血液科感染特点及新耐药问题ppt课件.ppt

血液科感染特点及新耐药问题,1,血液病合并感染的特点,血液系统疾病，特别是恶性血液病患者常常经受放化疗，多处于免疫功能抑制/低下状态，极易遭受各类微生物感染如若治疗不当/不及时，不但影响治疗计划，甚至危及患者长期生存合理应用抗生素是血液专家的永恒课题之一,2,中性粒细胞缺乏患者感染的临床特点,来势凶猛,进展迅速，移植和化疗后早期阶段最为突出发热普遍存在,有时仅为诊断感染的唯一指征缺乏感染定位症状与体征，影像检查亦可阴性病原培养的普通标本其阳性率低，抗体不易形成,3,1695例血液病患者感染发生率,范芸,徐少全29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,10,MRSA在全球广泛流行,DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,11,甲氧西林耐药和敏感葡萄球菌的耐药率比较%,12,甲氧西林耐药和敏感的凝固酶阴性葡萄球菌耐药率比较%,13,粪肠球菌和屎肠球菌耐药率比较%,14,Teicoplanin替考拉宁，壁霉素,与万古霉素抗菌谱基本一致；VanB基因导致耐万古的肠球菌对替考拉宁敏感但在感染中所占比率很低.对溶血葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌已出现0.5%耐药菌和1.1%的中介度敏感菌株；,15,万古霉素,稳定:应用了50年全球出现11株耐药株,在中国未检出万古霉素耐药的金葡菌(VRSA).对粪肠球菌有0.1%和对屎肠球菌仅0.5%的耐药率.,16,力奈唑胺,对MRSA和MSSA,对MRCNS和MSCNS均未出现耐药和不敏感的菌株对粪肠球菌和屎肠球菌均未检出耐药菌株对链球菌未检出耐药菌株,17,HA-MRSA主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。CA-MRSA能够感染健康人拥挤的监狱中颇为流行最近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发男同性恋者，在皮肤接触中传染。运动员、军人、小学生、新生儿也是高危人群。据洛杉矶郡卫生部发布的消息，在郡监狱中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治疗。在洛杉矶市发现数十名男同性恋者被感染，另有35名小学生入院治疗。欧洲已检测到类似的病菌07年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者,18,CA-MRSA,美国CDC标准,CA-MRSA感染者不具有医院获得性MRSA感染者的因素,常感染身体健康的青壮年美国弗吉尼亚州贝德福德一名17岁高中生就因感染MRSA而死亡，21所学校停课。,阿什顿邦兹，07年10月4日感到身体一侧疼痛，就到当地一家医院就诊。10月17日死亡。,.ZellerJL,etal.JAMApatientpage.MRSAinfectionsJAMA.2007Oct17;298(15):1826.,19,CA-MRSA世界分布图,20,万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势,.WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,年,分离菌株的百分比(%),2000(n=945),2001(n=1026),2002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),21,新名词解释,VRSA：多有万古治疗史，伴有VRE感染或定植万古MIC16ug/ml，替考32vanA基因的MRSA万古替考临床治疗无效目前美国报告9例，7例在密西根州,VISA万古MIC4-8ug/ml，替考16细胞壁前期合成突变，仍研究中检测不容易治疗困难hVISA万古MIC2-4ug/ml，替考8治疗诱导发生，细胞壁前期合成突变，仍研究中检测极不容易，治疗有时困难,22,耐万古霉素机制可能3种原因原因之一,细菌壁成分合成增加，细胞壁增厚。在h-VISA的细胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例升高和青霉素结合蛋白的表达增多。非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸导致游离的D-丙氨酰-D-丙氨酸侧链增多，而这些游离的侧链可以捕获万古霉素，将其锚定在细胞壁中，阻碍了万古霉素到达作用靶位细胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度与葡萄球菌对糖肽类抗生素的敏感性相关。但为低耐。,23,耐万古原因之2：附属基因调节群多态性（accessorygenegrouppolymorphism）,Sakoulas等人发现，附属基因调节调节子（accessorygenegroup,agr）功能丧失治疗过程中对万古霉素治疗MRSA过程有效性减弱的一个重要原因，,24,原因之3.vanA基因由肠球菌向金葡菌的转移,早在1992年英国体外法证明肠球菌的vanA基因可传递给金葡菌（MIC32）2002-2008，美国9名患者分离9株VRSA，印度1例多数同一患者体内分离到VRE，证明金葡菌的高耐药性由耐药基因传递而得。高耐万古霉素（MIC32）。,25,内容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐药问题血液科真菌感染特点,26,2007年1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）,27,2007年3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,28,07年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,29,2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,30,泛耐菌和多重耐药,泛耐菌:如果该细菌对第3和4代头孢菌素,含酶抑制剂的复方制剂,碳青酶烯类,氟喹诺铜类和氨基塘甙类均耐药,但对多粘菌素敏感为泛耐菌.多重耐药菌:对5类药物中的一类或几类耐药为多重耐药菌.,31,泛耐药菌株（PandrugResistantStrains）,细菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对常规药敏试验的药物均耐药哌拉西林、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、环丙沙星、阿米卡星、庆大霉素、亚胺培南强力霉素和SMZ-TMP采取哪些措施菌株重新鉴定试验其它药物：多粘菌素/粘菌素敏感性试验或协同试验,32,KPC酶导致的泛耐药细菌,美国KPC-1,1996年在一株对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌中发现，以后仅在几年时间内，已在美国、特别在美国的东北部各州蔓延，并造成局部地区暴发流行。中国:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌属、弗劳地柠檬酸杆菌和铜绿假单胞菌等。除阴沟肠杆菌可有染色体介导外，其他各类细菌均可为质粒介导，已成为临床治疗难题,33,舒普深独特组方有效针对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌具有独特的杀菌作用针对结合位点：不可逆结合作用于细菌的PBP2,而多数青霉素、头孢菌素类作用于PBP1及PBP3针对产酶耐药：抑制细菌产生的广谱内酰胺酶(TEM1，TEM2,SHV1)多数ESBLs,34,头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用,头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。,JonesRNetal,JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY(1987)25(9)1725-1729,35,小结,不动杆菌易于在医院内传播，是正成为全球临床医生的巨大挑战被称为阴性杆菌中的MRSA不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升，特别是对包括碳氢酶烯耐药的泛耐株出现明显上升舒普深独特组方对不动杆菌具有协同抗菌作用，2005年CNET耐药监测表明，不动杆菌对舒普深的耐药率明显低于其它抗生素舒普深美满霉素治疗不动杆菌感染在中国具有成功经验，明显高于其它治疗方案ATS指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染,36,血液科侵袭性真菌感染诊治若干问题的探讨,37,化疗粘膜屏障的破坏大量广谱抗生素的使用念珠菌定植细胞免疫低下；菌群失调；屏障破坏；,FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.,念珠菌血症,急性白血病患者发生念珠菌血症的高危因素1,38,MartinoR,SubiraM.AnnHematol.2002;81:233-243.FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.,时间(天),急性白血病患者粒缺时易发生侵袭性曲霉感染1,2,中性粒细胞计数,32,8,15,22,0.0,0.5,1.0,1.5,长时间粒细胞缺乏(14days),曲霉感染,粒细胞缺乏,39,KarpJetal.RevInfectDis.1991;13:592-599.PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.,30,10,14,20,40,0.0,0.5,1.0,1.5,急性白血病患者长时间粒缺时复发/发生侵袭性曲霉感染的风险更高1,2,长时间粒细胞缺乏(25days),时间(天),中性粒细胞计数,曲霉感染,粒细胞缺乏,40,院内真菌感染比例及流行趋势,MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,0,年,脓毒血症,41,侵袭性曲霉患者在血液科最为常见,1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果,Cornetmetal.JHospinfect.2002;514:288-296,42,大多数霉菌感染发生在化疗的早期阶段,时间,第一阶段,巩固阶段,复发后再次化疗阶段,43%,8%,28%,111/259*,20/259*,73/259*,*可评估病例,血液病患者在治疗期间发生霉菌感染的比例,PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.,43,住院时检测1,尸检结果*2,36.8%,73%,侵袭性真菌感染发病率/检出率,12.3%,侵袭性真菌感染归因死亡率,31%,75的真菌感染在患者临死前尚未得到证实,侵袭性真菌感染实际发病率可能远高于临床所见,另一项尸检结果发现,PaganoLetal.ematologica.2006;91:1068-1075.ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989,*1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,44,侵袭性念珠菌病的模型,45,HSCT受者真菌易感因素,恶性血液病患者粒细胞功能不良及数目异常；强烈的预处理方案致严重骨髓抑制；长期免疫抑制剂的应用；GVHD者消化道粘膜损伤；CMV及/或GVHD引起间质性肺炎多见；长期留置静脉导管，尤其是输注高营养的溶液，易发生真菌感染。,46,IFI诊断标准和治疗指南,47,IFI/IFD,IFD定义的三大因素宿主因素/临床特征/真菌学依据IFD诊断的分级确诊/临床诊断/拟诊IFD治疗的策略预防性治疗/经验性治疗/拟诊治疗/确诊治疗,48,IFD的定义EORTC/MSG,49,下呼吸道感染,窦感染,CNS感染,播散性念珠菌病,2007,IFD的定义EORTC/MSG,50,组织.BALor痰培养霉菌,窦吸物培养霉菌,组织或无菌体液可检测真菌,血液、BAL、CSF真菌抗原,2007,BAL、CSF、血液，Beta-D-glucan,PCR？,IFD的定义EORTC/MSG,51,=,=,=,未分类,=,=,Mycology,Clinicalfeatures,Hostfactors,+,+,Clinicalfeatures,+,Hostfactors,NegativeorNotdone,Hostfactors,阴性未知,Clinicalfeatures,+,Hostfactors,NegativeorNotdone,+,Hostfactors,Mycology,none,未知,疑诊,临床特征,宿主因素,阴性未知,宿主因素,临床特征,宿主因素,阴性未知,宿主因素,真菌学,未知,拟诊,真菌学,临床特征,宿主因素,=,tissue,镜检,确诊,组织,培养,IFD的定义EORTC/MSG,52,真菌感染诊断,真菌学，依据？影像学CTPET特异性抗原检测半乳甘露聚糖（GM）(13)-D-葡聚糖抗原（BG）特异性核酸的检测PCR,53,IFI确诊,组织学,培养,真菌学,54,IFICT影像学特征,空气半月征（aircrescentsign）,结节（nodules）,空洞（cavity）,Caillotetal2001,月晕征（halosign）,55,PET/CTScan,56,真菌抗原检测半乳甘露聚糖（GM）,GM，是存在于曲霉菌胞壁上的一种抗原成份；ELISA-GM，提高了非侵袭性诊断方法的敏感性和特异性；ELISA-GM可检测血清、尿、支气管灌洗液，在临床症状出现以前即可测到该抗原，且抗原滴度与真菌播散程度、治疗反应及预后有关。诊断界值：美国FDA已将0.5作为GM阳性诊断界值；界值0.5和0.8的敏感性均为96.5%，特异性分别为85.1%和97.3%；高危患者一次样本0.8或连续2次0.5，即可行抢先抗曲霉菌治疗。,57,半乳甘露聚糖（GM）临床应用,标准化,已确证念珠菌甘露聚糖抗原，Platelia；曲霉菌半乳甘露聚糖抗原，Pastorex筛选血浆和血清有助于诊断BAL液有助于诊断成人化疗患者中最好的检测方法阳性判定值的争论，需更多的研究,58,真菌抗原检测(13)-葡聚糖（BG）,BG的检测是目前可用于诊断除接合菌、新型隐球菌外所有真菌感染的检验方法;Ostrosky-Zeichner等，对333例确诊及拟似诊断IFI患者进行检测：在血清BG60pg/ml为阳性界值时，敏感性和特异性分别为69.9%和87.1%在血清BG80pg/ml为阳性界值时，敏感性和特异性分别为64.4%和92.4%,ClinInfectDis,2005,41(5):654-659.,59,(13)-葡聚糖（BG）的临床应用,几乎可以检测所有真菌（除接合菌、新型隐球菌外）标准化和确证，FungitecG有待研究筛选的价值有待评价诊断的价值有待评价需要人群研究阳性判定值的争论容易出现交叉反,60,真菌特异性核酸检测PCR,优点快速可显著提高检测的敏感性和特异性可监测疗效缺点PCR缺乏统一的应用标准不能判断检测的阳性结果是感染还是定植检测过程中易出现假阳性和假阴性,61,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,抗真菌防治策略,62,预防治疗的适用人群,接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者；淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗，出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等；重症再生障碍性贫血患者等。,63,预防治疗的药物选择,伊曲康唑和氟康唑：适合在预防阶段应用；两性霉素B：毒性大，不适合在预防阶段应用；氟胞嘧啶：抗菌谱较窄，毒副作用明显，且单药使用易出现耐药；预防治疗的疗程:取决于宿主危险因素的改善。,64,经验性治疗,重要性:IFI诊断困难、预后差治疗及时效果才好经验治疗的指征：粒细胞减少(38C)3-7天广谱抗生素治