（农药学专业论文）芳氧苯氧羧酸类手性除草剂喔草酯的合成工艺研究.pdfVIP

贵州大学2 0 0 8 属硕士研究生学位论文 摘要 喔草酯是高效芳氧苯氧羧酸类手性除草剂，可防除大豆、棉花、甜菜、马铃 薯、花生、豌豆、油菜和蔬菜地的一年生和多年生禾本科杂草，如野燕麦、匍匐 冰草、阿刺伯高粱和狗芽根等。喔革酯可用来取代草甘膦、草特膦等对环境污染 大的有机磷除草剂，具有高效、易降解、对环境污染小等优点，市场前景广阔。 囡外在合成此品种时一般是以三- 2 氯丙酸或者三一乳酸为起始原料进行生产。考虑 到以2 氯丙酸为起始原料，价格较三乳酸高感两倍以上，并且其来源相对较窄， 本论文选择天然发酵生产来源广泛的工乳酸为起始原料，通过酯化反应，磺酰 化反应，醚化反应制得喔草酯产品。本文着重研究了磺酰化反应与醚化反应。在 ( 固乳酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯、t s c i 与碱a 摩尔比为1 ：l ：1 1 的条件下， 在溶剂b 中，得到中间体( 却- 2 ( 4 甲基苯基) 磺酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯，收 率：9 2 - 9 6 ，e e 值( 对映体过量) 芝9 8 。中间体( 两一2 - ( 4 甲基苯基) 磺酸( 2 - 异 亚丙基氨基氧乙基) 酯与6 - 氯2 - ( 4 羟基苯氧基) 喹喔啉酚在溶剂c 中，碱d 及相 转移催化剂e 的条件下反应制得喔革酯粗品，化学纯度大于8 5 ，e e 值大于 8 2 ，收率8 0 。重结晶后产品有效成分含量超过9 3 。反应均采用气相色谱或 者液相色谱进行分析。 关键词：瞩草酯，手性除草剂，合成 图书分类号：t q 4 5 7 。2 1 贵州大学2 8 届硕士研究生学位论文 a b s t r a c t p r o p a q u i z a f o p ，ah i g he f f i c i e n ta r y l o x y p h e n o x y p r o p i o n a t ec h i r a lh e r b i c i d e ，h a s g o o dh e r b i c i d a la c t i v i t ya g a i n s ta n n u a la n dp e r e n n i a lg r a s sw e e d ，s u c ha sw i l do a t , s q u i t c h , s o t g h u mh a l e p e n s e ，c y n o d o nd a c t y b n a n ds oo i la n di ti sw i d e l ya p p l i e di n w h e m ，p o t a t o ，s o j 如s o l e ，c o t t o n , f l a x , s u g a rb e e ta n dp e a i th a sm a n ya d v a n t a g e s ， s u c ha sh i g he f f i c i e n c y ，e a s yd e g r a d a t i o n , l o wp o l l u t i o na n ds oo i lp r o p a q u i z a f o pi sa g o o da l t e r n a t i o no fs o n x ec o m m e r c i a lo r g a n i cp h o s p h o r u sh e r b i c i d e s ，s u c ha s g l y p h o s a t ea n dz y t t o nw h i c hc a u s es e r i o u se n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n i na b r o a d ，t h e s y n t h e s i so fp r o p a q u i z a f o pi ss t a r t e df r o mt h el a wm a t e r i a lo f ) - 2 一c h i o r o p r o p i o n i c a c i do r 犯) - l a c t i ca c i d h o w e v e rt h es o u r c eo f - 2 c h l o r o p r o p i o n i ca c i di sl i m i t e d a n di t sp r i c ei st w i c ea st h a to fl - l a c t i ca c i d b a s eo i lt h i ss i t u a t i o nw ec h o s en a t u r a l f e r m e n t a t i o np r o d u c t i o n ) l a c t i ca c i da st h e s t a r t i n gm a t e r i a l ，t os y n t h e s i s e p r o p a q u i z a f o pt h r o u g he s t e r i f i c a t i o r t , s u l f o n y l a t i o na n de t h e r i f i c a t i o i lt h i sp a p e r f o c u s e do nt h el a s tt w os t e p s ，s u l f o n y l a t i o na n de t h e r i f i c a t i o nr e a t i o n w h e nt h em o l a r r a t i oo f2 - ( i s o p r o p y l i d e n e a m i n o ) o x y 一e t h y - ( $ 一l a c t m et op - - t o l u e n e s u l f o n y lc h l o r i d e t ob a s eaw a s 1 ：1 ： 1 1 ， a n ds o l v e n t b ， 2 - ( i s o p r o p y l i d e n e a m i n o ) o x y 一e t h y 一( d 2 - ( t o x y l o x y ) 一p r o p i o n a t e w a sp r e p a r e dw i t h t h ey i e l do f9 2 - - - , 9 6 , e e 之9 8 ；i ns o l v e n tc ，b a s eda n dw i t hc a t ea sc m a l y s t ， p r o p a q u i z a f o p w r i t s p r e p a r e d f r o m 2 - ( i s o p r o p y l i d e n e a m i n o ) o x y e t h y 一( t o x y o x y ) 一p r o p i o n a t ea n d4 - 【( 6 - c h l o r o q u i n o x a l i n y l ) o x - y p h e n o l , w 弛t h ec r u d e p r o d u c ty e i l do f8 0 ，p u r i t y 8 5 a n de e 8 2 t h ea c t i v ei n g r e d i e n to ft h e p r o d u c tt h r o u g hr e c 巧s t a l i i z a t i o ni so v e r9 3 t h er e a c t i o n sw e r em o n i t o r e dw i t hg c o r h p i c k e yw o r d s ：p r o p a q u i z a f o p ，c h i r a lh e r b i c i d e ，s y n t h e s i s 2 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。 对本文的研究曾做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确 方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 盗斗 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电 子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权贵州大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用 影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： i 导师签名蕴酷日期：2 q q 墨生查目 4 0 受媸大学2 0 隧漏硕士磅究熊学位论文 箭吉 丑堙舌 一研究背景、依据及意义 喔草酯( p r o p a q u i z a f o p ) 是先正达公司开发的广谱内吸除草剂，对作物安全。 可防除大豆、棉花、甜菜、马铃薯、花生、豌豆、油菜和蔬菜地的一年生和多年 生禾本科杂草，如野燕麦、匍匐冰革、阿刺伯高粱和狗芽根等( 孪正名，1 9 9 3 ) 。可 用来取代草甘膦、革特膦等对环境污染大的有机磷除草剂，具有高效、易降解、 对环境污染小等优点，市场前景广阔( 刘长令，2 0 0 2 ) 。 c l ：扩? 磊邺印n - 2 辩( 每氯喹喔啉一2 一基氧) 苯氧基 】丙酸( 2 - 异亚丙基氨基氧乙基) 黼 英文名称： ( r ) - 2 ( ( ( 1 - m e t h y l e t h y l i d e n e ) a m i n o ) o x y ) e t h y b 2 一搿一( ( 6 - c h l o r o - 2 一q u i n o x a l i n y l ) o x y ) p h e n o x y ) p r o p a n o a t e 然而，国内对喔草酯的合成工艺研究尚来见报道。本论文警在寻找一条高转 化率，低消耗，三废处理简单具有工业化应用价值的合成芳氧苯氧羧酸类手性除 草剂喔革酯的工艺路线。喔革酯工艺的成功开发将填补国内空自，提升国内农药 产业结构i 因此经济效益、社会效益十分显著。 本课题受农药专业生产厂家江苏嘉禾化工有限公司委托进行，最后研究褥如 的手性农药喔草酯的工艺路线具有较高的收率和较高的光学纯度，成本低，适合 王业诧大规模生产，并行将在江苏嘉采化工有限公司进行中试，以便尽快将其应 用于工业生产中。 3 贵州火学2 0 0 8 脶硕士研究生学位论文 第一章文献综述 1 1 芳氧苯氧羧酸酯类手性农药概述 芳氧苯氧羧酸酯( a r y l o x y p h e n o x y p r o p i o n a t e s ，简称a p p ) 类除草剂是近三十年 来发展起来的新型除草剂，被用于阔叶作物中苗后防除一年或多年生禾本杂草 ( 刘长令，2 0 0 2 ) 。自1 9 7 5 年发现禾草灵具有除草活性之后，迄今为止已有2 0 个品 种商品化，如精吡氟禾草灵、精嗯唑禾草灵、精喹禾灵、炔草酯、氰氟草酯和喔 草酯等。由于这类除草剂分子中都有1 个手性碳原子，各有两种旋光异构体，其 中r 为高效体，s 型比r 型的药效低甚至无效( 蒋术庚，2 0 0 0 ) 。而使用光学纯农药所 带来的经济以及环境方面的优越性是十分明显的( 叶秀林，1 9 9 9 ) 。 1 1 1 芳氧苯氧按酸类除草剂的发展 上世纪7 0 年代，日本石原产业公司将4 0 年代初发现的2 ，4 - d 翻年代开发的 二苯醚的结构结合起来开发了第一个a p p 类除草剂禾革灵( d i c l o f o p m e t h y l ，用量 o 5 lk g h m 2 ) ( 靳莉，等。2 0 0 2 ) 。1 9 7 1 年，赫靳特公司用医用抗血脂药剂的候选物 进行除草活性测试时也发现，芳氧苯氧丙酸酯对禾本科杂草具有除草选择活性， 进一步优化瑟独立地开发了禾革灵，并于1 9 7 2 年第一个申请了专利，此瑟这类除 草剂迅速发展。据统计，在随后的7 年中，各公司共合成和研究了5 0 0 0 - 6 0 0 0 个 结构相似的化合物，申请专利近1 4 0 个。1 9 7 5 年赫瓶特公司首先攘出了禾革灵商 品，此后同本石原产业公司在1 9 7 6 年又推出了含吡啶环的杂环a p p 类除草剂 p y r i f e n o p 嗣量0 5k g h m 2 ) 。在上个世纪7 0 年代开发的翻睁类除草荆见表重。薹。 关于吡氟禾草灵的创制过程如下：二苯醚类化合物如乙氧氟革醚早己正业化 生产，但其缺点是无内吸活性。霉本石原产业公司希望对此类化合物的结构进行 改造，得到内吸性的除草剂，于是芳贺等人把具有内吸活性的2 ，4 滴结构中的氧 乙酸侧链接到二苯醚结构土，并酯亿得到纯合物，预计纯台物具有内吸活性，却 不十分理想。随后将一侧改为吡啶，得化合物，最后经一系列优化研制出吡氟禾 草灵( c a r t w r i g h e 菇a ，1 9 7 9 ) 。 在a p p 的开发过程中人们发现当吡啶氧基替代苯氧基时得到了活性更高、选 择慷更好的除草剂。嘲于毗啶氧基纯合物工业纯过程中合成工艺复杂，因此人们 开始将目光转向易于合成的稠杂环a p p 上来。赫斯特公司又率先申请了第一个含 稠杂环的a p p 专利刘长令，2 0 0 2 ) ，这就是后来商品化的威霸( 耩喹禾苹灵， 霉 费翅大学2 8 矮硕研究生学位论文 f e n o x a p r o p p e t h y l ，0 1 0 2k g h m 2 ) 噻唑采草( f e n t r i a p r o p e t h y l ，0 0 6 0 6 k g h m 2 ) 。它们不仅提高了艚p 的除草活性，丽且也提高了选择性。典型的稠杂环 a p p 除草剂见表1 2 。 表1 1 二十世纪七十年代开发翡典型的芳氧苯氧除草剂 t a b 1 1t h em o d e lh e t e r o c y c l i cs t r u c t u r eo f a p ph e r b i c i d e si nt h e19 7 0 s 贵州大学2 0 0 8 属硕士研究擞学位论文 a 众 。w 灿 f e n o x a p r o p - e t h y l f e n t i a p r o p - e t h y l q u i z a l o f o p e t h y 0 1 一- 0 2 千克公顷， 茁前( 后) 除一( 多) 年 生禾本科杂草 0 0 6 , - - - 0 6 予克7 公 顷，苗前除后) 除一 ( 多) 年生禾本科杂苹 0 0 5 , - , 一0 5 千克公 顷，蓥蓠( 后渭i 一多) 年生禾本科杂草 赫斯 特 赫斯 特 日产、 ，桂邦 f m c 芳氧苯氧丙酸酯类除草剂发现过程图1 1 所示。 a 舅唧一一一a 雾鲫一 图1 1 苯氧芳氧丙酸酯类除草剂发现过程 f i g 1 1 t h ed i s c o v e r yp r o c e s so f a p ph e r b i c i d e s 这一发现极大地鼓舞了各大公司在这一领域的研究兴趣，以致在进入二十世 纪8 0 年代以后，a p p 的研制开发又进入第二个高潮。除含苯并唑和苯并噻唑杂环 的a p p 以外，还先后报道了含喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吡啶并唑基或吡 6 贵州大学2 0 0 8 髑颈士研究生学位论文 啶并噻唑基、邻二氮杂萘基a p p 等一系列新型化合物。其中己商品化的只有喹禾 灵( q u i z a l o f o p e t h y l ，o 。0 5 0 。5k g h m 2 ) 。进入9 0 年代以后，商晶纯的艘p 除革剂的 应用更加广泛。随着对已有除草剂除草机制研究的深入，出现了基于乙酰辅酶a 羧优酶( a c c a s e ) 的分子设计研究。同时文献还报道了薪的含杂环芳基的a p p 。含 有杂环芳基的新a p p 除草剂见表1 3 。 表1 3 含有杂环芳基的新a p p 除草剂 t a b 1 3 h e t e r o c y c l i ca r y lg r o u p s t r u c t u r eo f n e wa p ph e r b i c i d e s 结构式用量应用藏垂 f ( h 2 c h - 2 0 千克公顷苗前，除野芥 予，看麦娘等 0 0 5 - - - 0 。5 千克公顷 0 5 克英亩 a u 工o 沁n 年生 禾本科杂草 1 1 2 芳氧苯氧羧酸类除草剂的特点 芳氧苯氧羧酸类除草剂是一类比较独特的除草裁，具有以下特征： ( 1 ) 化含物分子结构中与羧基相邻含有一个手性碳原子，因而化合物及其制 剂中有两种旋光异构体( 苏少泉，2 0 0 0 ，邵岱) 叫与国一) 体，两种异构体生物活 性差异大。引起这种麓异的原因主要有：a 、对生物体的作用部位具有不同活性； b 、代谢与解毒速率不一样；c 、使活性异构体到达靶标部位的浓度下降。如喹 禾g ( q u i z a b f o p - e t h y l ) 的( r ) - ( + ) 体对水稻与稗草的抑制活性分别比( 回- o 体化合 物裔毒3 0 倍与6 5 倍。 7 贵州大学2 0 0 8 届颈士研究生学位论文 ( 2 ) 此类除草剂的原化合物均为酯类( 张卉，1 9 9 6 ) 。因此，往往将其加工成乳 油或浓乳剂以及水分敖性粒剂等，在制剂加工中，加入植物油或非离于表面活性 剂，能够显著提高化合物的生物活性，降低单位面积用药量。 3 ) 所有品种均系菌后茎时处理剂，主要防除一年生与多年生禾本科杂革， 对双子叶杂草无效( 唐除痴，1 9 9 8 ) 。与防除阔叶杂草的除草剂品种混用，特别是 与激素类除草剂混用会产生拮抗作用，在制剂加工中，通过配方改进及增宓瑟芳氧 苯氧羧酸类除草剂所占比例减轻此种拮抗作用。 ( 所有品种对各静双子叶作物的选择性很强，高度安全，在使用孛超过正 常用量数倍亦不会产生药害( 孙耕芹，2 0 0 0 ) 。双予叶作物吸收药剂后，通过芳基 羟基亿作嗣酚的缀合作用恧使逐速丧失活性。禾本科杂革吸收药刘磊芳氧苯氧羧 酸类通过酯酶，特别是羧酸酯酶的诱导。迅速水解为酸，这是化合物从一种活性 态转变为另一种活性态的过程，而且酸对于作用靶标a c c a s e 的抑制彳# 用大予酯。 因此，喷药时土壤含水充足或喷药后，经数小时后或数网内有一定降雨，均有利 予醢水解为酸，从而显著提离除草效果。 1 1 3 芳氧苯氧羧酸类手性除草剂产品工艺概述 自1 9 7 5 年发现禾草灵具有除草活性之后，迄今为止已有2 0 个品种商品化， 如吡氟禾草灵、氟吡甲禾灵、嗯唑禾草灵、喹禾灵、噻唑禾草灵等。后来又进一 步开发其嵩效异梅体叫光学异梅体，可以减少焉量，如精喹禾灵、精眺氟禾 草灵、高效氟吡甲禾灵和精嚼唑禾草灵等。近年来开发的主要新晶种有喔革酯、 炔草酯和氰氟草酯。 l 禾草灵的工艺 禾草灵( d i c l o f o p m e t h y l ) l 麴赫司特公司开发的茁后除革剂，可以有效地防治一 年生禾本科杂草，通过叶和根吸收后有效( 高骏侠，1 9 8 9 ) 。其合成路线图如下： 嗨路线一： 渊弋一 8 。 c 0 2 c h z c _ c hhr c o z c h 2 c 晕c h h 。q 伽一c ；- 矗一h 。o 如， 啪武唧暑：a 取：一a 矗。d 舻砌 6 精嗯唑禾草灵的工艺 精嗯唑禾草灵( f e n o x a p r o p - p e t h y l ) 是赫司特公司开发的芽后除草剂( v a r a d a r a e ta 1 ，1 9 7 9 ) ，用于防除豆、甜菜、棉花、亚麻、花生、油菜、- q 铃薯、大豆和蔬 菜田的一年生和多年生禾本科杂草( 王洁，1 9 9 6 ) 。2 羟基6 一氯苯并噫唑与相应的 磺酸酯反应即制得目标产品。反应方程式如下： 贵州犬学2 0 0 8 届硕士研究擞学位论文 a 肛 。口饿+ 仑_ a 旺 。q 。& 地 7 噻唑禾箪灵 噻唑禾草灵( f e n t h i a p r o p - e t h y l ) 是赫司特公司开发的用芽后除草剂，可用于防 除匍匐冰草、鼠尾看娘草、野燕麦、稗草、牛筋草，千金子、黑麦草等( r u d o l f e t a ，1 9 9 8 ) 。e l l4 - ( 6 氯一苯并噻唑一2 一氧基) 苯酚与联一溴代丙酸乙酯反应，即制得噻唑 禾草灵。反应方程式如下： c 胁。镶+ h 彩t 嘲：h 5 c 。题 。蒂k 屿 8氰氟草酯的工艺 氰氟革翡( c y l l a l o 南p 两l y l ) 是陶氏益农公司开发的水稻田除荤剂( p e w se ta ， 1 9 8 9 ) ，不仅对各种稗草高效，还可防除千金予、马唐、双穗雀稗、狗尾草、牛 麓革等禾本科杂草，且对水稻高度安全，各种栽培方式( 如旱育秧、水育秧、壹 播、抛秧、插秧等) 的水稻由苗期到拔节期使用都不会发生药害( 苏少泉，2 0 0 5 ) 。 由( 4 氰基2 氟苯氧基) 苯酚与磺酸酯反应制得。反应方程式如下： h 3 气f o o b l 卜nf 睇滓菇+ 耀。口铺一 n c 矗。3 搿嘲 9 糖苹蘸的工艺 糖草酯是( q u i z a l o f o p - p - t e f u r y l ) 是美国u m y a l 化学公司开发的芳氧苯氧羧酸 1 2 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 蘸类手性除草剂，对一年生和多年生的禾本科杂草有优良的防效，广泛应用于小 麦、马铃薯、大豆、油菜、棉花、亚麻、甜菜和豌豆等双子叶作物田中，具有高 效、易降解、对环境污染小等优点( s i n z oe ta ，1 9 8 8 ) 。由6 一氯2 - ( 4 羟基苯氧基) 喹啉酚与相应的磺酸酯反应制得。反应方程式如下： a 众y u 伽+ 斜。是他一 e ；q o u 哼舐， 综上所述：a p p 的合成方法主要有两种，其工艺路线的选择取决于原料的来 源和发生单元反应的难易程度。 方法一：伽卤代丙酸酯与芳氧基苯酚反应 a r o o x 铲r 一舳n 。鬈一 x = 卤素、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基 其合成是在有机溶剂中，无机碱存在下，0 - - 1 5 0 时，反应时间从几分钟 到4 8h 。反应常用溶剂为丙酮、甲乙酮、乙醇、丁醇、d m f 、乙腈等，常用的碱 为k o h ，碳酸钾等，8 0 - 1 2 0 回流2 - 1 2h 不等，如果用酚盐，反应则可在室 温下进行。 方法- - - ：a r o h 与2 ( 4 - 羟基苯氧) 丙酸酯或其盐的反应。 n c o o ra r x 一帕n 。 加为苯基，反应在1 0 0 - 2 0 0 下进行，时间为1 - - , 2 0h ；加为吡啶基，反应 一般在较温和的条件下进行；越为杂环基，条件比较苛刻。如：勉为喹喔晦基时， 要在乙腈中回流1 2 - 2 4h ，收率6 7 - 8 6 。 当对苯二酚与找卤代丙酸酯反应制备孛勰体2 0 羟基苯氧) 两酸酯时，对苯 二酚的选择性较差，因而反应条件比较苛刻。所以工业上常采用方法一进行。 众所周知，a p p 是具有光学活性的，r 体漂性远高于s 体，因此，方法一在制 备的最后一步才引入手性碳是一种最为经济的办法。 1 3 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 1 1 4 芳氧苯氧羧酸类手性除覃剂相关中l 司体的制备工艺 1 l ( 2 ) 氯代丙酸( 酯) 的制各 文献报道三种方法( g e r 、) v i c ke fa 1 ，1 9 8 8 ) ： am 人。h m 尺h + ：c 0 0 h s - a - ( ：p as - l a c t i ca c i d & 又。r m 犬咖+ m 人呱m e c o o r m c c o o h 十 m 八o o r r = i s o b u t y l s - a - c p a r - 酯 e m 天。h m 天咖旦人。r 一火删 m o o h m 八o o r 二- 彬人c o o r _ m 八o o h 方法a 、b 均是以外消旋卤代丙酸为起始原料，在生物酶的作用下，分离出口 卤代丙酸( 酯) ( g e r a l d e ta 1 ，1 9 8 5 ) 。路线c 是选用l 乳酸为起始原料，经过酯化， 卤代( 水解) 制得a 卤代丙酸( 酯) 。方法b 会造成大量的废弃物r 一酯，而方法a 与方 法c 较为经济。 2 中间体4 - 芳氧基苯酚的制备 文献报道了以下四种方法( w a l k e re ta 1 ，1 9 8 8 ) ： a ：a r x + n o o n a r o o h + h x b ：腻+ h 。o 。一a 帕。r 必t c ：a 帕n 0 2 皿蚪枷。钿：l t m 冗 d ： a r o n a + b r - - & 彳卜o h + t m 通常使用方法a 合成，但需要在氮气保护，强碱存在下，强极性溶剂中反应。 为使反应只在一个羟基上进行，通常对苯二酚要过量2 5 倍。为防止双烷基化， 在对苯二酚中引入一个保护基r ，r = 烷基时，可用h b r 或c 2 h 5 s h n a h d m f 脱 去；r = 苄基时，可用h 2 p d ( c ) t h f c 2 h s o h 脱去( 方法b ) 。方法c 也避免了双烷 基化，但步骤太长。方法d 一般收率不高。 1 4 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 2 中间体2 ( 争羟基苯氧) 丙酸酯的制备 文献报道多种方法( c a r t w r i g h t ，1 9 8 9 ) ： 蛐伊弋广伽+ x 毛：r 一啪弋少v 懈 x - 卤素，对甲苯磺酰基甲摹磺酰基 c h 3 。 l b ：伽蚣麟q o 伽蜮血 t m q o 贫。r 皿蛆虫l m 0同x ：c o o r n h o h 同c h 3 d ：趟 卜k 皿堂唑小弋户茈h 乏o o r b e c k m a n r e a r r a n g e枷2 n 心c h 3 。rl 掣l 州 墨。葚可b a y e r - 广v i l l i g e rc h 墨。盛o o 山t m ，c 。c - 胃僳一坚t m g ：d 盛。o n 微生物 室温3 7 天h 。o 盛。o n t m 方法a 一般是在碱( n a - c 2 h s o h 、k o h 、n a o h ) 存在、n 2 保护下，于c 2 h 5 0 h 或d m f 中6 0 左右反应得到，但反应中有二取代的副产物，且不易分离。后六 种方法就是在这种背景下发展起来的。 1 2 喔草酯的合成方法 喔草酯化学名称为2 异亚丙基氨基氧乙基( 尺) 2 ( 4 ( 6 - 氯喹喔啉2 基氧) 苯氧 基) 丙酸酯。分子量为4 4 3 9 ，熔点为6 2 5 - - 6 4 5 1 2 。溶解情况：2 5 溶解度( g l ) ： 丙酮、乙腈、环己酮、甲苯中大于2 5 0 ，氯仿、二甲基亚砜、二恶烷、甲醇中大 于1 0 0 ，乙醇、庚烷、异丙醇中1 0 - - 5 0 ，水中1 9m g l ( p h = 7 ) 。喔草酯属于芳氧 苯氧羧酸类手性除草剂，可防除大豆、棉花、甜菜、马铃薯、花生、豌豆、油菜 和蔬菜地的一年生和多年生禾本科杂草，如野燕麦、匍匐冰草、阿刺伯高粱和狗 1 5 贵州大学2 0 d 8 届硕士研究生学位论文 芽根等。可用来取代草甘膦、草特膦等对环境污染大的有机磷除草剂，具有高效、 易降解、对环境污染小等优点，市场前景广阔。 国外一般采用2 卤代丙酸或者是乳酸为起始原料，分别经：缩合反应、 酯化反应、醚化反应、卤代反应制得喔草酯( o e o r ge ta 1 ，1 9 8 7 ) 。 先缩合后醚化法的合成路线如下( k e n z oe ta ，2 0 0 0 ) ： 心黔巾心静n a u 入+ h 心去p n 一 a 职地沓n 采用该路线合成毒草酯，合成工艺比较简单，其缺点是畚成收率较低，生产 成本高，产品含量较低，产品外观差。 1 2 2 先醚化后缩合法 a ：x 导c h c o o h + n 一x 羚n 3 6 h 油 ， a u 沁a h + x 黔吣 二1 奴地。静吣 1 6 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 b ：x 导c h c o o h + h 一n 一x 导泠n 3 西，岛 x = b r , c l 。 a u 沁蛾h + x 静 1 u 心。静吣 该合成工艺较简单，但以三一2 - 氯( 溴) 丙酸为原料成本较高，中间体外消旋化 严重，产品质量较差，需要进行吸附脱色处理。 1 2 3 酯交换法 a u 挑兮。喜c h n 一 c h 3 a b 沁。黔一n 中间体喹禾灵的合成方法，与前两个方法一样，采用酸或碱为催化剂。该合 成方法成本高，产品也不易分离。 1 2 4 先酯化后醚化 n o 崇舭n p 饼c - 一心c o ；_ 。景以= 即q _ o 。斟hn = + c i 联n 矿。o 。h 。 飞、7v “ 以天然来源的三乳酸为手性合成子，经过酯化反应，磺酰化方应，醚化反应 得到喔草酯。该路线采用定向合成法，通过系列的立体化学控制反应而最终得 到手性产物，能充分利用原料，大大减少了三废对环境的污染。 因此，我们选用先酯化后醚化法为我们的工艺路线，并进行条件优化。 1 7 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 第二章设计合成思路 2 1 喔草酯设计合成思路 丙酮肟与环氧乙烷反应制备得到2 羟乙基肟醚，产物与天然来源的三乳酸在 催化剂的作用下发生酯化反应合成中间体( d 乳酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯。在 ( p 乳酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯，对甲苯磺酰氯与缚酸剂的条件下，反应合成 中间体( 回2 ( 4 甲基苯基) 磺酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯。( $ 2 ( 4 - 甲基苯基) 磺 酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯与6 - 氯2 科羟基苯氧基) 喹啉酚反应构型发生翻转 合成目标产物( r ) 2 一【( 4 一( 6 氯喹喔啉- 2 基氧) 苯氧基) 】丙酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯。整个反应采用气相色谱或液相色谱进行跟踪和定量分析。 2 2 喔草酯设计合成路线 合成路线如表2 1 所示： 表2 1 喔草酯合成路线 t a b 2 1 s y n t h e t i cr o u t eo f p r o p a q u i z a f o p 1 8 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 第三章实验部分 3 。董仪器和药品 3 1 1 主要仪器 ( 1 ) a g i l e n t4 8 9 0 d 型气穗色谱仪( 美国安捷伦公司) ，浙江大学n 2 0 0 0 色谱工佟 站 ( 2 ) a g i l c 燃6 8 9 0 型气相色谱仪 美国安捷伦公司) ( 3 ) a g i l e n tl10 0 型液相色谱仪( 美国安捷伦公司) ( 辞a g i l e n t6 8 9 0 g c 5 9 7 3 nm s d 气质联用仪( 美营安捷伦公司) ( 5 ) e c x 5 0 0 型核磁共振仪( 日本电子株式会社) 6 ) v a r i ol 至l 型元素分析仅 b p 6 1 s 型电予天平( 德蓬s a r t o r i u sb a s i c 公司) ( 9 ) i k ar e te o n t r o ( s ) 一v i s ec 平板磁力搅拌器( 广州仪科实验室技术有限公司) ( 1 0 ) g l ( s ) - 2 型恒温加热磁力搅拌器( 郑州长城科工贸有限公司) ( 1 1 ) w a y 型阿贝折射仪( 上海精密科学仪器有限公司) ( 1 2 ) 斌4 双曩显微熔点测定仪( 北京泰克仪器有限公司) ( 1 3 ) r e - 5 2 a a 型旋转蒸发仪( 上海距荣生化仪器厂 ( 1 4 ) 2 x z - 2 型旋片真空泵( 上海真空泵厂) 3 。重。2 主要原辩 ( 1 ) ( 印乳酸( 2 一异亚丙基氮基氧乙基) 酯：无色无味的澄清液体，b p 1 2 8 - 1 3 0 乃。3k p a ，化学纯度芝9 7 ，嘲d 毪8 6 8 0 ( 氯仿作溶剂) 。 ( 2 ) t s c i ：白色菱状结晶，有刺激性恶臭，不溶子水，易溶于醇、醚、苯。 m p 7 1 ，b p 1 5 1 6 1 2 ( 2 6 7r d , a ) 、1 4 5 1 4 6 ( 2 0k a a ) ，讫学纯度9 8 。 ( 3 ) 6 氯2 ( 4 - 羟基苯氧基) 喹喔啉酚：淡黄色针状晶体，易溶于：t h f ，l ，4 - 二氧六环，m p 2 0 5 - 2 0 7 。 1 9 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 3 2 实验过程 3 2 1 中间体i s ) - 2 一( 4 - 甲基苯基) 磺酸( 2 一异亚丙基氨基氧乙基) 酯3 的制备 h 。墨h 扩o n ：( 一c o c 一一 。ua 1 2 。坞c 。学以：( 1 、反应条件：在装有机械搅拌的反应容器中分别加入乳酸酯1 ，碱若干，溶 剂若干，滴加对甲苯磺酰氯2 的溶液，3 0 6 0r a i n 滴完。1 2h 反应结束( g c 跟踪反 应) 。 2 、后处理：过滤，母液加水洗至中性即可。分出有机层，脱除溶剂，即得 磺酸酯。化学纯度：9 3 。e e ( 对映体过量) 9 8 。收率：9 2 一- - 9 6 。副产品回 收率达9 0 * 0 以上。 3 、反应监测：a g i l e n t4 8 9 0 d 气相色谱，浙江大学n 2 0 0 0 色谱工作站，i - i p - 5 ( 3 0 m 0 3 2m m x 0 2 5p m ) ，初温1 0 0 ，保持3m i n 以1 5 c r a i n 升至2 5 0 ，保持1 5 m i n 。保留时间：原料( 回乳酸( 2 异亚丙基氨基氧乙基) 酯1 约5 8m i n ，原料对甲苯 磺酰氯2 约7 3m i n ，产品( $ - 2 一( 4 - 甲基苯基) 磺酸( 2 一异亚丙基氨基氧乙基) 酯3 约 1 4 3m i n 。终点控制指标：采用面积归一法，当原料对甲苯磺酰氯2 百分含量 0 5 时为反应终点。g c 谱图见图3 1 。 3 】 2 i j一i 。1 1 1 r 1 产1 广 = ：_ 蒂胃。葛百1 r i | 一竹 悖 峨一 健 图3 1 中间体3 的g c 监测 f i g 3 1 r e a t i o nm o n i t o r i n go f t h ei n t e r m e d i a t e3w i t hg a sc h r o m a t o g r a p h y 贵州大学2 0 d 8 届硕士研究生学位论文 3 2 2 终产物喔草酯( 两2 【件( 6 氯喹喔啉2 - 基氧) 苯氧基) 1 丙酸( 2 - 异亚丙基氨 基氧乙基) 酯5 的合成： h 筘 。孚枞n = ( + c 联矿o - o 。h 一 3 4 c 联矿。o 。c 舭n c h 3 、 1 、反应条件：在装有冷凝管、温度计的反应容器中依次加入1 5g6 - 氯- 2 一( 4 一 羟基苯氧基) 喹喔啉酚4 ，2 0m l 溶剂，若干碱，加入磺酸酯3 ，催化剂，升温，2 4 h 后结束反应。( g c 跟踪反应) 2 、后处理：过滤物，母液用水洗至中性即可。分出有机层，脱去溶剂即得 喔草酯。产品化学纯度：9 0 。r 体收率8 0 。h p l c 测e e ：8 0 8 6 。 3 、反应监测：a g i l e n t4 8 9 0 d 气相色谱，浙江大学n 2 0 0 0 色谱工作站，h p - 5 ( 3 0 m x o 3 2m m x o 2 5p m ) ，初温1 0 0 ，保持3m i n ，以1 5 c r a i n 升至2 5 0 ，保持 1 5 m i n 。保留时间：原料( 回- 2 一( 4 - q j 基苯基) 磺酸( 2 - 异亚丙基氨基氧乙基) 酯3 约1 4 7 m i n ，原料6 一氯一2 ( 4 - 羟基苯氧基) 喹喔啉酚4 约l 6 2r a i n ，产品( r ) 一2 - 【( 4 ( 6 - 氯喹喔 啉- 2 - 基氧) 苯氧基) 】丙酸( 2 一异亚丙基氨基氧乙基) 酯5 约2 1 1r n i n 。终点控制指标： 采用面积归一法，当原料( i s ) 一2 - ( 4 - 甲基苯基) 磺酸( 2 - 异亚丙基氨基氧乙基) 酯3 百分 含量小于1 时即为反应终点。g c 谱图见图3 2 。 。lf 竹l 孽暑 0仃伯斜丝麓 桶“童 图3 2 喔草酯的g c 监测 f i g 3 2 r c a t i o nm o n i t o r i n go f t h ep r o d u c t5w i t hg a sc h r o m a t o g r a p h y 2 1 贵州大学2 0 0 8 脶硕士研究擞学位论文 3 3 中闻体及产品的分析 3 3 1 中间体( s ) - 2 ( 4 甲基苯基) 磺酸( 2 - 异亚丙基氨基氧乙基) 酯3 的定量分析： 中间体( 国一2 - ( 4 甲基苯基) 磺酸( 2 一异亚丙基氨基氧乙基) 酯的含量用g c 分析： 色谱仪：a g i l e n t 6 8 9 0 n ，八位自动进样盘；色谱柱：h p 5 ( 3 0m * 0 3 2m m * 0 51 t r a ) 检测器：f i d 检测器；柱温采用程序升温：初温1 0 0 ，保持5r a i n ，以1 5 佃i n 升至2 5 0 ，保持1 0m i l l ： 。 进样口：2 2 0 ；检测器：2 8 0 ； 进样量：lp l ；分流比：4 0 ：l ： 空气：4 0 0m l l m i n ；氢气：4 0m l m i n ；氮气：1 0m l m i n ； 保留时间：约1 4 2m i n ，样品含量在9 4 左右。谱图见图3 3 、图3 。4 。 弩 馥 。、茹j，。一： 图3 3 中间体3 标样 f i g 3 3 t h e c h r o m a t o g r a mo f s t a n d a r ds a m p l e3 耄蓉誉 菩叠g 盏4。 图3 4 中间体3 试样 f i g 3 4 t h ec h r o m a t o g r a mo f t h ei n t e r m e d i a t e3 3 3 2 终产物喱草酯阱2 1 ( 4 - ( 6 - k 喹喔啉2 崔氧) 苯氧基) l 丙酸2 异亚丙基氨基 氧乙基) 酯5 的定量分析 产品中喔革酯的含量用h p l c 分析( 石霞，等2 7 ) ： 仪器：a g i l e n t l1 0 0 高效液相色谱仪，具二极管阵列检测器、色谱工作站； 色谱柱：a g i l e n te c l i p s ex d b - c l s 柱( 4 6 15 0m m ) 流动相：乙腈( h p l c 级) ：水一8 0 ：2 0 ： 检测波长：2 3 4 砌；检测温度：2 5 ； 流速：1 0 m l m i n ：进样量：5 此； 保留时间：约4 8m i l l ； 样品含量在9 0 左右。谱图分别见图3 s 、图3 6 ： 贵州大学2 0 0 8 届硕士研究生学位论文 委 ， i i p l ：丧是i 一一赫f 飞弼 ：唑菇岛享i ，霉一r 洚甲飞弼 圈3 。s 产品5 标样 f i g 3 5 t h ee h r o m a t o g r a mo f s t a n d a r ds a m p l e5 3 3 3 喔草酯的厶厶值采用液相色谱手性分析： 仪器：a g i l e n t l1 0 0 高效液相色谱仪，具三极管阵列检测器、色谱工作站： 色谱柱：c h i r a l p a k i a , ( 2 5 0m m 4 6t t m , i d ) 。 流动相：正己烷( h p l c 级) ：四氢呋喃( h p l c 级) - - 9 0 ：1 0 ； 检测波长：2 3 4n m ；检测温度：2 5 ；流速：1 0m l m i n ；进样量：5 旺； 保留时间：s 体约2 0 0m i l l ；r 体约2 1 5m i n ；样品e 意值在8 2 左右。见图3 。7 。 ( 注：喔草酯标样为厂方提供；外消旋体为自制：以外消旋乳酸为原料，合成路 线与合成手性喔草酯路线一致) 1 0 0 8 0 26 0 e4 0