医学微生物学细菌的感染与免疫PPT课件.ppt

,Chapter7BacterialInfectionandImmunity第7章细菌的感染与免疫,1细菌的感染（bacterialinfection）：细菌在宿主体内的生长繁殖过程中不仅释放出毒性产物，同时还与宿主细胞之间相互作用，导致宿主不同程度的的病理变化过程，是细菌与宿主在个体、细胞、分子的多个层面相互作用的生物学现象。,Multiplicationofaninfectiousagentwithinthebody.Multiplicationofpathogenicbacteria致病菌(e.g.,salmonellaspecies沙门菌)evenifthepersonisasymptomatic无症状的isdeemedaninfection;ontheotherhand,multiplicationofthebacteriathatarepartofthenormalflora正常菌群ofthegastrointestinaltract胃肠道,skin,etc,isconsideredaninfection.,致病菌（pathogenicbacterium）或病原菌（pathogen）：Abacteriumiscapableofcausingdisease.,条件致病菌/机会致病菌(conditionedpathogen/opportunisticpathogen)：正常菌在机体健康或正常情况下不致病，只是在机体抵抗力低下时才导致疾病，此时将这些微生物称为条件致病菌或机会致病菌。正常菌群（normalflora）：通常把在人体各部位经常寄居而对人体无害的细菌称为正常菌群。,Section1NormalFloraandOpportunisticPathogen第一节正常菌群与机会致病菌,一正常菌群NormalFlora:在人体体表及与外界相通的腔道中(口腔、鼻咽、肠道、泌尿生殖道等)，存在着不同种类和数量的微生物，当宿主免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人体有益，称为正常菌群（normalflora）。,thepopulationofmicroorganismsthatinhabittheskinandmucousmembranesofhealthynormalpersons.,normalflora数量:1014个，正常机体细胞数：1013。,人体常见的正常菌群,鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等,外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌,表皮葡萄球菌口腔甲，丙型链球菌类白喉杆菌、肺炎球菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白念珠菌,肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌真菌、乳杆菌，双歧杆菌等,阴道大肠杆菌、乳杆菌白念珠菌、类白喉杆菌非致病性分枝等,皮肤葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌,人体内正常菌群的分布,眼结膜白色葡萄球菌、干燥杆菌,尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌,正常菌群的生理作用physiologicaleffectofnormalflora:1.生物拮抗(antagonism)：占位性保护、抑制性代谢产物、营养争夺作用2.营养作用(nutrition)：氮、糖、维生素3.免疫作用(immuno-modulation)：刺激免疫系统成熟、低宿主反应性：相似抗原性、自然抗体、分泌性IgA保护原籍菌4.抗衰老作用(anti-ageeffects):乳儿-双歧杆菌占98%;老人-芽胞杆菌占多5.抑瘤作用(anti-tumoreffects)：如肠道,二、机会致病菌(opportunisticpathogen),1、正常菌群寄居部位改变：上呼吸道-下呼吸道；下泌尿道-肾盂2、宿主免疫力下降肿瘤、血液病、糖尿病、激素治疗、放疗化疗等,3、菌群失调（dysbacteriosis）,在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，宿主某部位正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而产生的病症。正常菌群中的敏感菌被抑制或杀灭，耐药菌大量繁殖而致病，这是在抗菌药物治疗原感染性疾病或预防某些微生物感染过程中发生的一种新感染，即二重感染或重叠感染（superinfection），是微生态平衡被破坏的较严重后果，系一种菌群失调症III度，如葡萄球菌及艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。I度、II度：慢性感染，慢性腹泻（肠炎、痢疾）、便秘、慢性咽峡炎,三、微生态平衡与失调,1生态学（ecology）:研究生物与环境相互关系的科学。分宏观生态学和微生态学。2微生态学(microecology)：研究微生物在细胞或分子水平上与其宿主相互关系的科学。3医学微生态学(medicalmicroecology)：研究寄居在人体表和外界相通的腔道的微生物与微生物，微生物与人体，以及微生物与人体和外界环境相互依存、相互制约的科学。,微观生态平衡eubiosis研究内容：生态失调dysbiosis生态调整ecologicaladjustment,医学微生态学(medicalmicroecology),正常菌群normalflora研究对象：条件致病菌或机会致病菌条件致病性感染或机会性致病性感染；,微生态平衡（microeubiosis）是指正常微生物群与宿主生态环境在长期进化过程中形成生理性组合的动态平衡。微生态失调（microdysbiosis）是指正常微生物群与其宿主之间的平衡在外界环境因素的影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合状态。微生态系若为生理性组合则呈现平衡状态，对人体有益；若为病理性组合则呈现平衡失调状态，对人体有害。,第二节细菌的致病作用,Section2BacterialPathogenicity,1致病菌（pathogenicbacterium）或病原菌（pathogen）：Abacteriumiscapableofcausingdisease.,2致病性或病原性（pathogenicity）：病原微生物引起机体疾病的能力或性质称为致病性。,3微生物的毒力（virulence）：在宿主免疫防御功能一定的情况下，微生物的致病性（pathogenicity）的强弱程度。,Thequantitativeabilityofanagenttocausedisease,LD50半数致死量:ThenumberofpathogensrequiredtocauselethaldiseaseinhalfoftheexposedhostsiscalledanLD50.5.ID50半数感染量:Thenumberofpathogensrequiredtocausedisease(or,atleast,infection)inhalfoftheexposedhostsiscalledtheID50,4半数致死量(medianlethaldose,LD50)或半数感染量(medianinfectivedose,ID50)：即在一定的条件下引起50%试验动物死亡或感染需要的最小微生物或毒素的量。常用来作为量化virulence的传统方法，是衡量病原微生物毒力的指标。,6致病岛Pathogenicisland，PAI：致病菌的染色体上编码与毒力相关的外源DNA片段是由分子量较大的基因群所构成。黏附素、侵袭素和毒素TheforeignDNAfragmentsassociatedwithvirulenceinthechromosomeofpathogenicbacteriaareclustersofgeneswithmassMolecularWeight.,一、细菌的毒力:Thevirulenceofinvadedmicroorganism二、侵入体内微生物的数量Doseofinvadedmicroorganism；机体的免疫力:Immunityofthehost三、细菌侵入的途径Invadedroutes,感染发生的条件determinantsforaninfection：,细菌的致病物质包括2方面：1、侵袭力（invasiveness）：致病菌能突破宿主皮肤、粘膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体定居、繁殖和扩散的能力。包括荚膜、黏附素和侵袭性物质等，主要涉及菌体的表面结构和释放的侵袭蛋白或酶类。2、毒素toxin：即含有损害宿主组织、器官并引起生理功能紊乱的大分子成分。,病原菌毒力的物质基础是：侵袭力和毒素,一、细菌的毒力（一）侵袭力1.粘附素（adhensin）菌毛粘附素；非菌毛粘附素2.荚膜3.侵袭性物质侵袭素（invasin）侵袭性酶类血浆凝固酶透明质酸酶IgA蛋白酶4.细菌生物被膜（bacterialbiofilm）（二）毒素,侵袭力（invasiveness）,定义：Theinvasivenessistheprocesswherebybacteriaenterhostcellsortissuesandspreadinthebody.,（一）侵袭力invasiveness-3elements,黏附与定植adhesionandimplement侵入(invasion)：繁殖与扩散(reproductionandspread)：,Whatrolesdotheyplayoninfection?,1)黏附(adhesion):病原菌以其表面结构或分子与宿主特定部位的细胞发生结合的过程。(1)是感染的第一步；细菌的黏附能力和致病性密切相关。Adhesionisthefirststepoftheinfectionandhascloserelationwithpathogenicity;,黏附与定植adhesionandimplement,(2)是定植、繁殖，侵入和扩散或转移的基础。Adhesionisthebasisofimplement,reproduction,invasionandspread.,黏附与定植adhesionandimplement,(3)常见的黏附方式：单个吸附singleadherence:B:微菌落microcolony：invisiblebacteriacolony。C:细菌生物被膜（bacterialbiofilm）,Scanning(SEM)(AC,EG)andtransmission(TEM)electronmicrographs(D)showingattachmentofEPECtoRBCCellularMicrobiologyV3(4)p2132001,：单个散在的吸附:,B:微菌落microcolony：人肉眼看不到的细菌集落，一般为一个克隆，菌细胞通过表面黏附性结构物质使菌细胞粘连在一起invisiblebacteriacolony。,C:细菌生物被膜（bacterialbiofilm）：是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物（主要是胞外多糖）共同组成的呈膜状的细菌群体。也是细菌以微菌落为基本结构单位构建的有序性社区结构，大小为。结构机制:为细胞表层的胞外多糖的相互黏附。,图为定植于静脉导管表面的表皮葡萄球菌生物膜扫描电镜照片（6000）。（FromLansingM.Prescottetal.Microbiology,5thEdition,McGraw-HillCompanies;2002:p920,共聚焦激光显微镜观察生物膜confocalscanninglasermicroscopy,Effectofironontheformationofbiofilm,铜绿假单胞菌,微菌落与生物膜形成的意义：Medicalsignificanceofformationofmicrocolonyandbiofilm:*有利于细菌抵抗微环境(niche)中的免疫细胞、免疫分子及药物的攻击。*克服液态流的冲击而持续生存。*细菌通过接合机制快速传递耐药基因，效率高于单个悬浮的万倍。*与许多慢性难治性细菌感染及医院内感染密切相关。*现代医源性感染的重要原因。,(4)黏附部位theadhesivesiteinhost：皮肤黏膜上皮细胞epidermalcells/mucosalcells血液中的细胞/淋巴细胞bloodcells血管内皮细胞vascularendothelialcells生物医学植入物(biomedicalimplants)。,(5)黏附的结构物质structureforadhesion：帮助细菌黏附于宿主细胞并定植的细菌体表的物质或结构，又称为黏附因子(adhesivefactors)。*黏附素：在细菌为蛋白质的黏附物质；可存在菌毛的顶端或次极端（P71表）。*黏附结构：菌毛，荚膜，微荚膜，支原体顶端结构。*黏附分子：磷壁酸，蛋白，多糖，脂多糖等；,非菌毛粘附素,Capsule、microcapsule：,菌毛粘附素,(6)黏附机制mechanismofadhesion：病原微生物与靶细胞的黏附分二步：、可逆的结合：微生物与宿主细胞的距离在10nm以上，非特异理化阶段，不稳定，可逆的阶段。、特异的结合：微生物与宿主细胞的距离在10nm以下，细菌的表面分子或结构蛋白与靶细胞的受体结合的过程。牢固的、特异的、不可逆的。,（7）黏附与组织趋向性(tropism)：病原体感染机体某一特异的组织器官靶位的特性。A、病原体表面分子或结构与宿主细胞特异的受体的结合，决定了病原体的组织嗜性。theinteractionbetweensurfacemoleculeandthereceptorofhostcelldeterminesthetropismofpathogens.,黏附与定植adhesionandimplement,(8)黏附导致的细菌的变化：upregulatetheexpressionofthetransferrin载铁蛋白基因表达升高。加速生长繁殖enhancingthegrowthandreplicaiton合成有利于进一步扩散的蛋白synthesisoftheproteinfacilitatingthespread。诱导黏附分子的表达inducingtheexpressionoftheadhesionmolecules。,黏附与定植adhesionandimplement,(9)黏附导致感染细胞的变化alterationsofthehostcellinducedbytheadhesion：形态的改变alterationofmorphogenesis，感染的细胞凋亡apoptosisinfectedcells，的合成和释放productionofthecytokines。upregulatetheexpressionofadhesionmoleculesthathelpsthemultiplicationandspreadoftheinvadesbacteria.,黏附与定植adhesionandimplement,侵入(invasion)：具有侵袭力的病原菌侵入机体非吞噬细胞的感染过程。）侵入的物质基础：（）侵袭基因（invasivegene,inv）：(）侵袭素（invasin）：inv基因编码的蛋白。）侵入的细胞：黏膜上皮细胞。）侵入过程：表现复杂，多样性。,繁殖与扩散(reproductionandspread)：细菌感染的早期，侵入的菌在局部生长繁殖，尔后扩散至靶部位引起疾病。由于不同细菌的致病物质的不同，其侵入机体后的扩散方式与结局亦有差异：）局部扩散(localspread)）全身扩散(systemicspread),）局部扩散(localspread)：（）局部表层扩散(localsuperficialspread)：某些细菌仅对机体的某些局部皮肤或黏膜有组织趋向性，在初步定植繁殖后，再向周围扩散。（）局部深层扩散(localdeepspread)：某些细菌可以克服机体的皮肤或黏膜的天然屏障，向纵深及全身远端扩散，进入淋巴系统。引起淋巴结炎症。例如：链球菌的扩散。,）全身扩散(systemicspread)：某些细菌局部感染后，突破皮肤黏膜后，主要进入血流扩散，通过血流到达特定的靶器官、组织的感染过程。*特点：常发生二次菌血症，第二次的菌血症的细菌量多于前次的量。：某些细菌通过血细胞的携带扩散。：某些菌定植于血管内皮细胞，局部增殖。,(二)毒素:Theabilityofamicroorganismtoproduceatoxinthatcontributestothedevelopmentofdisease.外毒素（exotoxin）内毒素（endotoxin）,1.外毒素（exotoxin）,产生菌,ManyexotoxinconsistsofAandBsubunits(A-Btoxins).TheAsubunitprovidesthetoxicactivity.TheBsubunitsarenontoxic.Theygenerallymediatesadherenceofthetoxincomplextoahostcellandaidsentranceoftheexotoxinintothehostcell.,结构structureofexotoxin,A,毒素活性部分,B,S-S,与受体结合部分,A-B,抗体,靶细胞,受体,1.外毒素（exotoxin）,excretedbylivingcells,thatis,producedinsideofcellsandwhichdotheirdamageonlyuponreleasefromthecell细胞内合成但只有在从细胞中释放后才产生破坏力.producedbybothgram-positiveandgram-negativebacteria,mainlygram-positivebacteria.某些G菌(痢疾志贺菌、鼠疫杆菌、霍乱弧菌、绿脓杆菌);proteins,oftenenzymes,heat-unstable热不稳定,toxicityoftendestroyedat60C,for1-2hr.但肠毒素例外Strongantigenicity抗原性，stimulateformationofhigh-titerantitoxin抗毒素;convertedtotoxiod转换为类毒素byformalin,acid,heat,etc类毒素为通过物理或者化学方法如甲醛、酸、热等失活的外毒素.Toxoidsareusedtoimmunize.,(Atoxoidisaphysicallyorchemicallyinactivatedexotoxin.),highlytoxic:fataltoanimalsinmicrogramquantitiesorless.Highselectionfortissues:usuallybindtospecificreceptorsoncells.neurotoxin神经毒素：cytotoxin细胞毒素:enterotoxin肠毒素:,neurotoxin神经毒素：isanexotoxinthatdisruptsnervecells(tetanospasmin破伤风痉挛毒素).cytotoxin细胞毒素:isanexotoxinthatdisruptshostcells(diphtherotoxin白喉毒素).成孔毒素Pore-formingtoxins磷脂酶类：enterotoxin肠毒素:isanexotoxinthatdisruptstheliningofthegastrointestinaltract(choleratoxin霍乱毒素)表7-3外毒素的种类和作用机制,2.内毒素（endotoxin）1）主要特点,integralpartofthecellwall细胞壁的结构组成ofGram-negativebacteria.Releasedonbacteriadeath细菌死亡后释放.FoundonlyinGram-negativebacteria.Lipopolysaccharidescomplexes.LipidAportionprobablyresponsiblyfortoxicity.化学成分：脂多糖(LPS)组分（脂质A是活性部分,Relativelystable;withstandheatingattemperatureat100Cforonehourwithoutlossoftoxicity.耐热,需加热16024小时Weaklyimmunogenic.Notconvertedtotoxoids.Moderatelytoxic;fatalforanimalsintenstohundredsofmicrograms.specificreceptorsnotfoundoncells效应相似,2）内毒素的活性作用:发热反应:IL-1、TNF-;,LPS,下丘脑体温调节中枢,体温升高,白细胞反应：先降后升;,内毒素,血,中性粒细胞数骤减,早期,1-2小时后,LPS刺激骨髓释放中性粒细胞入血使之数量增加,内毒素血症与内毒素休克；,内毒素,血,中性粒细胞,补体系统,凝血系统,诱生血管活性物质,小血管功能紊乱,微循环障碍,内毒素休克,内毒素血症,细菌内毒素与外毒素的主要区别（见表7-4）,区别要点外毒素内毒素,来源,活菌分泌、少数崩解释出,G-菌,存在部位,细胞壁组分、崩解释出,化学成分,蛋白质,脂多糖,稳定性,60-80C，30min破坏,160C2-4h破坏,毒性作用,强、对组织器官有选择性并引起特殊的临床表现,较弱，各菌的毒性效应大致相同,抗原性,强，刺激机体产生抗毒素；甲醛液处理形成类毒素,弱，产生的中和抗体作用弱，甲醛液处理不形成类毒素,二、细菌侵入的数量1.侵入体内微生物的毒力:Thevirulenceofinvadedmicroorganism2.侵入体内微生物的数量Doseofinvadedmicroorganism；3.机体的免疫力:Immunityofthehost三、细菌侵入的途径Invadedroutes,感染发生的条件determinantsforaninfection：,Section3Anti-infectiousImmunityofhost第三节宿主的免疫防御机制,一、非特异性免疫（一）屏障结构皮肤与黏膜血脑屏障胎盘屏障（二）吞噬细胞（三）体液因素补体（complement）溶菌酶（Lysozyme）防御素（defensin）,（一）体液免疫IgG、IgM、IgA、IgD、IgE抗菌抗体（调理素）抗外毒素抗体（二）细胞免疫CTLCD4+Th1（三）黏膜免疫,二、特异性免疫,三、抗菌免疫的特点Anti-bacterialimmunity,（一）抗胞外菌感染的免疫immunityagainstextracellularbacteria,（二）抗胞内菌感染的免疫immunityagainstintracellularbacteria,（一）抗胞外菌感染的免疫immunityagainstextracellularbacteria,1.extracellularbacteria:寄生于细胞外的血液、淋巴液和组织液中的细菌。1)致病特点：局部化脓性炎症、产生内毒素、外毒素和侵袭性胞外酶。,2)免疫特点：以体液免疫为主,杀灭细菌，中和毒素。,（一）抗胞外菌感染的免疫2.免疫效应成分：phagocyte,C,Ab.,phagocyte,1)吞噬细胞的吞噬作用：neutrophilsandactivatedmacrophages.(1)无氧，乳酸、溶菌酶和乳铁蛋白等杀菌。(2）有氧，H2O2髓过氧化物酶2)补体和抗体的作用bioactiviesofC2.消化道感染viagastrointestinaltract：有伤寒、细菌性痢疾、霍乱、食物中毒等。3.皮肤创伤感染woundinfection：金黄色葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜梭菌等。,81,4.经节肢动物媒介:鼠疫（鼠蚤）5.性传播:淋球菌、梅毒螺旋体等6.多途径感染:例如结核杆菌、炭疽杆菌,82,（二）内源性感染（endogenousinfection）多数由正常菌群（normalflora）引起，少数是以潜伏状态存在于体内的致病菌引起，如M.tuberculosis,83,二细菌性感染的类型Typeofbacterialinfection,按发病缓急分,急性感染,慢性感染,按感染发生的部位分,局部感染,全身性细菌感染（多见于胞外菌的急性感染）,显性感染,带菌状态,隐性感染,潜伏感染,84,隐性感染(inapparentinfection):亚临床感染（subclinicalinfection）当机体抗感染的免疫力较强,或入侵的病菌数量不多、毒力较弱,感染后对机体损害较轻,不出现或出现不明显的临床症状,称为隐性感染。结核、白喉、伤寒患者等常有隐性感染。,85,显性感染(apparentinfection):机体的组织细胞受到不同程度的损害,生理功能发生改变,并出现一系列的临床症状或体征称为显性感染。显性感染如果是来自体外的传染性病原菌引起（包括病毒等其他微生物），且有可能再传给他人，则称为传染病（infectiousdisease）。正常菌群或微生物群引起的感染不属传染病范畴,86,分类：1）按病情缓急不同,分为:急性感染(acuteinfection):脑膜炎奈瑟菌、霍乱弧菌慢性感染(chronicinfection):结核分支杆菌、麻风2）按感染的部位不同,分为:局部感染(localinfection):全身感染(generalizedinfection,systemicinfection):,87,全身感染的临床类型毒血症(toxemia):外毒素入血而病菌不入血如白喉；内毒素血症(endotoxemia):革兰氏阴性菌入血繁殖，并释放内毒素菌血症(bacteremia):病菌入血但不在血中繁殖例伤寒早期有菌血症败血症(septicemia):病菌入血并在其中大量繁殖,产生毒性代谢产物,引起严重的全身中毒症状;脓毒血症(pyemia):指化脓性细菌在血中繁殖并扩散到其他器官或组织产生新的化脓性病灶;,88,带菌状态Carrierstate:病菌在隐性或显性感染后并未立即消失,而在体内存在一定时间,与人体的免疫力处于相对平衡状态，并间歇排菌。如伤寒、白喉等。,潜伏感染Latentinfection,89,Section5NosocomialInfection第五节医院感染,90,一、概述outline,1医院感染（hospitalinfection）的定义：又称医院内感染(nosocomialinfection)或医院内获得性感染，主要指患者住院期间发生的其他感染和在医院内获得而在出院后发生的感染，或患者入院时已发生的直接与前次住院有关的感染。也包括医院内各类人群所获得的感染。,91,一、概述outline,远古时代-医疗场所：传染病患者收容所；为贫穷人民提供医疗服务16-17世纪现代医院18世纪末产院医院感染产褥热大量发生，30死亡率美国Holmes另外，1850年匈牙利产科主任Semmelweis调查，医生（实习生）10%助产士3%医生洗手1%,92,OliverWendellHolmes,M.D.,1809-1894TheCompletePoeticalWorksofOliverWendellHolmes,1895.,93,纪念Semmelweis的德国邮票,94,PREGNANTWOMENinthe1840sfearedthegreatlying-in临盆wardsofViennasGeneralHospital.Semmelweis:DefenderofMotherhood,95,Semmelweis:DefenderofMotherhood,96,2.医院感染的基本特点：1）感染发生地点必须在医院内。感染发生的时间界限指患者在医院期间和出院后不久发生的感染，不包括入院前已经发生或处于潜伏期的感染；但如患者入院时已经发生的感染直接与前次住院有关，也称为医院感染。2）感染来源以内源性感染为主，外源性少见3）明确规定感染对象为一切在医院内活动的人群，但主要是住院患者；,97,3.医院感染的分类classificationofNosocomialInfection,按微生物来源分：（classifiedbasedonthesourceofmicrobials）.1）内源性医院感染（endogenousnosocomialinfection）：自身医院感染，自身感染（selfinfection）：患者在医院内，正常致病菌转变为机会性致病菌而大量繁殖导致的感染。2）外源性医院感染（exogenousnosocomialinfection）：A交叉感染，患者受非自身存在的微生物的侵袭而发生的感染。*患者之间；*患者与携带者（探视者、医护人员和动物等）之间；B环境感染，医护用品、诊疗设备、微生物气溶胶等,98,医院感染与传染病的区别,99,二、医院感染的微生态特征（一）微生物的特点1.主要为条件致病性微生物2.常具有耐药性3.常发生种类的变迁4.适应性强（二）常见的微生物（表7-6）主要为细菌，其次是病毒和真菌,100,三、医院感染