（应用化学专业论文）3甲基4丁酰氨基5氨基苯甲酸甲酯的合成.pdf

顿= i 论文 3 警基。4 丁蕺鬣蒸+ 5 罐i 基苯翠戮蛩精救台我 摘要 以3 一甲基一4 一t 酸氮基苯甲酸甲酸为原料，缀迸酸混酸磷化、铁粉逐暇，撂 到新型煞物中阐体3 一翠基一4 一丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酾。并对硝化反您巾的 赢鼗翔鳖、混酸懿琵、爱痘瀑痰、蔽癍露闽、惹楚疆等鬣紊送行了骚究 添辩遣 对还原反应中的电解质选用、反应温庹、反成时间、铁粉用量等方面进行了研究。 初步确定了舍减3 - 学蘩一4 一丁激爨蒸一5 一氨蒸苯擎酸学酯哥瘦翊于工蝮纯生产静 工慧条件。 关镳谪：3 - 甲基一4 丁醚氨基苯甲酸甲酯，硝他，还原，3 - 甲蒸一4 一了酰氨撼一5 一 氨鏊苯攀羧甲酪。 颂：b 论文 3 - 甲基一4 一丁懿氨基- 5 一缀基苯甲醴甲酯的合成 a b s t r a c t t h es t a r t i n gm a t e r i a lm e t h y l4 - b u t y l a m i n o 一3 - m e t h y l b e n z o a t ew a sn i t r a t e dw i t h m i x i n ga c i d o fs u l f u r i ca c i dm a dn i t r i ca c i d ，t h e nr e d u c t i o ni nt h ep r e s e n c eo ff e p o w d e rt oa f f o r dm e t h y l4 - b u t y l a m i n o 一3 - m e t h y l 一5 a m i n o b e n z o a t e ，w h i c hi san e w p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e s e v e r a lf a c t o r si nn i t r a t i o nw e r ei n v e s t i g a t e d ，i n c l u d i n g t h ea m o u n to fs u b s t r a t ea c i d ，t h er a t i oo f m i x i n ga c i d ，t e m p e r a t u r e ，t i m ea n dt h ef i n a l d e a l i n gm e t h o d s m e a n w h i l e ，f a c t o r s i nt h er e d u c t i o n l n c l u d i n g t h ec h o i c eo f e l e c t r o l y t e s ，t e m p e r a t u r e ，t i m e a n dt h ea m o u n to ff ep o w d e rw e r es t u d i e d t h e c o n d i t i o n so ft h es y n t h e s i so fm e t h y l4 - b u t y l a m i n o - 3 - - m e t h y l - - 5 a m i n o b e n z o a t ew e r e p r e l i m i n a r i l yd e t e r m i n e d ，w h i c h i sa l s oa p p l i c a b l ei ni n d u s t r i a l i z a t i o n k e y w o r d s ：m e t h y l4 - b u t y l a m i n o 一3 - m e t h y l b e n z o a t e ，n i t r a t i o n ，r e d u c t i o n ，m e t h y l 4 - b u t y l a r n i n o 一3 一m e t h y l 5 a m i n o b e n z o a t e 2 - 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加敬标注和致谢的都分努，不包禽萁毡入泣经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历瑟霞瘸过蕊誊季糕。与我一嗣王 乍麓同事对本学位论文傲壅豹鼹献蚜 己在论文中作了明确的说明。 研究生签名：墅垒口弘年7 月扩日 学位论文使用授权声明 南索理工大学有权保存本学位论文昭电子和纸质文摆，可戳借阕 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交共授权其保存、穰阕或上阏公毒本学经论文鳇全郝或部分蠹察。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 硬究生签名： 是在。 瓣年了月缪鑫 颂卜论文 3 - 甲基一4 丁酰氨基5 氮摹苯甲酸甲酯的合成 1绪论 1 1 引言 3 一甲基一4 一丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酯是一种新型的药物中间体，通过在苯 环上添加减少基团，或取代氨基上的氢，可制备不同药物如治疗血管紧缩的药物 6 一取代一苯并咪唑【1 ；止吐药甲氧氯普胺( m o t o c l o p r a m i d e ) 【2 】：祛痰新药氨溴索 ( a m b r o x o l1 ) ，此物质还能与抗生索并用产生良好的协同效果【3 】；其最为主要用 途是通过对3 一甲基一4 一丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酯环合水解得到4 一甲基一6 一甲 氧羰基苯并咪唑，在多聚磷酸的作用下，与n 一甲基邻苯二胺缩合，生成的产物 再与4 。溴甲基联苯一2 一甲酸甲酯缩合、水解得到最终产物替米沙坦。 替米沙坦( t e l m i s a r t a n ，1 ) ，化学名为4 。 1 ，4 _ 二甲基一2 _ 丙基 2 ，6 。1 h 一 苯并眯唑卜l ，- 基 甲基 1 ，l ，_ 联苯基卜2 一羧酸，是非肽类血管紧张素l i 受体阻 滞剂，其结构式为： 替米沙坦是由德国b o e t u i n g e ri n g e l h e i m 公司研制的降压药，于1 9 9 9 年首次 在美国上市，2 0 0 0 年1 月才批准在英国上市，商品名m i c a r d i s 可i 躲性阻断血 管紧张素儿与多种组织( 如血管平滑肌和肾上腺) 中的a t 受体结合，因而阻断 的血管紧张素i i 的血管收缩和醛固酮分泌作用，但不影响心血管调节中的其他受 体系统本品为血管紧张素i i 受体拮抗剂中唯一的每天仅需服用一次的药物，和同 类药物相比，其咳嗽头痛头晕和疲劳等副作用的发生率明显降低【4 l 营长沙坦在临 床实验中用于治疗轻度至中等强度高血压患者的疗效曾于其他药物如：依托普利 赖诺普利阿替洛尔匐氧地平和洛沙坦进行比较结果反映替米沙坦至少在降低血 压方面与上述各药有可比性，替米沙坦是血管紧张素i i 型拮抗剂中价格最低的一 种，因此有很广泛的实用价值。 旺 顿l 论v 吏= 3 帮基- 4 - 丁酰氮纂一5 ，氨基苯平酸甲酾的合成 1 。2 本论文的意义 1 2 1 市场前景 嵩癜压是，矗黪葶翼弩矗管蒺痰豹主要蔻羧因素，在大多数国家有菸这 15 2 5 的成年入憩有高盔压，简趣压是成年死亡和伤残的臀要病因。 在过去3 0 年中。科研人员研究开发了几类新药来治疗黼m 压：6 0 年代的利 尿剂( d i u r e t i c ) ，7 0 年代的1 3 受体黻滞剂( b e t ab l o c k e r s ) ，8 0 年代的钙通邋括抗 翔( c a l c i u mc h a n n e lb l o c k e r s ) 窝盎管紧张素转纯薅攘稍蘩( a n g i o t e n s i n - c o n v e r t i n g e n z y m ei n h i b i t o r s ，简称a c e i ) 经过多年的临床应用，这些药物的治疗功效得到 了i 临床医生及患者的肯定但在临床应用过程中，这些药物的剐作用也日靛明显 剥尿裁治疗霹戬弓隧l 纛弱，l = f 薄副驿壤戴落紊惑；受嚣阻漆裁可鞋弓 起痰焚支 气管痉零肢冷及低斑糖恢复延迟；钙通道阻抗刹可以g i 起潮级局部水腑头痛和 便秘；a c e 抑制剂可阱引起咳嗽和皮疹由于高胤压患者平时并没有明显的症状， 因此药物的副 乍用就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。 遥年_ 寒疆寐佼蠲缀广静一类抗毫盘垂耱耱一盎管紧张素转纯酶静翻裁 ( a c e i ) ，由于较严缀的干咳等不良反应，致使部分患者，特别是老年高衄压患 者不能长期服用，因此血管紧张索( a t ) i i 受体牯抗剂药物上市后受到了临床 医生致广大意誊懿饕遮骞定窝接受，残必毫建缝浚疗药物串豹一支薮熬生力军， 而且替米沙垣较同类药物相比有擞物利用度高，尤其是半衰潮最长之优势，加之 浚类药物每日所需治疗费用相差很小，对临床用药几乎没有影响所以此类化合物 值褥我们关注。 幽予赢矗疆病人对药物靛蔹簸是长期静，黼魏意盘压治疗中，瘸入豹缀获洼 对治疗的疗效有很大影响，而目前临床常用两类药物钙拮抗荆及a c e i 由于各自 有较明照的副作用，致使部分病人不能长期服用，同时随着全球人口老龄他的趋 势，凳爨要考效瑟又安全豹降压蕊耱a t i i 接挠雾l 类蕊兹一土囊短短几年纛经褥 到临床医生和患者的普遍肯定，销售额迅速上升医此以3 一甲旗一4 一丁酰氨蔟苯甲 酸甲酯为原料合成新麴替米沙坦有很广泛的市场前景。 。2 。2 霆内溪获 1 9 9 5 年美国默克( m e r c k ) 公司通过f d a 批准上市了第一个血管紧张索i l 受体亨士辘裁药物洛沙滋( 1 0 s a r t m a ) i v l e r c k 公司程蕊肉夔合资企渡，抗蠲获沙衮剿 药有限公司于1 9 9 8 年1 月获准分装洛沙坦钙片剂，组是现夜国内将替米沙坦制 颡童。论文3 - 甲基4 丁酰氯箍* 5 * 氨摹苯甲酸甲酶的台戒 成为成晶药的厂家还没有，此类药物现在还主要是依靠进口，因此，此药在国内 寿镘大鹣开发蔻景。 现在国内对药物中闯体3 一甲潦一4 一丁酰氨藏一5 一氨基苯甲酸甲酯的合成主要 是以3 一甲基一4 一丁酰氮基苯甲酸甲酯为原料，先以发烟硝酸和6 0 硫酸硝化，然 后再用铁粉进萼亍还原f 5 l ( 国外用1 0 钯一炭镁化加氢还原( 1 】) 其硝化部分收率为 7 5 9 还原部分毅率为7 0 9 憨牧率5 0 焘囊。 1 3 本论文工作的目标和拟解决的问题 ( 1 ) 硝化反应 c h 3 0 0 c n h c o c 3 h 7 壁焦塑。 c h 3 0 0 c n h c o c 3 h 7 n 0 2 1 提供陔步反应的原料1 0 0 0 9 ，其含量9 9 6 ( h p l c ) 熔点1 1 8 1 2 0 。c 。 2 ，硝化产镑对照品；含量 9 8 5 ，熔点1 4 9 1 5 0 c 。 需要解决的问题： 对于底酸用量，混酸配比，殷，藏温度，反成时间，后处理等因素对该步硝化 反应的收率与熔程影响进行研究。 ( 2 ) 逐原反应 c h 3 0 0 c n h c o c 3 h 7 望簦型。 n 0 2c h 3 0 0 c n h c o c 3 h 7 还原产物对照品：含缀 9 7 ，熔点1 4 4 1 4 6 。 需要瓣淡瓣润题： 对电解质种类及用量铁粉用擞盐酸用量反斑介质的量反应温度与时间等因 素对该步还原反应的收率与熔程影响进行研究。 联i 论文 3 * 帮蕊* 4 * 丁酰氮蕉5 攥棼苯甲酸学酝鼹台成 2 理论基础 2 。1 芳辫族化舍物鹕化的基本理论及王艺 2 势辫族纯会物鹚化的基零葳应掰穗 芳褥族化合物的硝化楚一个爨袋的有机反威溺建它可制墩化学试剂女# 药染 糖帮医蕊瓣中惩体等，疑褥重要懿工娩徐毽。 芳舔羧倪合镌翁溺弦楚一个寨憩敬代反应，饺蠲不蠲黪戮像裁蠢不瀚黥溪纯 试剂硝随溉陵是工业上常用的硝化粼此时的活化硝化刹是硝酝阳离予n 0 2 + f “8 l ： 秘9 一n 0 2 + h o s 0 3 h 戋 = = 兰聃一0 n 0 芏+ h s o f h 盘 h 一0 一n 0 2 + h 2 s 0 4 = = 兰n 0 2 + + h a o + + h s 0 4 h h n o a + 2 h 2 s 0 4 茹= n 0 2 + + h 3 0 + + 2 h s 0 4 硝巯激骥中的硝酸 乍为璇，硫酸楚受强的酸，提供h + ，馋邀n 0 2 + 的生成， 它还终为黢农裁。无承麓骧滋酸中酸酸浓度在9 ( p o 滋上瓣，稿黢全帮蠢薅为n 0 2 + 。 n 0 2 + 其有对称囊线溅结构檬6 晦化潮中，除了存程n 0 2 十外，还存在有h 2 、n 0 3 + , n 0 ：分予磷酸以及n 2 0 4 麓，它稻鄂瑶发生硝纯爱藏，或者说凝蠢鞘纯戆力瞧邋 常谈为n 0 2 + 其有较大的硝化籀力，建一耱较强敬溪纯硝化雾l ，这是困凳n 0 2 + 中的氮服予舆有较大的祭电性，粼价不饱和性以及空间可按邋性，因此它鼓翁与 存在活泼嚣魄子或自由魄子对静化念物辅重# 用形戏磷基化合物爨从1 9 5 0 年以来， 按硝舔离子磷健静反旋骊稷薯经缮铡譬零赛瓣磐遮窳议程努烃鹅濯黢磷诧辩，蓑 先是n 0 2 + 向芳环发生綮电攻击生成托络台物，然筋转变为a 络合物，最艨脱去 质子得到硝化产物。 当被辚亿物皴硝浚漩簸骰鹚傀瓣露，爱盛沥稷哥如下袭承嘲： z + r 0 2 1 1 q 蠢 嵌 + h 2 s 0 4 6 颁i 。论文 3 * 译基* 4 一丁酰氨基* 5 - 氨基苯甲醺甲龋的合戒 2 1 2 硝硫混酸对芳烃硝化的机理“0 1 硝硫混酸硝化成幼应用于工业生产已有一酉多年，但直到i n g o l d 和t h t o b 等人卓有成效的研究之后，其机理才被人们逐渐认识h l g o l d 程得到了大量的动力 学和光谶数撂之后于1 9 5 0 年提出了“在巍磕溅鞭中有硝酸的离解产物- n 0 2 + 存 在，n 0 2 + 是活纯磅纯潮并其有最灏的硝纯能力”这一重要缝论，为现代混酸硝 化理论奠定了基础。 早期被人们普遍接受的硝化机耀是i n g o l d 提出的芳香化食物的亲电硝化机 理，该壤理主要经过一令g 终台耪一w h e l a n d 中溯终过程： r + e + 茹! 坠 ：堕：* 快 r w h e i a n d 中问体 r 出于经典的亲电硝化反应服从h a m m e r 方程和选择性关系式，对于e 常活 泼戆塞电试裁应蕊察到低 睾爱甥选择蛙秘甄位嚣选择毪毽麓寒懿实验缝莱蠲发 现用强潦电试剂硝他芳烃时出现低作用物选择健和高位置选铎牲现象。为了解释 这一现象，o l a h 提比了兀络合物机理： 啦+ 亍fr n 吖圭 + h + n 。终裔秘 o l a h 认为霄络台物其有二电子三中心结构汗配合豹中鞘镰离子豹正电掰尚未 完全转移到芳烃上，环上取代基对反应影响不大，因而作用物选择性低关于位置 选择性，o l a h 任务可由轨道对称性米决定。 m o o d i e 窥s c h o f i e l d 疆窭戆磁渡对撬理毫怒对i n g o l d 瓣滚逛撬理瓣修夏，楚 们认为遵率控制步骤烧形成碰撞对，然后经由一个控制产物生成的a 络合物步 骤： 二釜f ，划+ n 0 2 + 亍l r l 。嗡丫圭 + + 实际上，用强硝化剂硝化活泼芳烃出现低作用物选择性意味着艇应的 e 由h 由 ，r 顿上论文 3 - 甲基一4 - 丁酰氨基一5 - 氨基苯甲酸甲酯的合成 h a m m e t t 图向下弯曲，这种现象通常是由速率控制步骤发生变化引起的o l a h 的尢 络合物机理解释这一现象时，就是认为控制速率的化学反应步骤发生了变化，当 进攻试剂和作用物活性较低时，生成a 络合物是速率控制步骤，当进攻试剂和作 用物活性较高时，生成7 c 络合物成为速率控制步骤l l o o d i e 和s c h o f i e l d 的碰撞对 机理解释这一现象时则认为硝化活泼芳烃时，化学反应过程很快，扩散成为速率 控制步骤因此兀络合物和碰撞对两种假设都能满意的解释低作用物选择性，但仍 不能解释高位i 置选择性。 1 9 7 7 年，p e r r i n 提出了单电子转移( e t ) 机理，认为在芳烃和n 0 2 + 之间发 生了单电子转移，生成了自由基正离子对n 0 2 a r h 一，然后转变成w h e l a n d 中间体( a 络合物) 之后生成的产物： n o ；+ a r h 立= i 塑纵n o ；a r i d + _ a r h n o ；_ a r n 0 2 + h + 由于电子转移受扩散碰撞控制，因而不存在作用物选择性至于位置选择性， 则由n 0 2 进攻a r h ”决定，n 0 2 是与n 0 2 + 不同的进攻试剂，故可能具有高位 置选择性p e r r i n 认为芳环各位置上的活性大小取决于。络合物生成步骤的过渡态 结构若过渡态结构松散，n 0 2 和a r h “相距较远，n 0 2 主要进攻a r h “环上未 偶电子自旋密度较高的碳原子；若过渡态结构紧凑，n 0 2 与a r h + 相距较近， 则由。络合物稳定性决定。 目前对单电子转移机理的研究还不够深入，对于电子转移的具体方式，是否 所有芳烃硝化都包含单电予转移步骤等许多问题还有待进一步研究。 2 1 3 芳香族化合物硝化方法 ( 1 ) 硝酸法 用于高活性芳香化合物，如n - 酰基芳胺、酚、酚醚、茜素和旷硝基蒽醌等的硝 化，硝酸过量1 0 6 5 。 硝酸硝化有以下优缺点： 硝酸是常用硝化剂，用于直接硝化，对芳烃而言，多数只获得一硝基化合物 硝酸硝化具有两重性，即硝化性和氧化性缺点：硝酸是强氧化剂，特别在高温情 况下氧化作用增强，并使反应体系不易控制，反应过程中的不安全因素增加；同 时，硝酸腐蚀性大，硝化设备需用不锈钢或铝制成，使产品成本增高】。 ( 2 ) 硝硫混酸硝化法 包括均相法、非均相法、硝酸盐一硫酸法。 a ) 均相法：将被硝化物溶于大量硫酸中，再用硝硫混酸进行硝化。此法只使 用过量很少的硝酸，产率较高，应用范围广。 磷二 ：论文3 * 甲萋- 4 一丁酰氮蒸* 5 一氮基荤甲酸甲翡豹台成 b ) 非均相法：巍被硝化物和硝化产物在反威温度下呈液态时，通过剧烈搅 搀饺被爨纯豹努散劐囊磙湿酸中蹇戏反应。诧法爨点多，曩蘧工蝮上鹫遮袋怒。 c ) 硝酸盐一硫酸法：由硝酸盐和浓硫酸作确生成的硝酸和过量的硫酸组成混 酸，质缀比m n 0 3 ：h 2 s 0 4 = o 1 - 0 4 ：4 ( m = k ，n a ) 。此法适于苯甲酸对氯苯甲酸 等的磷化。 潺酸确纯蕊彩桶毅素：硝酸毙：渴酸组成：潺度；搅搀；黢涵院；徭环废酸 比和副殿应其硝硫混酸硝化的优点有；在硝硫混酸中硝酸根离子几乎全部参加反 应，其用蘑接近理论德；硫酸的热释量大，可使硝化反应较平稳的进行，它将硝 酸繇释麓，傻箕氧化簸力降低，减少氧纯副反痰豹产生；磕数翔羹不多，硝纯完 毕后，废酸中硫酸的质量分数在5 0 8 0 之间，液态的硝化产物不溶子泼液中， 可用分层法与废酸分离，分出的废酸便于回收循环使用；硝硫混酸对铸铁的腐蚀 性小，可用普通碳钢豉铸铁制反成器。 舀予上述这些铙点，硝藏混酸蓬蓄选懿i 鸯豫翔。 ( 3 ) 硝酸一醋酐一醋酸或硝酸一醋躐硝化法 适用于如硝基胺及硝酸酯。 馕患：爱痤速度鞍缓移著显鸯魄较强豹磷像耱力，副爱巍较少；磷德产貉孛， 不希望的某些异构物较少；反应释出醋酸不释出水，因此，它特别适用于产物容 易发生水解脱硝的反应过程缺点：醋酐及醋酸的造价较高，另外硝化废酸中主要 成分是麟酸，回收的设器及工艺又比较复杂，因此，此类硝化测基前的使耀范围 受到一定限鞠”“。 ( 4 ) 趣酸硝化法 适用于多硝基芳烃的高段硝化反应。 怒羧豹酸癀裹，窍缀强懿绘鑫蔟子戆毙力，帮它兹酸震添狻远魄骧酸稳，簌 而出它缀成的硝化剂凝有相当强的硝化能力许多难硝化的化合物一般都需要在 负水硝硫混酸下进行硝化，发烟硫酸体系就是就中最常见的一种超酸 以上就是目翦使用褥较多的硝化方法。 选凡年来，现代讫学工韭领城中，c l e a ns y n t h e s i s 和c l e a nt e c h n o l o g y 等词 频繁出现，因此c l e a nn i t r a t i o n 是绿色硝化技术的最好表达绿色硝化技术魁一种 满足环境质量发展要求的清洁硝化技术具体来讲，绿色硝化技术的主要目的是： 秘蠲镁纯菠末疆毫磷繇方法豹选撵经，增翔藩褥疆翻羯率，经爱应漫合魏褰曩分 离，无环境污染并具商经济性，即考虑环境一经济两方面因豢最近绿色硝化反应 研究取得了许多进展综观这些进展，主要技术都在采用无机多孔材料作催化剂进 行异稳倦纯磷他气楣绿色磷化多漾瘸奏硅沸石( 强z e o l o n - 9 0 0 h ) 或分子交换树 脂沸石分子筛粘，硝化试剂有衾属硝酸盐诵酸硝酸醅x 寸绿色硝纯主要是以 倾卜论文 3 - 甲基- 4 - 丁酰氨基一5 氨基苯甲酸甲酯的合成 l a s z l o ( 比利时) i v l l i g a n ( 美国) n i t h ( 英国) 等人和我国科研人员在进行研究 研究发现廉价皂土在提高单取代苯对位硝化能力上起着催化作用，并且皂土 能够再生利用皂土催化性能来源于其表面b 酸和l 酸以及二维层状结构，它将 可能成为绿色硝化技术最有应用前景的选择性催化剂之一i 目前，s u z u k i ( 日本) 开创了一种称为k y o d a i 的硝化方法，即臭氧一二氧化氮硝化体系，溶液非酸硝化 法，是绿色硝化技术的另一新发展。 2 1 4 影响硝化的因素 除了被硝化物本身以外，硝化剂种类和组成滴刊温度搅拌加糊l 哽序等都对 反应产物的产率、异构体比例、纯度有影响。 ( 1 ) 硝化剂 不同的硝化对象，往往要用不同的硝化剂：相同的硝化对象，采用不同的硝 化方法，常常可得到不同比例的异构体【m 1 9 1 。 ( 2 ) 溶剂 在不同溶剂中进行硝化，常能改变产物异构体的比例。 ( 3 ) 温度 当某硝化反应在其它反应条件确定之后，温度升高，硝化反应加快，但氧化 多硝化、氢以外的其他基团被硝基取代的副反应也随之增加。 ( 4 ) 搅拌 大多数硝化过程是非均相的，搅拌的目的是加强传质和传热，避免局部反应 过烈和局部温度过高。 ( 5 ) 加料顺序 加料顺序对硝化反应的异构体比例产率也有影响，如以硝硫混酸作为硝化剂 时【2 0 】，有以下三种方法： 正加法：将硝硫混酸逐渐加到被硝化物申其好处是反应较缓和，可避免多硝 化，缺点是反应较慢。因此常用于被硝化物容易硝化的过程。 反加法：将被硝化物逐渐加到硝硫混酸中，其优点是反应过程中始终保持有 过量的硝硫混酸和不足量的被硝化物，反应速度较快，适用于制备多硝基化合物 或硝化产物难以进一步硝化的过程。 并加法：将被硝化物和硝硫混酸按一定的比例同时加入反应器巾常用于连续 法硝化中。 硕士论文 3 * 甲基一4 - 丁酰氮垫w 5 摄纂苯甲酸甲酾勰台成 2 1 5 硝化的副反应 在硝化过程中，缀常伴有多种剐反应，条件选择和控制不当尤其如此常见的 副反应有氯化、脱烷基和置换。 多敬代苯螅烷基、卤基、烷戴蒸、羰基秘磺黢基都可髓程硝化中被鬟羧。 嚣羧反应的发生与溢度有荚滠菠提高，副发应发生酌死率也增大为了减少 副反应的发生，应在较低温度下反威许多副反成的发生常和反应体系中存在的氮 氧化物商关设法减少海化剂中氮氧化物的含量，严格控制反成条件防止硝酸分解 是减少磷纯聚反痤豹蘩要接藏之一。 2 2 硝基化合物的还原 谗多其有广泛蠲途豹蔽类纯食物( 如苯簸二氮基甲苯) 常常是通过稿蒸还原 反应得到的。硝基还原的方法很多，其中最重骚的有： ( 1 ) 催化加氮还原； ( 2 ) 在毫疑袋_ ；l 莩在下蠲金溪还溅： ( 3 ) 硫化碱i 丕琢。 2 。2 。1 催化加氢还原 催化氮化按其威虚类型可分为氯化( 加氢) 反应和氢解反应按反应体系可分 为非均桐催化氢化( 也称多相催化氯化) 和均棚催化氢化。 2 2 2 在电解质存在下用金麟还原 这怒最早采用的硝基化台物的还原方法，也是应用较广的一类还原反廉从理 论上洪，电动势搀客黧鞋蓠豹金耩，在一定条撵下毒可藩佟为还嚣蓑，翔璩矗 kq 卜散飘r 等金属与供质子剂的反应越激烈，其还原效果般越差，原阑是质 子容易形成氢气逸出。 怼予弱一穆强拳毒，当采蠲不弱众藩或不同戆供矮子剂还鼹辩，零鬻霹室藏不 | 司的还原产物；同一种余属和相阐的供质子荆，只是p h 值不同，也将得到不同 的产物。例如： 钡t 论文 3 - 攀燕- 4 - 丁酰氮基一5 * 氨基苯甲酸甲魏龅台成 zn e t o h “h ， zn e t oh k oh zn ，h ，o n # o h 一 三旦监q 且生一 旷h 9 尸 矿一“o 矿洲刊阶 矿 芳环上豹硝鳘述藤残氨基，在掰有金属当中。若软经济因索出发，瘦溺最多 的是铁屑，此方法曾在工业上获得广泛的应用，其优点是铁粉价廉，工慧简单 用铁粉还原可避免发生氯基脱落氰基还原簧戳或乙酯基的水解等副反应，收率 可这9 0 。 锌粉还原也是电子转移还原镩粉容易被空气氧化，使锌粉的表面被氧化锌膜 所覆盖，而降低锌粉的活性，甚至不能达到使用效果特别是谯强碱性介质中还原 时必须使用刚刚剑褥嬲耨鲜锌粉，镑粉不宜存放时闽过久，以免失效。 镑粉的还覆能力院铁粉强一黧，它鲍应用范瀚比较疗毽钵狳的 弁捂魄铁精责 得多，因此它的使用受到很大的限制。 2 。2 ，2 。 理论瓣释 芳香族硝基化合物用铁屑还原时，可以举出两种反应历程，一种是根据所生 成中阉产物提出鲍化学历程，贯一秘是按照电予理论提出的电予历程。 ( 1 化学历程：当芳香族硝藻纯合耪在沸腾滠度下弼铁耪及出强酸掰生成 的金属赫( 如f e c l 2 ) 作催化剂，在水介质中于玻璃容器内谶行还原时，初期出 现绿色沉淀( 生成氢氰化亚铁) ，接着沉淀变成棕色( 转化为氯氧化铁) 。 a r n 0 2 + 3 f e + 4 h 2 0 皿a r n h 2 + 3 f e ( o h ) 2 a r n 0 2 + 6 f e ( o h ) 2 + 4 h 2 0 “a r n h 2 6 f e ( o h ) ： 所生成的二价铁和三价铁按下式转变为黑色的磁性氧化铁f 。3 0 4 。 4 f e ( o h ) 2 十2 f e ( o h ) 3 。f e 3 0 4 + 4 h2 0 f e + 8 f e ( o h ) 3 。3 f e 3 0 4 + 2 h2 0 6 坝i 。论文 3 甲基- 4 - 丁酰氨基5 氨基苯甲酸甲酯的合成 整理以上各式得到总的还原方程式： 4 a r n 0 2 + 9 f e + 4 h 2 0 + 4 a r n h 2 + 3 f e 3 0 4 将穆斯堡尔谱用于铁泥组成分析是研究铁屑法还原反应的新进展，根据对还 原铁泥的穆斯堡尔谱测定，提出在还原过程中氯化亚铁并非起催化作用，而是也 参加化学反应的新见解口1 l 取f e ( o h ) 2 与f c ( o h ) 3 进行模拟反应，经穆斯堡 尔谱检测，表明二者很容易反应生成f e 3 0 4 ，与上述化学历程完全一致；同时还 证明电解质的存在对铁的氧化有明显的加速作用【2 2 】。 ( 2 ) 电子历程：硝基化合物存在以下两种结构式： 、+ 一 a r ：n ! ：o ：= = = = ar ：n ：o ： ：o ：o ： ( 1 )川) 其中( i i ) 的氮原子上仅有六个电子，因而具有亲电性质，在铁与质子的存 在下，第一步是向硝基上同时加入两个电子和两个质子，得到亚硝基化合物。 a r 自：+ f e ：o ： + f e 2 + + h 2 0 第二步和第一步相似，进一步生成芳基羧胺。 a r ：女：o 一：。+ f e ：+ 2 h + _ a r ：k i ：6 ：h + f e 2 + 诗 一 第三步可以分成两步来表示： m 链：萎：h + 2 h + - - - - - - - - - ( m 护+ 一z 。 hh ( m i h ) 2 + ：一黼h 2 + f e 2 + 按照上述电子历程，说明在还原过程中不应当有氢气放出，少量氢气的生成， 喃 肿 一 艮肿 一 旷 硪士论叠= 3 * 单蓦4 丁酰氨蓥* 5 撞c 基苯甲酸甲船舶台成 仅是出于铁与质子之间所发生的剐反应。 采溺铁羧在强凝缝奔震中还瓣鹚基苯，纛嚣在酸睚夯矮中重簿，罄经楚生产 联苯胺f i 勺重要工业生产路线，后浆却由于发现联辈胺具有强数癌毒性而停彦然而 某些联笨胺系衍生物，如3 ，3 一二甲基联苯胺则被认为繇性较低，仍旃一定 量生产，其合成原蠼与生产联苯胺是相同的。 稻蒸纯台耪 丕淼辩能禳次生戏驻礴蓑苯稠苯基羧鼗，魏聚在强碱往介葳中还 原，以上两种还原中间产物将相甄作用得到氧化偶氮化合物。 a r n o + a r n h o h 斗a r 一一n ar + h 2 0 事 o 进一步还原生成氯化偶氮化含物。 a r n = = = n a r + 4 h a r n h n h a r + h 2 0 1 事 0 若在酸性介质中熏排，则得到联苯胺系衍擞物。 a r n h n h 一心崖h 2 n a f a 卜n h 2 2 h c i 程还豫过程中簧避兔羟胺纯念物积累，否刘会产生| 基下潮反应。 3 a r n h o h + a r n n 一一a r + a r n h 2 + 2 h 2 0 0 氢纯偶氮苯的懿螽 属于分子内重捧反应，蔗应速度与酸浓度的平方成正比 重排时主露得到4 ，4 一二氨基联苯衍生物，同时生成少量2 ，4 一二氨熬联苯 异构体。 2 2 2 2 影响因素 ( i ) 铁羼靛鬟爨及用量：磁熬健合物的遂骧速度是铁簌像速度鲍滋数王、监 上常常袋用干净粒缬质软静灰铸铁终还原捌获镣铁中富含碳，并含有少鬣的锰 硫硅磷游素，它能在电解质水溶_ 擞中构成微电池，以碳为藏极，铁为负极，促 进铁的电化学腐蚀，从而使还原速度加快每黪尔硝基物理论上需要2 2 5 m o l 铁 藩，实辩蔫萋秀3 - - 4 m o l 。遘量多少每铁疆熬袋爨及粒度大夺骞蓑。 ( 2 ) 电解质：獭使用化学纯的铁及蒸馏水还原时，无论在煮沸或低溉条件 下，还原速度都很慢，向水介质中加入电解质。可以促进还原反应的进行向反应 器中热入少量茨酸，镬酸与铁震终矮生残电磐袋，势圈滤半，l 、封左右，啦狳去表 面的油污和铁锈，可以明显提高铁屑豹反应活泼性娜l 础e 匕撤这一操作称为“铁 坝十论文 3 - 甲基一4 - 丁酰氨基5 氨基苯甲酸甲酯的合成 的预蚀? 虽然使用n i - h c i 和f e c l 2 的还原速度最快，有时也需要选用其他电解质 例如，在对硝基一n 一乙酰苯胺还原时，为了防止酰基脱落，宜用醋酸亚铁作电解 质。 ( 3 ) 介质：最常用的介质是水，水同时又是还原反应中氢的来源采用冰醋 酸作反应介质，反应速度大大加快，产物容易分离；缺点是产物中包含大量氨基 酰化物【2 4 】。 a r n 0 2 + 3 f e + 7 c h 3 c o o h a r n h c o c h 3 + 3 ( c h 3 c o o ) 2 f e + 3 h 2 0 如用乙醇代替冰醋酸，酰化物的含量可显著减少，但还原速度明显减慢2 5 i 采用经过预活化的铁屑，在稀醋酸一乙醇介质中还原，具有反应速度快，产物纯 度高的优点l ”j 。 由于环境保护等原因，世界各国目前大多采用加氢或氨解的线路生产苯胺， 尽管如此，从近年发表的文献资料来看，铁屑法在一些小吨位精细化工产品合成 中，仍有一定的重要性。 联l 论文 3 m 甲纂- 4 一丁酰氨基* 5 镬摹苯甲酸串酶的合成 3 3 甲基4 丁酰氨基5 硝基苯甲酸甲酯的 合成 3 。 实验试剂与饺器 3 一甲基- 4 - 丁酰氨基苯甲酸甲酯( 2 1 2 业品，熔点为1 1 8 1 2 0 ，含量 9 9 6 ， h p l c ) ： 9 5 浓硝酸( 分析纯) ，上海前邀化学试裁厂； 9 8 浓硫酸( 分析纯) ，上海实意化学试剂有限公司； 甲醇( 分析纯) 一 二海宏图化学试荆厂； 藏匿装嚣锤强承奏黧泵 搅拌裟鬻j j 1 6 0 w 增力电动搅拌器 控测潞装置6 4 0 2 型电子继电器；按点式温度计( 1 0 0 ) ；w m z k 0 1 湿度指示按剃搜；营逶澡褒诗( 1 ) 一般玻璃仪器1 2 5 m l 秘翻烧瓶；1 0 0 m l 恒压滴滚漏斗；1 0 0 m l 砂心漏 斗；5 0 0 m l 抽滤瓶；烧杯( 5 0 m l 、1 0 0 m l 、1 0 0 0 m ，) 分析仪器 b r u k e rv e n t o r 红雏光谱仪，k b r 压片；b r u k c r a m 一3 0 0 核 磁共菝滔纹，溶裁魏氖代覆粥；毛绥镑熔点经( 溢液未校 正) 3 。2 反应式 c h 3 0 0 c 3 3 实验操作 n h c o c 3 h 7 。h n 0 3 , h 2 s o i k ，上海枣金山冷金厂； 氯纯铵( 化学纯) ，南京纯学试裁厂； 浓盐酸( 分析纯) ，南京化学试剂一厂； 无水乙醇( 分析纯) ， 藏匿装霪 搅拌装鼹 加热器 控瀑| 搀蘩装置 一般玻璃仪器 分析仪器 4 2 反应式 c h 3 0 0 c 4 3 实验操作 南京化学试剂一厂。 锤嚣承龚窆象 j j _ l 一6 0 w 增力电动搅拌器 水浴锅：铜管加热器 6 4 0 2 型电予继电器；接感式温度计( 1 0 0 ) ；w m z k 。0 1 温度指示羧制仪；普通滠度计( 1 0 0 ) 1 2 5 m l 四网烧瓶；1 0 0 m l 恒压滴液漏斗；1 0 0 m l 砂心漏斗： 5 0 0 m l 抽滤瓶；烧杯( 5 0 m l1 0 0 m l1 0 0 0 m l ) ；球形冷凝 警 b r u k e rv e n t o r 红外光谱仪，k b r 压片；b r u k e ra m 3 0 0 核 磁共振谱仪，溶剂为氘代丙酮：毛细管熔点仪( 温度未校 疆) n h c o c a h 7 n 0 2 1 1 ， n h 4 c l c h 3 0 0 c n h c o c 3 h 7 n h z 在及应器中热入2 5 m l 泰，5 。0 9 还藩铁粉，2 。0 9 氯凭镀承浴燕热，舞瀣至 8 0 c 缓幔加入2 8 9 的3 - 甲基一4 一丁酰氨基一5 硝蒸苯甲酸甲酯，保温反应2 h 除去 倾i 论史 3 甲基4 - 丁酰氪摹5 - 氪摹苯甲融甲酯的台成 除去水浴在空气中自然冷却，过滤，用热乙醇洗涤滤饼。乙醇滤液静置结晶， 得白色晶体，即为3 一甲基一4 一丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酯，熔点1 4 扯1 4 6 ，收 率为9 2 0 。 围41 3 - 甲 4 一丁酰氟基一5 一氨基苯甲酸甲酯的植磁谱圈： l； ； i l l ；目* ! l 1 iiin v 矽v 一0 、一jj 。左 u l 一 崮 | 5e 删wl 囤423 - 甲基一 丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酷的红外谱圈 ：j 船 i ”：翟i _ ： z # 口。西 瓣 q - _ t n - _ 口h _ 。 盥壁旦塑l 一 一! 型堂生生塑塑璺世蚋j 顿 邋文 3 。甲基- 4 * t 酝氨基5 氨基笨甲酸甲酯豹台成 1 h n m r ( c d 3 c o c d 3 ，6 ) ：7 3 0 ，7 1 6 ( s ，2 h ，p 卜h ) ：3 8 1 ( m ，3 h ，c h 3 c o o ) ； 3 4 1 ( m ，3 h ，c h a p h ) ：2 4 6 心4 2 ( m ，2 h ，c o c h 2 ) ；2 2 0 ( s ，1 h ，n h ) ： 2 。0 6 9 - 2 0 6 3 ) ，1 2 6 0 ，3 8 ( ”c - n ) ，1 0 4 8 2 ( o c - o ) 。 4 ，4 结果与讨论 4 4 1 电解质的选用 当蠖瘸镶粉与薤酸逡 亍述暴露，其实裁等予是热入了一定量熬f e c l 2 睾隽惫 解质，在实验初期用铁粉与盐酸进行的还原，无论怎么调整实验搡作，所得到产 品的收率都较低，后来选用n h 4 c 1 作融解质，收率明显得到了提高，实验结果 翔下： 袭4 1 氯化铵尊靛凝对还原收率的影响 由表4 1 可知，与用盐酸相比选用氯化铵作为电解质可以大大的提高还原反 应收率。 4 4 2 电解质用量 程磺基还琢为氮基瓣，纛妥有电熬壤辔在，岛承中麓入电勰矮镬缮瘩溶滚移 电能力提高，从而加速铁的电化学腐设，促进还原反艘的进行反威中适当提高曦 解质浓度，可使还原速度加快但不同的威应物所需的电解质的爨遥需要由实验来 决定。实验缀累如下： 坝卜论文3 甲基4 丁酰氨基5 氨基苯甲酸甲酯的合成 由表4 2 可知，随着加入氯化铵量的增加，产品收率有所提高，熔程也相应 变小，但当加入氯化铵的量大于2 o g 后对收率与熔程无影响所以，在实验中加 入2 0 9 的氯化铵较为合适。 4 4 3 铁粉用量 由于还原反应在铁表面进行，因此铁的物理和化学状态对反应有很大的影响 铁粉一般采用干净质软的灰色铸铁粉，因为它含有较多的碳，并含有硅锰硫磷 等元素，在含电解质的水溶液中能形成许多微电池( 碳正极，铁负极) ，促进铁 的电化学腐蚀，有利于还原反应的进行这种铸铁质脆，在搅拌过程中容易被粉碎， 从而使接触面积不断增大，有利于加速反应。 还原速度还部分的决定于铁粉颗粒的细度在理论上l m o l 单硝基化合物被还 原成芳伯胺时需要2 2 5 m o l 的铁粉，但实际上铁粉都要过量主要是与铁的品质有 关。实验结果如下： 表43 铁粉用量对收率与熔程的影响 由表4 3 可知，随着铁粉加入量的增加，收率提高，熔程变短当铁粉用量超 过5 o g ，收率与熔程变化幅度不大从工业化角度考虑，在此条件下用5 0 9 铁粉 为适当的量。 硕士逢文3 一早基- 4 一t 蕺氯基5 氨鏊麓甲酸审酯的台成 4 4 4 添加盐酸的基 在寿毫群痿存在熬条馋下，褥磅基逐嚣秀爨茎霹，应缣褥套震鹣p 辩值3 ，5 - 5 选用不同的电解质，水介质所需要的p h 值也不同，实验选用的是氯化铵( n h 4 c i ) 作为电解质，添加少量的耥酸是为了调节水介质的p h 值，使得电解质的活性提 高，有助予述驭反应的送行。实验结豢如下： 袭4 4 自n 盐黻对反应的影响 由表4 4 霹知，添鸯羹入少量静盐酸可敬撵高惫释矮静活瞧，壤德还舔反建燮 加彻底，由于反应原料在f e h c l 还原体系中的收率明显低于f e n h 4 c 1 体系， 当盐酸用量越过o 5 m l ，可能有部分的还原产物要与盐酸生成盐，使得最后收率 跨蘸。繇以夜忿条箨下，叛糖入0 。5 m l 教薤酸较羹逶会。 4 4 5 反成介质的量 最霉弼豹述骤奔霞藏憝承，痰是还舔反应中氮熬泉源，柬静存在在铁羧还原 中是必需的，特别当实验原料与产物都不溶于水，选用水作为介质，反应结束屠， 对产物的提取比较便捷另外为了保证商效的搅拌，加强在反应中的传质和传热， 在还骧反疲中承过量较多，一般采援磷蓥物与拳豹麟尔毙为1 ：5 0 - 1 5 0 毽8 入水 量也不宣太多，水量过多时，将使设备的生产能力降低。实验结果如下： 袭45 反应介质( 水) 的加入量对产品的影响 由表4 5 可知，由于述原产物和原料都不溶于水，所以从表格中产品的收举 一上着不出有影响，介质太少原料未能党全被还原，因此熔程较宽，当反应介质趟 过2 5 m l 嚣，黠产瑟懿浚率帮熔程都蠢太大彩确，爨竣反应审热入2 5 m l 靛窳戆 秽列，论文 3 甲基q * 丁醚氮纂5 氨耩苯平酸 丰i 鹣熬合成 使反应进行完全。 4 ，4 。s 反痰瀑度 硝基还原时，反应温度般为9 0 1 0 2 c ，即按_ i 臆反应液的沸腾温度铁粉溉 原是强烈的放热反应，如果加料太快，反应过于激烈，会导致爆沸溢料| 司时为了 貔壹苯环土瓣丁酝鬣萋在羧淫条 孛下承瓣或与生成靛豢基发生舔合，反应瀣囊藏 该适当的降低。实验结果如下： 巍4 e 温度对迸朦产糊的收率和媲糨的影晌 由表4 6 可知，随着反应温度的提高，还原产物的收率下降，熔程变宽，遮 怒因为反应濑度过赢可能会导致丁酸鬣慧永惩或与生成豹氨基发生减环复癍鹱 以此物质在8 0 左右反疲较为合适。 4 4 。7 反威时间 当使用化学纯的铁和水还原时，无论是在煮沸藏低温条件下，还原速度都很 慢，向水介质中加入电解质，可以使得还原时间明照变短。实验结果如下： 亵4 7 曩瘟聪瓣辩峻率与壤程豹辫晌 由表4 7 霹船，随着及应时阕静惩长，牧率有获提高，络稷穗稳应静交短， 但当反应时间超过2 h 后，收率与熔程变化不大，在此条件下反应2 h 即可使硝蕊 完全还原。 硕。论文 3 - 甲基- 4 - 丁酰氨攮- 5 - 氨基苯甲酸甲酯的台成 4 5 本章小结 本章以3 一甲基一4 一丁酰氨基一5 一硝基苯甲酸甲酯为原料，在电解质存在下用 铁粉进行还原，得到目标产物3 一甲基一4 丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酯对于还原 部分的电解质种类与用量铁粉用量盐酸的量反应介质的量反应温度反应时间等 单一因素进行研究，其还原反应的工艺条件为：( 0 o l m o l 原料：3 甲基一4 一丁酰 氨基5 一硝基苯甲酸甲酯) 电解质氯化铵2 o g ，还原铁粉5 o g ，o 5 m l 的盐酸， 2 5 m l 水，反应温度为8 0 ，还原时间是2 h ，最后用乙醇重结晶得到白色晶体， 即为3 一甲基一4 一丁酰氨基一5 一氨基苯甲酸甲酯，收率为9 2 0 4 ，熔程为1 4