烈抑制胰岛A细胞的胰高血糖素分泌；促进胰岛D细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲与摄食，延缓胃内容物排空,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,32,依克那肽(exenatide),长效GLP-l受体激动剂，与人的GLP-1同源性为53%。,赫拉毒蜥,特点：在不引起低血糖和增加体重的基础上治疗2型糖尿病。应用：二甲双胍、磺酰脲类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者,注射用药，每天给药两次(通常在早餐和晚餐之前),1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,33,Sitagliptinphosphate(DPP-IV),1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,34,Sitagliptinphosphate(DPP-IV),磷酸西他列汀,特点：磷酸西他列汀耐受性良好，发生低血糖的危险低于格列吡嗪并且使体重减轻。应用：磷酸西他列汀的作用完全依赖于内源性GLP-1的分泌，故不适用于GLP-1分泌有障碍者。,1.促胰岛素分泌药,2019/12/17,35,噻唑烷二酮类化合物,1.罗格列酮（Rosiglitazone）2.匹格列酮（Pioglitazone）3.曲格列酮（Troglitazone）4.环格列酮（Ciglitazone）5.恩格列酮（Eglitazone）,2.胰岛素增敏剂,36,药理作用：,1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖,2.改善脂肪代谢紊乱,3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用,4.改善胰岛B细胞功能,噻唑烷二酮类化合物,2.胰岛素增敏剂,增加细胞对糖的利用,降低TG,和LDL水平,抑制血小板聚集，炎症反应，内皮细胞增生,阻止胰岛B细胞的衰退，增加胰岛密度和面积，但不影响胰岛素的分泌,2019/12/17,37,药理作用机制：,PPAR-,1.增加PPAR-的活性,噻唑烷二酮类化合物,2.胰岛素增敏剂,2019/12/17,38,药理作用机制：,2.增强胰岛素信号传递,噻唑烷酮类,2.胰岛素增敏剂,2019/12/17,39,药理作用机制,3.降低脂肪细胞瘦素和TNF-的表达,2.胰岛素增敏剂,2019/12/17,40,药理作用机制：,4.改善胰岛B细胞功能,2.胰岛素增敏剂,2019/12/17,41,药理作用机制：,5.增加外周组织GLIUT1和GLUT4的转录和合成,2.胰岛素增敏剂,2019/12/17,42,2019/12/17,43,二甲双胍（metformin）苯乙双胍（phenformin）,双胍类（Biguanides）,1.促进脂肪组织摄取葡萄糖2.降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生3.抑制胰高血糖素释放,药理作用：,临床应用：,肥胖及单用饮食控制无效的轻症糖尿病患者,不良反应：,乳酸性酸血症，酮血症,2.胰岛素增敏剂,2019/12/17,44,-葡萄糖苷酶抑制剂-glucosidaseinhibitors,阿卡波糖（acarbose）米格列醇(miglitol),-葡萄糖苷酶,应用：1.对易发生夜间低血糖者更为有益，2.特别适用于老年糖尿病患者。3.阿卡波糖与磺酰脲类或双胍类降糖药物合用，可增强疗效，作用持久稳定，可适当减少其用量。,2019/12/17,45,胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽(pramlintideacetate),药理作用：1.延缓葡萄糖的吸收，2.抑制胰高血糖素的分泌，3.减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。,临床应用：主要用于1型和2型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。禁用于胰岛素治疗依从性差的患者,注射给药,2019/12/17,46,1.Insulin,2.OralhypoglycemicDrugs,1)Sulfonylureas,3)Biguanides,4)Glucosidaseinhibitors,2)Thiazolidinediones,5)Glucagons-likepeptide1,GLP-1,Summary-Type1diabetes,Summary,2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点和药物治疗策略,练习,1胰岛素可用于治疗A胰岛素依赖型（1型）糖