（化学工程专业论文）罗红霉素结晶工艺研究.pdf

摘要 本课题刈罗红霉紊的结晶热力学、动力学进行了系统的研究；考察了不同溶 剂，表面活性剂及超声波对罗红霉素晶体形态的影响；并找到了消除晶体聚结 的方法，】：发出r ，“砩1 1 叮以与进口罗红霉素晶体产品相媲美的结晶工艺。 结晶热力学决定j ，结晶过程的最大收率及结晶方案的选取。在热力学研究 中，利用失重法测定了岁红霉素在a 溶剂水体系中的溶解度。测定结果丝示， 罗红霉素在a 溶利，水体系中的溶解度随a 溶剂含量和温度的升高而增大；利用 激光法测定了罗红霉素在a 溶剂。水体系中的超溶解度。分析并计算了馏出物的 组成及结晶过程巾汽液一固三相之间的平衡关系，得出了三相平衡相图。为系统 研究罗红霉索结晶过程提供了热力学基础数据。 结晶动力学中成核和生长速率的相对大小影响产品的粒度分布，是结晶操作 和结晶器设计放大的基础。本文重点研究了过饱和度、悬浮密度、温度和搅拌速 率等操作参数对结晶成核和生长速率的影响。利用动力学测试方法中的问歇动态 法中的距量燹换处理实验数据，求得了罗红霉素在a 溶剂一水体系中的成核速率 b o 和生长速率g ，通过回归，求得了动力学参数。探讨了超声波对成核动力学 的影响，证明了超， j 波引入罗红霉素结晶过程对加速晶核冉勺产生，减小介稳宽 度都有良好的效粜，并讨论r 超声波影响成核动力学的原因。 从实验和模型两方面对罗红霉素的结晶过程进行了较系统的耐f 究，通过模型 计算指导了构建经验优化操作时间表的实验，得出了经验优化工艺操作时间表。 通过优化操作时蚓表的f ：艺条件制备出了具有完美晶体形态的罗红霉索品体，通 过浚晶体的四圆衍划数据和c e r i u s 2 软件研究了罗红霉素的品习及分子空问构 型。本实验产品的纯度、c s d ，流动性和收率均可与进口产品相媲美，晶体产品 的主粒度达到或超过丁进口产品的水平达到了3 7 0 l a m 以上( 国内产品的粒度为 1 0 0 “m 左右) 幽j ：晶习的改变和基本消除了结晶产品中的无定形物，产品的纯 度达到了9 8 l2 0 0 0 年英国药典规定) 以上( 国内产品为9 5 ) ，产品的收率也 明显高于国内平均水平( 9 3 ) 。 关键词：罗红霉素：耦合结晶；结晶动力学；结晶热力学；超声结晶：晶体形态 学。 a b s t r a c t i nt h i st h e s i s ，t h ec r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c sa n d c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c so l r o x i t h r o m y c i n w e r e s y s t e l n a t i c a l l y r e s e a r c h e di n m o d e l i n g a n d e x p e r i m e n t s ；t h e e f f e c t so fd i f f e r e n ts o l v e n t sa n da d d i t i v e so nc r y s t a lh a b i tw e r es t u d i e d ；a n dan e w m e t h o dw a sd e xe l o p e dt oe l i m i n a t et h ea g g l o m e r a t i o nb e h a v i o ro fc r y s t a l s an e w t e c h n o l o g yw h o s ep r o d u c th a s t h ep e r f e c tm o r p h o l o g y , a n ds i m i l a rc s da n dp u r i t yt o t h ei m p o r t e dr o x i t h r o m y c i nc r y s t a l sw a s d e v e l o p e d t h e c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c o f r o x i t h r o m y c i n i n m i x i n g s o l v e n to f a s o l v e n ta n dw a t e rw a ss t u d i e di nd e t a i l t h es o l u b i l i t ya n dm e t a s t a b l ez o n eo f r o x i t h r o m y c i n w e r ed e t e r m i n e d t h ec h a r a c t e r i s t i c so f c r y s t a l l i z a t i o n t h e r m o d y n a m i c sw e r eu s e dt od e c i d et h em a x i m u my i e l do ft h ep r o c e s sa n dc h o o s e c r y s t a l l i z a t i o n m e t h o dt h e v a p o r - l i q u i de q u i l i b r i u m d a t ao f r o x i t h r o m y c i n i n m i x t u r es o l v e n tw e r ea l s oa d v a n c e d c r y s t a l l i z a t i o n k i n e t i c si st h eb a s i sf o r u n d e r s t a n d i n g o ft h e c r y s t a l l i z a t i o n b e h a v i o ra n dc r ) s t a l l i z e rs c a l e - u pd e s i g n i nt h i sp a p e r , t h ee f f e c to f s u p e r s a t u r a t i o n ， s l u r r yd e n s i t y 、t e m p e r a t u r e a n d a g i t a t i o n o nn u c l e a t i o na n d c r y s t a lg r o w t h w e r e s t u d i e d a c c o r d i n gt ot h ec h a r a c t e r i s t i co fc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s e so fr o x i t h r o m y c i n ， a nu n s t e a d ys t a t em e t h o df o rm e a s u r e m e n to fn u c l e a t i o na n dg r o w t hk i n e t i c sw a s e m p l o y e d t h e p a l a n l e t e l + s o fc r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c e q u a t i o n s w e r eo b t a i n e d b y r e g r e s s i o nb a s e do nt h ee x p e r i m e n t a ld a t a t h ee f f e c ta n dm e c h a n i s m o fu l t r a s o u n do n n u c l e a t i o nk i n e t i c sw e r es t u d i e d b ys t u d y i n gt h e e f f e c t so fd i f f e r e n ts o l v e n t sa n da d d i t i v e so nc r y s t a l h a b i t ，a n o p t i m u ms o l v e n tw a sc h o s e na n dan e wm e t h o dw a sd e v e l o p e dt oe l i m i n a t et h e a g g l o m e r a t i o nb e h a v i o ro fc r y s t a l s t h em o d e lf o ra b o v es y s t e mh a se s t a b l i s h e da n d t h e o p t i m u mo p e r a t i o ns c h e d u l e ，w h i c h h a sb e e n p r o v e db ye x p e r i m e n t s ，w a s c a l c u l a t e db ys i m u l a t i o n b a s e do nt h ed a t ao f x r a ys i n g l ec r y s t a ld i f f r a c t i o n ，t h e m o r p h o l o g y o f r o x i t h r o m y c i nc r y s t a lw a sa n a l y z e db yc 2s o f t w a r e e x c e p tt h eb e t t e r c r y s t a lh a b i t ，c s d ，a n dt h ef l u i d i t y , t h ep u r i t yo f t h ep r o d u c tw a si m p r o v e df r o m9 5 t o9 8 a n dt h ey i e l dw a sf r o m9 3 t o9 4 t h ew a s t ec a nb e e a s i l yt r e a t e d k e y w o r d s ：r o x i t h r o m y c i n ；c o u p l i n gc r y s t a l l i z a t i o n ；c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s ； c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s ：s o n o c r y s t a l l i z a t i o n ；m o r p h o l o g y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标j _ _ = 和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨注盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我。同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文q 1 作了明确的说明并表示了谢意。 学位硷文作者签名：孑f 名，超 签字日期：2 0 0 3 年z 月上矿f 1 学位论文版权使用授权书 本学位沦文作者完全了解墨立盘鲎 有关保留、使用学位论文的规j i = 。 特授权丞叠盍茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：卵岩，超 导师签名 签字同期：三加j 年2 月z 矿f j签字日期： 刁；年。月。p f 一 辫 1 衫 笫章绪论 1 1 工业结晶 1 1 1 工业结晶简述 第一章绪论 结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，很多化学 工业过程中都包括有结晶这一基本的单元操作。为数众多的化工产品及中间产品 都是应用结晶方法分离或提纯而形成的晶态物质。以盐和糖为例，世界的年生产 速率已超过1 0 0 兆吨年( m r a ) ；化肥如硝酸铵，氯化钾，尿素，磷酸铵等世界 的年生产速率办已超过1 兆吨年( m r a ) 。在医药，染料，精细化工生产中，虽 然结晶态产品产量相对低一些，但具有异常重要的地位以及高额的产值。在冶金 工业，材料工业其中( 包括电子材料与高分子材料) 等行业中，结晶办是关键的单 元操作。值得注意的新动向是在高新技术领域中，结晶操作的重要性亦在与同俱 增，例如生物技术中蛋白质的制造，催化剂行业中超细晶体的生产以及新材料工 业中超纯物质的净化都离不开结晶技术“3 1 。 相对于其他的化工分离操作，结品过程的特点在于： ( 1 ) 能从杂质含量相当多的溶液或多组元的熔融混合物中，分离出高纯或超 纯的晶体。结晶产品，无论包装、运输、贮存或使用都较方便。 ( 2 ) 对于许多难分离的混合物系，例如同分异构体混合物，共沸物系，热敏 性物系等，使用其他分离方法难以奏效，却适用结晶法。 ( 3 ) 作为一个分离过程，结晶与蒸馏及其他常用的方法( 萃取、吸附、吸收 等) 相比，能量消耗低得多。因为结晶热一般仅是蒸发潜热的i 3 i 1 0 ，且可在 较低温度下进行，对设备材质要求较低，操作相列安全。般亦无有毒或废气逸 出，有益于环境保护。 ( 4 ) 结晶是一个很复杂的单元操作，他是多相，多组分的传热传质过程，也涉 及至4 表面反应过程。整个结晶过程控制变量比较多，结晶母液中的粒子粒度及粒 度分布有一定的不确定性。 近年来，结晶操作吸引了科学界及工业界的关注，结晶技术与理论迅速发展， 对结晶理论分析、技术改进与设备开发等均取得了引人注目的进展。相图的测定 与分析、晶体的成核与生长速率的定量测量技术，粒度分布测定方法等都有了迅 速的提高。近代物理仪器如：场分析仪、拉曼光谱等都先后被用于结晶过程分析， 天- 【 人学坝l 沦义 第章绪睑 使人们对结晶机理、结晶热力学、结晶动力学，特别是对二：次成核现象有了较为 深刻的认识。在微观上，对晶体结构的分析已深入到分子点阵程度，从被动地探 究晶体的微观结构，到主动利用现代计算机技术设计构造适用于某种用途的新型 晶体。在宏观上，利用生产实践经验的积累结合粒数衡算模型，总结了各科- 操作 参数与晶体粒度分布的对应关系；又依据流体力学参数对设备几何形状及结晶过 程的影吼提出了几种结晶器的半经验半理论的设计模型”1 。从州歇结晶技术 发展到连续操作；从年产几吨到年产上万吨的结晶生产装罱也相续投入使用。特 别是在诸如蛋白质制造、超细晶体的生产、超纯物质的净化等领域，高新结晶技 术发展迅速，成为工业领域的新热点“。 1 1 2 工业结晶的特点 结晶作为一种独立的化工单元操作，有区别于其他操作的一些特点：结晶过 程能从杂质含量相当多的溶液( 熔融体) 中形成纯净的晶体；结晶产品的外观优美， 且无论包装、运输、贮存或使用都很方便；结晶与精馏等其他常用的净制方法相 比有许多优势：能量消耗低，可在较低的温度下进行，列设备材质要求较低，操 作相对安全，一般无有毒或废气逸出，有利于环境保护，可分离许多难分离的混 合物系( 同分异构混合物、共沸物系、热敏性物系) 。结晶既可以进行年产百万吨 级内大规模生产( 晒盐、制糖) ，也可以进行很小规模的制备( 制备单晶) 。按照用 户的要求，工业结晶过程不仅要求晶体产品纯度高、产率大，而且对晶形、晶体 的主粒度及粒度分布、甚至连晶体的颜色、硬度等有时也都加以规定。对于结晶 方法的分类，至今在文献上尚无公认的原则，一般按溶液结品、熔融结晶、升华、 沉淀四类讨论”。 结晶器的操作可分为连续操作和分批操作两种方式。连续结晶操作有以下 些优点：操作费用低、节约劳动量、操作稳定、容时生产能力高。当然连续结晶 也存在其固有的缺点：器壁上容易结垢，产品粒度较小。通常把生产能力和料液 的多寡作为作为选择操作方式的决定性因素，一般来说料液处理量大于2 0 m 3 h 宜 选用连续结晶方式。间歇结晶技术在处理有毒物系、高产值低产量固体产品的生 产过程以及其它生产周期较长的固体的生产过程中应用的非常广泛。在工业技术 日益向连续化、规模化方向不断发展的同时，间歇结晶过程依然存在蓿和连续化 结晶过程长期并存和同步发展的趋势。“。 第一章绪论 1 2 医药结晶的研究 1 2 1 医药结晶的研究现状及特点 结晶是医药工业中应用最广泛的工序之一。不管避化学制药还是生物制药， 继合成( 化学合成或发酵合成) 之后，在提炼中大都有结晶操作。据统计，“药典” 巾1 7 0 0 多种医药中，8 5 以上都是固体产品，其( e 产的最后一步都是结晶( 冷却 结晶、沉淀结晶、冻于结晶、喷雾结晶、蒸发结晶等) 。医用最广泛的各种抗菌药 物、各种维生素药物的生产，有9 5 使用了各种各样的结晶操作。医药成品的固 体形态和质量都是由这步结晶操作决定的。结晶单元作为医药生产过程的核心 工序，其操作技术水平的高低与结晶产品质量的优劣密切相关，它不但直接影响 医药产品的成本，而且最终决定医药药效的等级。特5 ；j 要注意的是，对于具有相 同化学成分或生化分子式的同种物质，即使在组成极纯的情况下，由于固态物理 构型( 晶习、晶形或粒度分布) 的改变，也可能产生不同的药效。也就是说，医药 结晶产品的质量指标并不只是泛指的“纯度”，还必须包括生理活动所要求的指标， 即由医药固体分子空间排列构型所决定的结晶特征( 晶系、晶形、粒度分布等) 。 除了简单的化学药物( 如无机盐类) 外，多数大分予药物特别是生物制药类药物的 固体状态大多都具有多晶形的特征。它们对j 二生产制取过程中的结晶操作条件的 变化很敏感，一旦条件改变，就可能衍生出不同晶形f 1 0 固体，药效也会随之改变， 甚至消失。所以结晶不只是一般的提取、分离与剧化的手段，而是继药物分孑合 成后，构造具有生理活性、医疗疗效的药品的不可或缺的关键步骤“。 1 2 2 医药结晶产品的特点 在国际医药市场上，不同国家、不同企业生产的同一种药品在药效上区别较 大，剖析药物固体状态可以发现，原因主要有三拿“1 “： 1 产品的晶形不同：以无味氯霉素为例，它就有三种不同的晶形，其中只有 亚稳晶形有药效。利福平有多种晶形，其中又只有在丁醇和丙酮中再结晶出来的 两种晶形能被人体吸收。磺胺型的消炎药常见有o ，0 及v 三种晶形，但q 和1 3 型晶体毒性大，不适合作药物。又如对某些半合抗药物只有二维晶形有药效。药 效对于晶形具有选择性，这一特点是医药结晶与一般有机物或无机物类结晶相区 别的显著特征之。也可以说，医药对晶形选择性的要求赋予了医药结晶过程的 严格性。 2 产品的晶粒分布不尉：表征晶粒分布有两个指标，。是主粒度，一是表征 分布程度的c v 值。药物的比容是这西指标综合表观的结果。不同的硎i - i 形。，诮爿 所能构造出的晶体的粒度分布也不相同。人体对药物的吸收方式要求不同的品粕 分稚。如磺胺噻l 唑类，只有一号晶形的微品才有利于人体吸收。对j 二针t 剂针钙， 对这点要求更高，如普鲁 囡青霉素结晶粒度，要求1 1 5 um 的粒子应不小j j 6 5 ，不允许确j 0um 的粒了。 3 ，产品的纯度或央杂度不同：对于晶体( 区别于无定形，无定形心体大多赴 微晶或不完整细晶的集合体) 进行纯度分析常常发现存在杂质，此杂质称为火杂。 这是因结晶技术条件控制不利所引发的。夹杂对药效的影响比较大，如洁霉索药 品，只要存在微量的丁醇，就会对药效产生很大的影响。 可见，对于作为医药的固体结晶产品的质量要求是非常严格的。 1 2 3 医药结晶工艺、设备与控制的特点 医药结晶产品的质量要求非常严格，因而对于医药结晶技术也要求较高。并 且一旦生产：【：艺选定后，对结晶设备与控制也要严格要求。些特种结晶技术， 如反应结晶，摹取结晶，精馏结晶，超临界结晶，膜结晶以及耦合结品技术等都 被先后应用于医药结晶生产。 实现医药结晶生产e 艺的关键因素是结晶设备与操作控制。在实验室开发成 功的：l 艺；f z _ - i _ 业生产放大的成功与否，关键在于工业放大所依靠的生j “装置 结晶器及其操作条件。所以要精心选择结晶器形式、设计结晶器与操作控制滩兀， 刁i 能盲目进i t j u , q 放大，或简单凭感觉放大。在制药生产过程放大时，结晶母液 流场是放大的关键步骤。在实验室中，结晶容器因为体积小，很容易保证溶液的 温度、浓度、过饱和度、p j 值和固液两相悬浮密度的均一，而当过程放大后，神： 工、世结晶器中却不容易轻而易举地达到相同流体力学环境。大型结晶器中存在的 死角、粘壁、传热等问题，都会或多或少破坏所需要的流场，影响物理场环境的 形成。对于结晶装置的选择乖l 设计，必须要精心按照该结晶物系相图、结晶动力 学及流体力学数据特征进行：计算与考虑。文献上很少有制药结晶相图耵f 动力学数 据( 也许因技术保密) ，这时就需要对实际物系进行测定，以得到第。手资料来进 行结晶器设计。在医药结晶过程中结晶母液不但成分复杂( 用般分析手段难以 分析出全部微量杂质) ，而且组成、粘度、密度的变化幅度可能较大，不论是结晶 母液还是结晶产品，还常常并生生化活性衰减过程。这些都增加了结晶过程对传 热、传质的要求，也使得医药结晶比一般结晶具有更大的娇嫩性。1 艺操作参数 的轻微振荡或漂移都可能破坏结晶过程，使产品质量恶化或收率大幅度降低。 所以对结晶过程的工艺操作要作严格的规定，对医药结晶装簧与控制也必须要严 格要求。由j 二医药行业是属于高效益、低产量的精细工程范畴，所以对于最终结 兀雄 学坝l | 仑爻 晶工序中产品质量或收率的任何改进和提高，都可能产生巨大的经济效益。1 。 1 3 罗红霉素的简介 罗红霉素是红霉素经c 位改造而成的一种衍生物，8 0 年代初 扫法国 r o u s e t - - u c l a f 公司开发成功，1 9 8 7 年首先在法国上市，迄今已在包括我国在内 的世界9 0 多个国家和地区得到了广泛的应用。罗红霉素的体外抗菌谱与红霉素相 仿，但比红霉素具有更多的优点：( 1 ) 对酸稳定，口服迅速，完全：( 2 ) 血药浓 度高特别是j j 巾组织浓度高；( 3 ) 血药半衰期长，长达1 2 个小时( 4 ) u 服剂量 小，每次1 5 0 m g ，一天两次：( 5 ) 不良反应少。罗红霉素是大环内脂类比较理想 的品种。在国外早已广泛应用于临床，在国内的应用也日趋广泛。 罗红霉素对金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌，肠球菌，厌氧菌， 肺炎支原体，衣原体，淋球菌，都有抗菌作用。其作用机理是与细菌核糖体5 0 s 弧基结合，抑制细胞内的蛋白质合成而发挥作用。并能穿透巨嗜细胞进入细胞内， 对于治疗细菌内感染具有优越性，且在细胞内的浓度约为红霉素的一倍。抗菌谱 与红霉素相近且有所扩展，对于金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌，捧状杆菌，李司 忒菌，# 它球菌，肺炎链球菌，肠球菌，厌氧菌，肺炎支原体，衣原体，淋球菌， 都有抗菌作用。动物模型及细胞感染实验结果显示，罗红霉素抗军团菌的作用比 红霉豢强得多，并能进入细胞内，杀死寄生在细胞内的军团菌，达到彻底治疗不 易复发的效果，治疗弓原体，支原体，和衣原体分别取得了最佳秆i 较高的疗效而 且不良反应极低，由于其结构属于b 一内酰胺类抗生素，因此，对些产酶的 f | 4 药菌株仍然有效”，。 目前国产罗红霉索与进口产品之间虽然在临床有效率、细菌清除率与不良反应 发生率等性能l 均无显著差异，但是在晶习、纯度、粒度和外观方面与进口罗红 霉素之蚓存在明显差异，在国际市场上的竞争力明显劣于国外同类产品。 本项目的意义在于通过对罗红霉素生产过程中结晶工艺的改造，使国内一。家 生产的罗红霉素产品质量达到或超过国外同类产品，从而在国际竞争中获得成功。 罗红霉素是一种白色或类自色：没有臭味：具有苦味；略有吸湿性的结晶性 粉术。它易溶于乙醇和a 溶剂，在甲醇和乙醚中溶解，在水中几乎不溶。 罗红霉素的化学名称为：9 一 0 一 ( 2 - 甲氧基乙氧基) 一甲基 圬 红霉素。其 分子式：c 一h t 。n ：0 。其分子量为：8 3 7 0 3 。若要制成合格的药品，按无水物计算， 每】m g 罗红霉紊产品中的罗红霉素效价不得少于9 4 0 罗红霉索单位。 罗红霉索的分子式为： 灭 聿人学顺j j 沦史 c h 3 罗红霉素的比旋度为：取罗红霉素精密称定后，加无水乙醇后稀释成l m l 中约含2 0 m g 的溶液，依法测定，比旋度为：一8 2 ”至一8 7 。“1 。 1 4 主要研究内容 目前国内罗红霉索结晶工艺主要存在以下一些问题：一) 进口罗红霉素主要 为晶体，国产罗红霉素为白色或类白色粉末，主要为不定形物，所含晶体较少， 外观与进口产品相比较差。二) 进口产品的晶习为六边形，共包括十四个面，国 内产品的晶习为菱形，共包括六个面，进口产品晶体的光泽优于圈内产品。三) 国内产品的主粒度为1 0 0 um 左右，而进口产品的主粒度为3 7 0 u1 1 1 左右。进口 罗红霉素成品大都为胶囊，由于国产罗红蒋素晶习和粒度分布不好，造成产品的 流动性不好，使国产罗红霉素产品装填胶囊较困难，所以国产罗红霉索成品大都 为片剂。同时，由于产品为不定形物，产品的表面不平整，易于央带母液和杂质， 在结晶的后处理过程，如，洗涤过程，无法除去，造成国产罗红霉索产品的纯度 只有9 5 ，而进口罗红霉素产品的纯度为0 8 以上。 本研究针对生产中出现的问题具体进行了以下研究工作： 1 较系统的研究了结晶热力学，采用失重法和激光法测定了罗红霉素在混合 溶剂中的结晶介稳平衡数据，发现罗红霉索在a 溶剂一水体系中的溶解度、 超溶解度不仅随a 溶剂的含量增大而增大，还随温度的升高而增大。经过 拟合可得到1 6 至3 l 范围内罗红霉素在a 溶剂水体系中的溶解度与温 度和水与a 溶剂比例之间的关系式，分析并计算了馏出物的组成及结晶过 程中汽液固三相之间的平衡关系，得出了三相平衡相图。 2 较系统的研究了结晶动力学，研究了过饱和度、悬浮密度、温度和搅拌速 灭 ：e 人学坝卜论文 第一章绪论 率等操作参数对结晶成核和生长速率的影响。利用动力学测试方法的间歇 动态法中的距量变换处理了实验数据，求得了罗红霉素在a 溶剂一水体系中 的成核速率酽和生长速率g ，回归出动力学参数。探讨了超声波对成核动 力学的影响，证明了超声波引入罗红霉索结晶过程对加速晶核的产生，减 小介稳区宽度都有良好的效果，并讨论了超声波影响成核动力学的原因。 3 从实验和模型两方面对罗红霉素的结晶过程进行了较系统的研究，通过模 型计算指导了构建经验优化操作肘间表豹实验。得出了经验优化工艺操作 时间表。通过优化操作时间表的工艺条件结晶出了具有完美晶体形态的罗 红霉素晶体，通过该晶体的四圆衍射数据和c e r i u s 2 软件研究了罗红霉素 的晶习及分子空间构型。实验产品的纯度、c s d 、流动性和收率均可与进口 产品相媲美，晶体产品的主粒度超过了进口产品的水平达到了3 7 0um 以上 ( 国内产品的粒度为1 0 0 um 左右) ，由于晶习的改变和基本消除了结晶产 品中的无定形物，产品的纯度达到了9 8 ( 2 0 0 0 年英国药典规定) 以上( 国 内产品为9 5 ) ，产品的收率也明显高于国内平均水平( 9 3 ) 。 注：由于本课题为国家省市级重点项目，出于保密需要，文中工艺开发的关键溶 剂用a 来代替。 墨鲨叁兰塑! 堡兰 墨= 皇! 丝堂壅竺曼塑塑兰兰! ! ! 堕 2 1 综述 第二章罗红霉素结晶的热力学研究 若要全面了解- - 个物质的结晶过程，就必须对其结晶热力学进行研究，应该 说热力学研究的范制是很。的。既包括结晶过程的自由能、熵、焓等热力学函数 的测定，也包括溶解度、超溶解度、介稳区等的研究。本章主要对后者进行了研 究。 溶液中结晶过程的产量决定于固体与其溶液之间的平衡关系，溶解度的大小 标志着结晶收率的极限。而溶解度受多种因素的影响，因此测定不同体系下结晶 物质的溶解度对于确定提高产率的方向，以及寻找更好的结晶条件都具有现实 的意义。 过饱和度是结晶过程的推动力，但在溶液中，当条件变化，结晶物质的浓度 超过该条件下的溶解度时，该物质却不一定会结晶出来，丽要高于溶解度的一定 数值彳会结晶出柬这数值即超溶解度。在溶解度与超溶解度之间的区域称为 介稳区。他首先由o s t w a l d “1 提出，之后学者们对介稳区作了大量研究。丁绪淮 指出超溶解度与溶解度有所不同，一个是待定物系，只有一根明确的溶解度曲线 而超溶解度曲线的位置却要受很多因素的影响。例如有无搅拌，搅拌强度的大小， 有无品种，品种的人小与多寡，冷却速度的快慢等。所以可以将超溶解度视为 簇曲线“”。 溶解度的测定有很多方法。一种是失重法，其原理是在一定量的溶剂中加入 过量的溶质，然后搅拌足够长的时间，使之达到平衡，然后分析溶液中的浓度， 从而得到溶解度数据。溶液浓度的分析根据物质的不同性质也可以有不同的方法， 可以将饱和液过滤，直磺用化学方法或仪器分析其含量，也可以将滤液烘干，用 称量的方法确定其浓度。这两种方法都是对滤液及饱和液。对于此两种方法都有 困难的物系，也町以直接称量滤饼的质量，用质量衡算定溶解度。 另一种常用的方法是激光法，根据谈道等人“”的研究发发现：激光法具有适 用范围广，响应较快，灵敏度较高，准确性较好的特点。所以本文用激光法测定 超溶解度。 此外，本谍题是个蒸发与溶析耦台的结晶过程，要研究其热力学过程就要 测定该系统的汽- 液固三相平衡关系。考虑到罗红霉素对a 溶剂一水体系汽液平 衡的影响不夫，所以采用热力学估算的方法确定三相平衡时的汽液组成。 天津人学坝l 论文 筘一章罗红衙索结晶的热力学f l j f 究 2 2 测定溶解度的实验原理和步骤 2 2 1 方法选择 如前所述，激光法具有适用范围广，响应较快，灵敏度较高，准确性较好的 特点，所以本文主要采用激光法测定罗红霉素在a 溶剂一水体系中的介稳区。以 及在后文中所述的超声波对介稳区和诱导期的影响。但应指出尽管激光法具有许 多优予其它方法的长处，但它也存在一些不足。激光法测定的原理是依据物质溶 解时，体系内透过光强的增加所引起的记录仪电压曲线突跃来确定饱和点( 详见 下节论述) 。当溶质的溶解速率变化非常缓慢时，电压曲线的突跃就变得的很不明 显，使误差增大。罗红霉素在a 溶剂水体系中的溶解就属于这种情况。失莺法 测定溶解度的原理和操作都很简单。所以本试验选择失重法测定罗红霉素在a 溶 剂水体系中的溶解度。实验装置如图2 - 1 所示。 根据现有条件，对罗红霉素饱和液的含量进行分析比较容易，且所得结果较 直接对滤饼进行称量准确，所以我们采取对饱和液烘干称重的方法测定罗红霉索 的溶解度。具体试验步骤如下： 1 丌肩恒温系统，按预定的温度恒温。 2 加入一定量的溶剂和溶析剂，调节电磁搅拌器转速使之稳定。 3 加入过量的罗红霉素，使体系中有未溶解的罗红霉素。 4 恒温搅拌6 小时，使体系达到充分的平衡。 5 将溶液过滤，利用移液管吸取3 m l 清液，放入干净且已称得重量的表面皿中， 在4 5 恒温。f 烘干，使之充分干燥。称其重量。 6 根据以上数据及不同含量的a 溶剂的水溶液的密度数值可计算得到罗红禳素 在a 溶剂一水体系中的溶解度。 图2 一l 罗红霉素结晶热力学研究装置图 f i g 2 一ls k e t c ho f t h ea p p a r a t u sf o rs t u d yo f t h es o l u b i l i t yo f r o x i t h r o m y c i n 】- 夹套结晶器2 一温度计3 电磁搅拌4 一恒温槽 天津人学坝i 论文第一帝罗红瓣索结品的热力学 i j f 究 2 2 2 结果与讨论 1 1 64 cf 罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) 罗红霉素在1 6 下在a 溶剂一水体系中的溶解度测量数据如附表1 1 所示 罗红霉素的溶解度曲线如图2 2 。 oo 511 5 22 53 c w a g g 幽2 - 21 6 。c 下罗红霉索在a 溶剂一水体系中的溶解度 f i g 2 2r e l a t i o nb e t w e e ns o l u b i l i t yo f r o x i t h r o m y c i n a n dt h ec o m p o s i t i o no f t h e s o l v e n ta t1 6 由图中可见随水含量的增加罗红霉索的溶解度呈降低趋势。图中数据用指数 函数拟合为： c 。= o 6 e 。8 3 c * t r 2 ：o 9 9 5 9( 2 - 1 ) 其中c 为wf “t w ( g g ) 。c m 为w 女w 。( g g ) 。 2 2 1 下罗红霉素在a 溶齐q 水体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) 罗红霉索在2 1 下在a 溶剂一水体系中的溶解度测量数据如附表卜2 所示， 罗红霉素的溶解度曲线如图2 3 。 由图中可见随水含量的增加罗红霉素的溶解度呈降低趋势。但随温度升高， 罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度加大。图中数据用指数函数拟合为： c 。= 0 ，2 4 e 1 “r 0 9 8 0 9( 2 - 2 ) 其中c r ， 为wf u # i w 一( g g ) ，c i ， 为w w ( g g ) 。 卫埔璩m抱o吆0 o眦nm吼0nnm吼 8 占 天津人学硕i 论义 第一奇罗l i 索结品的热力学 j f 究 0 2 0 1 5 o 】 o 0 5 o 00 40 8i 21 622 42 8 c ，、? g f g 幽2 32 1 一r 罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度 f i g 2 - 3r e l a t i o nb e t w e e ns o l u b i l i t yo fr o x i t h r o m y c i n a n dt h ec o m p o s i t i o no ft h e s o l v e n ta t 2 1 3 2 6 。c 下罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度( 都以质量酉分数为基准) 罗红霉素在2 6 。c 下在a 溶剂水体系中的溶解度测量数据如附表卜3 所示罗 红霉素的溶解度曲线如下图。 o 2 5 0 2 o 1 5 0 j 0 0 5 o 00 40 81 21 622 42 8 c g g 图2 - 42 6 ( 2f 罗红霉索在a 溶剂一水体系中的溶解度 f i g 2 - 4r e l a t i o nb e t w e e ns o l u b i l i t yo fr o x i t h r o m y c i na n dt h ec o m p o s i t i o no f t h e s o l v e n ta t2 6 由图中可见随水含量的增加罗红霉素的溶解度呈降低趋势。但随温度升高， 罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度加大。图中数据用指数函数拟合为： c m = o 6 2 e 。4 i c i ar 2 = 0 9 9 1 9( 2 3 ) 其中c m 为w $ # w 一( g g ) ，c m 为w w 。( g g ) 。 4 3 1 下罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) 罗红霉素在3 1 下在a 溶剂一水体系中的溶解度测量数据如附表卜4 所示。 天津人学颅i 论义 絷一章罗l l 罐索结品的热力学研究 罗红霉素的溶解度曲线如图2 - 5 。 0 2 5 o 2 o 15 o 1 0 0 5 o 00 40 81 21 622 42 8 c w a g i g 幽2 - 53 1 f 罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度 f i g 。2 5r e l a t i o nb e t w e e ns o l u b i l i t yo f r o x i t h r o m y c i n a n dt h ec o m p o s i t i o no f t h e s o l v e n ta t3 l 由图中可见随水含量的增加罗红霉素的溶解度呈降低趋势。但随温度升高， 罗红霉素在a 溶剂一水体系中的溶解度进一步加大。图中数据用指数函数拟合为 c 。= o 3 5 e 1 1 1 。“ r 2 = 0 9 9 1 4( 2 4 ) 其中c m 为w 蚴# 女w 。( g g ) ，c ，“为w w 一( g g ) 。 进一步将温度代入，经过拟合可得到1 6 。c 至3 1 范围内罗红霉素在a 溶剂 水体系中的溶解度与温度和水与a 溶剂比例之浏的关系式， c 。= t o “( 0 0 0 8 8 c 。2 - 0 0 3 6 c w + o 0 3 5 ) r 2 = o 9 7 2 8( 2 - 5 ) 其中c 。为w w ( g g ) ，c m 为w , w 。( g g ) 。 2 3 介稳区的测定 2 3 1 介稳区的概念及测定方法 介稳区是指物系的超溶解度曲线与溶解度曲线之间的区域。一个特定的物系 只有一条明确的溶解度曲线，但是超溶解度曲线的位置”“却受很多因素的影响， 如有无搅拌，有无晶种，晶种的大小和多寡，温度，溶液的物理性质等，因而超 溶解度曲线是一簇曲线。在工业结晶过程中，通常要避免自发成核，以控制产品 的质量，如粒度，粒度分布，晶习等，所以结晶器的设计要求有物系的介稳区宽 度数据，作为设计中选择适宜的操作过饱和度的依据。测定溶液介稳区的方法大 致可分为三类“7 ： 灭津入学坝i 论文 第一章罗红霉素结晶的热j j 学讲究 第一类：直接法通过直接测量微小晶体出现的时机来确定其超溶解度，如f = i 测法，c o u l t e r 计数法”“等； ( 1 ) 目测法 目测法是通过肉眼或借助于廷德耳效应来观察结晶器内待测饱和溶液中首批 晶核的出现，进而洲得介稳区宽度的。据估计，只有大于5 一l o 岬的粒子彳能被 目测法检测到。所以 _ 1 测法的实验结果重现性较差，并且用此法判断出的首批晶 核出现的时机比较明显( | 勺滞后于其出现的真实时机。 ( 2 ) c o u l t e r 计数法” c o u l t e r 计数法是采用c o u l t e r 计数仪来检测过饱和溶液中首批晶核的出现来 确定介稳区。它可检测出的最小晶体粒度约为l 一2 h m ，但是由于c o u l t e r 计数仪 在测量最小粒子州仪器本身噪音较大，测量精度也很差，所以，该法仍难以准确 检测出首批晶核出现的真实时机。 第二类：间接法通过测定结晶物系由于溶质浓度的变化而引起的物理性质变 化如折射率，电导率，浊度等来确定溶液的介稳区宽度。由于首批晶核的总质量 较小，不足以引起溶液浓度的显著变化，从而各种物性变化也十分微小，所以折 射率测定法，电导率测定法和浊度测定法等均很难准确地判断出首批品核出现的 真实时刻。 第三类：诱导期法通过测定成核诱导期来确定溶液的超溶解度，其依据是 i gt i m t = k m d - - i i n l g s ( 2 - 6 ) k i n d = l g 【c ( m n k b c + “) 】 ( 2 - 7 ) 其中：t ：诱导期 1 1 w ：成核速率指数 s ：过饱和比s = c c *且s l m n ：晶核质量 k b ：成核速率常数 这种方法在应用时有很大的困难，这种困难仍在于难以判断过饱和溶液中首 批晶核出现的真实时机。 上述方法均是山于所采用的检测手段精度差，难以准确判断出过饱和溶液中 首批晶核出现的真实时机。若采用更为精密的仪器( 如电子显微镜，微粒度分析 仪) 来检测首批晶核的出现，则介稳区宽度的测爨值将更接近实际值。 激光法由于具有动态响应快，灵敏度高，准确有效，适用范围广，简便易行 等特点，克服了以往各测定方法的缺陷，能够比较准确地探测到过饱和溶液中首 批晶核出现的时机。因此，本实验采用激光法测定介稳区数据。装置图如图2 - 6 。 由于超溶解度曲线是一组曲线，因此本文选定与工艺条件较为符台的2 1 ， 天津大学顺十论文 第二章罗红裙素结晶的热力学 i 】f 究 磁力搅拌转子转速为5 0 0 r m p 条件下测定罗红霉素的超溶解度曲线。测定超溶解度 的实验步骤如下： 1 开动恒温系统，按预定温度恒温。 2 加入一定量的溶剂，调节搅拌器转速使搅拌稳定。 3 打丌激光发射仪和记录仪，调节激光系统，使激光束通过溶液，并被接收器接收， 调节 己录仪的增益，使信号稳定，如图中a b 段所示。 4 加入一定量的罗红霉素，记录仪信号出现图2 7 中b c 段衰减。 5 加入一定量的a 溶剂，使罗红霉素完全溶解，如图2 7 中d e 段所示。 6 平衡后，_ 丌始以恒定的速度缓慢地加入水。 7 滴加一定体积后，结晶器内开始有晶体析出，如图2 7 中龟段所示由切线交点 i 对应的溶液体积即可确定超溶解度。 幽2 - 6 罗红霉素介稳区研究装置图 f i 9 2 6s k e t c ho f t h ea p p a r a t u sf o rs t u d yo nc r y s t a l l i z a t i o no f t h e m e t a s t a b i ez o n eo f r o x i t h m m y c i n l 一记录仪2 一激光接收器3 磁力搅拌器4 温度计5 滴定管 6 夹套结晶器7 ，恒温槽8 - h e - n e 激光器 f i 9 2 - 7c h a n g eo f t