（分析化学专业论文）环糊精主客体相互作用的计算机模拟研究.pdf

中国科学技术大学博士学位论文 摘要 尽管很多计算化学方法已应用于环糊精及其包结物的研究，但在环糊精及 其包结物的测试手段上，特别是对于溶液样品的测试，还存在着某些限制。对 客体分子在包结物中的位置、取向以及包结物的详细三维结构，还了解得很少； 同时由于环糊精的分子相对较大，柔性较强，包结过程往往是在溶液中进行并 且涉及到构象的变化，故发展新型的计算方法来预测包结物的稳定性、结构以 及分析包结物形成的主要作用力就具有十分重要的意义。基于上述目的，本文 将在分子力学研究的基础上开拓和建立新型的计算方法，从原子与原子相互作 用的角度上研究环糊精与客体分子之间的福互作用，计算其相互作用能和结合 自由能，以预测所形成包结物的结构和稳定性汀论文主要内容如下： 、 1首先综述了几种常用的计算化学方法，以及它们在环糊精及其包结物、环糊 精与客体分子之间的识别和手性识别等领域的研究概况。 2 介绍了遗传算法的基本原理和自行编制的遗传算法程序的实现过程。 3 将遗传算法的群体概念与模拟退火中的退火过程相结合，首次提出了种新 算法一快速退火演化算法( f a s ta n n e a l i n ge v o l u t i o n a r ya l g o r i t h m ， f a e a ) 。除具体介绍该算法的实现过程外，还将该算法与其它随机搜索算 法进行了比较。结果表明该算法具有较高的搜索效率和成功率。 4 首次基于c o n s i s t e n tf o r c ef i e l d9 1 ( c f f 9 1 ) 分子力场的非键相互作用能量 公式，采用自行研制的遗传算法程序，优化d 环糊精与1 4 个单取代或1 ，4 二取代苯分子之间形成包结物的相互作用能。结果表明此模型要优于同类的 方法，一是它不仅能够预测包结物的稳定常数，而且能够预测包结物的空间 结构。二是该方法能够同时得到包结物的总相互作用能及各个能量分项值。 从分析优化得到的每个能量分项值，发现范德华相互作用是包结物形成的主 要驱动力。研究工作已在( c h e m i c a lv h y r s i c s l e t t e r s ) ) 上发表。审稿人曾给 予了较好的评价：“在这篇文章中，采用了高性能的分子力场方法计算刚性 主体与刚性客体分子之间的相互作用，并且采用遗传算法来实现分子对接过 程。尽管遗传算法用于分子对接并不少见。但是在这个工作中，实验与理论 中圊科学技术人学博i j 学位论文 计算之| 日j 的相关性与其它方法相比是很高的。而且从这个研究中得到出的结 论对于其他环糊精研究者来说具有很高的参考价值。” 5 为了考查极性基团对苯衍生物在环糊精空腔中取向的影响，我们在相互作用 能公式中引入去溶剂化能，其模型为与极性原子暴露表面积成正比的惩罚函 数。首次将结合了去溶剂化能的相互作用能量公式用于0 l 环糊精与1 5 个苯 衍生物之间形成包结物的研究。当客体分子中的极性基团位于a 环糊精的疏 水腔中时，该能量惩罚项被调用。采用遗传算法对总相互作用能进行优化。 结果表明在环糊精与客体分子形成包结物的过程中，去溶剂化能对确定苯 环上哪一个取代基位于c c 环糊精腔内起着非常重要的作用。这一部分工作已 在( ( j o u r n a lo f m o l e c u l a rs t r u c t u r e ( t h e o c h e m ) ) ) 上发表。 6 为了进一步定量地描述溶剂效应，在原有相互作用能公式的基础上，增加主 一客体分子问所有非极性原子问的疏水相互作用的计算。并首次将新的相互 作用能量模型用于a 一环糊精与4 3 个单取代或1 ，4 - 二取代苯衍生物的相互作 用能研究，并在优化结果的基t i l t l 上进行回归，得到包结物的经验结合自由能 函数，以预测包结物的稳定常数。从预测的包结物结合自由能与实验测得的 结合自由能之间的相关性以及优化得到的包结物结构与晶体结构之间的比较 结果，得出该模型对于旺一环糊精与苯衍生物之问的分子对接研究要比没有考 虑溶剂效应，或只加入极性基团的能量惩罚项更加合理。这部分工作已被 ( ( c h e m i c a lp h y s i c sl e t t e r s ) ) 接收。 7首次将快速退火演化算法( f a e a ) 运_ i l l 于天然0 【一环糊精与氨基酸之间的稳 定性预测和手性识别研究。初步研究发现，f a e a 能够对四对d l 型氨基 酸对映体之间进行识别；范德华力和静电相互作用为此类包结物形成的主要 作用力。而静电相互作用，特别是其中的氢键对于旋光异构体之间的识别起 重要作用。该方法将为预测环糊精与氨基酸形成包结物的稳定常数提供切实 可行的方法，以及为某些氨基酸类药物的手性分离提供理论依据。这部分工 作已被( ( j o u r n a lo fm o l e c u l a rs t r u c t u r e ( t h e o c h e m ) ) ) 接收。 8为了进一步研究氨基酸侧链对包结物形成的影响，又将f a e a 方法运用于p 。 中国科学技术大学博士学位论文 环糊精与2 0 种氨基酸残基以及它们形成的五肽形成包结物进行研究，也得 到了较好的结果。说明f a e a 方法既能用于研究a - 环糊精与氨基酸之间的相 互作用又能用于研究b 环糊精与氨基酸之间的相互作用。 9 为了考查静电相互作用在环糊精与氨基酸形成包结物中的作用，选取了e h - - - 类带有电荷的取代的p 环糊精与带有相反电荷的修饰的氨基酸形成的包结物 进行研究，也得到了较理想的结果。主体分子中所带的电荷越多、客体分子 的极性越大，则在其包结物形成过程中静电相互作用对总相互作用能的贡献 就越大。f a e a 方法不仅能够适用于天然环糊精与氨基酸之间形成包结物的 研究，而且也可以应用于取代的环糊精与氨基酸衍生物之间的相互作用。 通过以上研究，得出结论如下： ( 1 )本文提出的遗传算法和快速退火演化算法是有效的，可用于分子间相互 作用的研究； ( 2 )对于环糊精与苯衍生物的研究，本文提出的新相互作用能模型可较准确 地预测包结物的结构和稳定常数；、 ， ( 3 )分子力学方法可用于研究环糊精对手性分子的识别。) 一! 垦型堂垫查盔堂堕主堂堡堡塞 a b s t r a e t a l t h o u g hm a n yc o m p u t a t i o n a lc h e m i s t r ym e t h o d sh a v eb e e na p p l i e dt o s t u d y t h e c y c l o d e x t r i na n dc o m p l e xi n c l u s i o ns y s t e m s ，t h e r ea r eal o to fl i m i t so nt h e c y c l o d e x t r i n a n d c o m p l e x i n c l u s i o nm e a s u r e t e c h n o l o g i e s ，e s p e c i a l l y o nt h e m e a s u r e m e n to fs o l u t i o ns a m p l e s w ek n o wl i t t l ea b o u tt h eg u e s tp o s i t i o n ，g e o m e t r y i nt 1 1 e c a v i t y o ft h eh o s ta n dd e t a i l e d t h r e e d i m e n s i o n a ls t r u c t u r e so fc o m p l e x i n c l u s i o n s o nt h eo t h e rh a n d ，c y c l o d e x t f i nm o l e c u l ei s l a r g ea n df l e x i b l e ，a n dt h e h o s tc o m b i n e sw i t ht h e g u e s t s i nt h es o l u t i o nw i t ht h ec o n f o r m a t i o n s c h a n g i n g ， t h e r e f o r e ，i ti sv e r yi m p o r t a n tt od e v e l o pn e wa l g o r i t h m si no r d e rt o p r e d i c tt h e s t a b i l i t ya n dg e o m e t r yo ft h ei n c l u s i o nc o m p l e x e sf o rt h i sp u r p o s e ，o nt h eb a s i so f m o l e c u l a rf o r c ef i e l d ，n e wa l g o r i t h m sw i l lb ed e v e l o p e dt oc a l c u l a t et h ei n t e r a c t i o n e n e r g i e sa n db i n d i n gf r e ee n e r g i e sb e t w e e ne y c l o d e x t r i na n dg u e s t s ，a n dt op r e d i c tt h e s t a b i l i t ya n ds t r u c t u r e so f i n c l u s i o nc o m p l e x e s t h em a i nc o n t e n t sa r ea sf o l l o w s ： 1s e v e r a l c o m p u t a t i o n a lm e t h o d sw e r ei n t r o d u c e da n dt h es t u d i e se v o l u t i o no ft h e s e m e t h o d sa p p l i e dt ot h e c y c l o d e x t r i ns y s t e m s ，m o l e c u l a rr e c o g n i t i o na n dc h i r a l r e c o g n i t i o nb e t w e e nc y c l o d e x t r i na n dg u e s t sw e r e r e v i e w e d 2t h ep r i n c i p l ea n d p e r f o r m a n c e o fs e l f - p r o g r a m m i n g g e n e t i ca l g o r i t h mw e r e d e s c r i b e d 3 b yc o m b i n i n g t h ec o n c e p to f p o p u l a t i o ni ng e n e t i ca l g o r i t h m ( g a ) w i t ht h e a n n e a l i n gp r o c e d u r ei ns i m u l a t e da n n e a l i n g ( s a ) ，an o v e la l g o r i t h m ，c a l l e df a s t a n n e a l i n ge v o l u t i o n a r ya l g o r i t h m ( f a e a ) w a s e s t a b l i s h e d t h ep e r f o r m a n c e t e c h n i q u e so f t h i sa l g o r i t h m w a sd e s c r i b e di nd e t a i la n dt h ea l g o r i t h mw a s c o m p a r e d w i t ht h eo t h e rs t o c h a s t i cr e s e a r c ha l g o r i t h m s t h er e s u l t so b t a i n e d i n d i c a t et h a tt h i sa l g o r i t h mi se f f i c i e n ta n dr e l i a b l e 4b a s e do nc o n s i s t e n tf o r c ef i e l d9 1 ( c f f 9 1 ) n o n - b o n d e di n t e r a c t i o ne n e r g y , t h e i n t e r a c t i o n e n e r g i e s b e t w e e n b c y c l o d e x t r i n a n dm o n o o r 1 , 4 d i s u b s t i t u t e d b e n z e n e sw e r eo p t i m i z e db y u s i n g t h eg e n e t i ca l g o r i t h m t h er e s u l t si n d i c a t et h a t t h i sm o d e li s s u p e r i o rt ot h eo t h e r s f i r s t l yt h i sm o d e lc a np r e d i c tn o to n l yt h e a s s o c i a t ec o n s t a n t so f h o s t g u e s ti n c l u s i o nc o m p l e x e s b u ta l s ot h eg u e s tg e o m e t r y 中国科学技术大学博士学位论文 i nt h eh o s t c a v i t y ，s e c o n d l yt h i s m o d e lc a no b t a i nb o t ht h et o t a li n t e r a c t i o n e n e r g i e sa n de a c hi t e mo fe n e r g i e s a n a l y z i n gt h et o t a li n t e r a c t i o ne n e r g i e sa n d e a c hi t e mo p t i m i z e db yg e n e t i ca l g o r i t h m ，w ef o u n dt h a tv a nd e rw a a l sf o r c e s p l a yam a j o rr o l ei nt h ec o m p l e xf o r m a t i o n t h i sw o r kh a sb e e np u b l i s h e di n c h e m i c a lp h y s i c sl e t t e r s ”t h er e v i e w e rg a v eag o o de v a l u a t i o no v e rt h i sw o r k t h er e m a r ki s ：i nt h i sm a n u s c r i p tt h ei n t e r m o l e c u l a re n e r g i e so fr i g i dh o s ta n d r i g i dg u e s ta r ec o m p u t e d w i t ha h i g hq u a l i t yf o r c ef i e l da n d d o c k i n g p r o c e d u r ei s d r i v e nb yag e n e t i ca l g o r i t h m g a - d o c k i n gi sn o tn e w h o w e v e rt h ec o r r e l a t i o n b e t w e e ne x p e r i m e n ta n dt h e o r yi s v e r yh i g hi nt h i sw o r k ( i nc o n t r a s tt oo t h e r s t u d i e s ) a n dt h er e s u l t s e x t r a c t e df r o mt h i s s t u d ya r eo fm u c hv a l u et om a n y p e o p l ew h o u s ec y c l o d e x t r i n si nm a n y s u b d i s c i p l i n e so f s c i e n c ea n d t e c h n o l o g y ” 5i no r d e rt o s t u d y t h ea f f e c t i o no fd e s o l v a t i o n e n e r g y o nt h ei n c l u s i o n c o m p l e x a t i o nb e t w e e nq - c da n d15m o n o - o r1 , 4 一d i s u b s t i t u t e db e n z e n e s w h e n t h ep o l a ra t o m so fg u e s t sa r ep l a c e di n s i d et h eh y d r o p h o b i cc a v i t yo fa c d ，a s i m p l ec o n s t a n tt e r mc o r r e s p o n d i n g t oap e n a l t yw a s a d o p t e df i r s t l yt om o d e l t h e d e s o l v a t i o ne n e r g yw h i c hi sp r o p o r t i o n a lt ot h ee x p o s e ds u r f a c ea r e ao ft h ep o l a r a t o m s t h et o t a li n t e r a c t i o ne n e r g i e sw e r eo p t i m i z e db yg e n e t i ca l g o r i t h m i tw a s f o u n dt h a tt h ed e s o l v a t i o ne n e r g yw a si m p o r t a n tt od e t e r m i n ew h i c hs u b s t i t u t e d g r o u pi nb e n z e n e w a si nt h ec a v i t yo fc t c d t h i sw o r kw a s p u b l i s h e di n “j o u r n a l o fm o l e c u l a rs t r u c t u r e ( t h e o c h e m ) ” 6i no r d e rt od e s c r i b eq u a n t i t a t i v e l yt h ec o n t r i b u t i o no ft h ed e s o l v a t i o ne n e r g i e st o t h et o t a li n t e r a c t i o n e n e r g i e s ，t h e d e s o l v a t i o n e n e r g i e sr e s u l t i n g f r o ma l l h y d r o p h o b i ca t o m s b e t w e e nh o s ta n dg u e s tw e r ec a l c u l a t e d t h i sn o v e li n t e r a c t i o n e n e r g ym o d e lw a sf i r s t l y u s e dt o s t u d yt h e i n t e r a c t i o ne n e r g i e s 4 3i n c l u s i o n c o m p l e x e s b e t w e e na - c da n dm o n o o r 1 , 4 - d i s u b s t i t u t e d b e n z e n e sw e r e i n v e s t i g a t e d a f t e r l i n e a rr e g r e s s i o na n a l y s i sf o ro b s e r v e db i n d i n gf r e ee n e r g y w i t he a c he n e r g yt e r mw a sp e r f o r m e d ，a ne m p i r i c a lb i n d i n gf r e ee n e r g yf u n c t i o n c a nb eo b t a i n e dt op r e d i c tt h es t a b i l i t yc o n s t a n t s a n a l y z i n gt h ec o r r e l a t i o no f p r e d i c t e db i n d i n gf r e ee n e r g i e sa n d t h eo b s e r v e db i n d i n gf r e ee n e r g i e s ，c o m p a r i n g t h e o p t i m i z e dc o m p l e x s t r u c t u r ew i t ht h e x - r a yc r y s t a l l o g r a p h i cc o m p l e x 、 中国科学技术大学博士学位论文 s t r u c 眦，w ec a l lf i n dt h a t ，f o rm o l e c u l a rd o c k i n go fo l c da n dm o n o - o r1 , 4 d i s u b s t i t u t e db e n z e n e s ，t h i sm o d e li sm o r er e a s o n a b l et h a nt h e p r e v i o u sm o d e l s i n w h i c ht h es o l v e n te f f e c ti sn o tc o n s i d e r e do r o n l yc o n s i d e r i n gp e n a l t ye n e r g y r e s u l t i n gf r o mt h ep o l a ra t o m si sc o n s i d e r e d t h i sw o r kh a sb e e na c c e p t e db y c h e m i c a lp h y s i c sl e t t e r s ” 7f a e aw a s f i r s t l ya p p l i e dt ot h es t u d i e so n t h ec h i r a lr e c o g n i t i o nf o rt h ei n c l u s i o n c o m p l e x e sb e t w e e na m i n oa c i d sa n da c y c l o d e x t r i n t h ep r i m a r yr e s u l t si n d i c a t e t h a tt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yc a nb ec a l c u l a t e df r o mt h ei n t e r a c t i o ne n e r g i e sb e t w e e n o r - c da n dl - d a m i n oa c i d s i ti sf o a n dt h a tt h ev a nd e rw a a l si n t e r a c t i o na n d e l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o na r et h em a i nf o r c e sf o rt h ei n c l u s i o n c o m p l e x e s t h e e l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n s ，e s p e c i a l l y , t h eh y d r o g e nb o n d s p l a yam a j o r r o l ef o rt h e c h i r a lr e c o g n i t i o no f c y c l o d e x t r i na n d l - d a m i n oa c i d s t h i sm o d e li sn o t o n l ya p r a c t i c a l m e t h o df o rp r e d i c t i n gt h e s t a b i l i t y c o n s t a n t so fi n c l u s i o nc o m p l e x e s b e t w e e n c y c l o d e x t r i na n d a m i n oa c i d s ，b u ta l s oat h e o r e t i cf o u n d a t i o nf o r s t u d y i n g t h ec h i r a ls e p a r a t i o no fs o m ea m i n oa c i dd r u g s t h i sp a r th a sb e e na c c e p t e db y “j o u m a lo fm o l e c u l a rs t r u c t u r e ( t h e o c h e m ) ” 8i no r d e rt of u r t h e ri n v e s t i g a t et h er o l eo fa m i n oa c i d sr e s i d u e so nt h ei n c l u s i o n c o m p l e x e sf o r m a t i o n ，f a e aw a s a l s ou s e dt oo p t i m i z et h ei n t e r a c t i o ne n e r g i e so f i n c l u s i o nc o m p l e x e so fb c y c l o d e x t r i na n d2 0m o d i f i e da m i n oa c i dr e s i d u e so r p e n t a p e p t i d e s g o o dr e s u l t sw a so b t a i n e d i ti s s h o w nt h a tf a e ac a nb eu s e dt o s t u d yt h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e 3 - c y c l o d e x t r i na n da m i n oa c i d sa sw e l la s b e t w e e n a - c y c l o d e x t r i na n d a m i n oa c i d s 9i no r d e rt oe v a l u a t et h ee l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n si nt h ei n c l u s i o nc o m p l e x e s b e t w e e nc y c l o d e x t r i na n da m i n oa c i d s ，t h ei n c l u s i o nc o m p l e x e sb e t w e e nt h r e e k i n d so fs u b s t i t u t e dc y c l o d e x t r i n sw i t hc h a r g e sa n dm o d i f i e da m i n oa c i d sw i t h o p p o s i t ec h a r g e sw e r es e l e c t e d t o s t u d y g o o dr e s u l t sw e r ea l s oo b t a i n e d t h e m o r et h ec h a r g e si nt h eh o s t so rt h em o r et h ep o l a ra t o m si nt h eg u e s t s ，t h eg r e a t e r t h ec o n t r i b u t i o no fe l e c t r o s t a t i ce n e r g i e st ot h et o t a li n t e r a c t i o ne n e r g i e sf o rt h e i n c l u s i o nc o m p l e x e s f a e ai s s u i t a b l et o s t u d y t h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e s u b s t i t u t e dc y c l o d e x t r i n sa n da m i n oa c i d sa sw e l la sb e t w e e n n a t i v ec y c l o d e x t r i n s 塑型堂垫垄盔堂塑主堂垡堡塞 a n da m i n oa c i d s b y a b o v e s t u d y , s u c hc o n c l u s i o n sa r ed r a w n ： ( 1 ) t h eg a a n df a e a p r o p o s e di nt h i sd i s s e r t a t i o na r ee f f i c i e n t a n dc 蚰b eu s e dt o s t u d yt h em o l e c u l a ri n t e r a c t i o n ； ( 2 ) f o rt h es t u d yo fe y c l o d e x t r i na n db e n z e n ed e r i v a t i v e s ，t h en o v e l i n t e r a c t i o n e n e r g ym o d e lc r e a t e dc a nb eu s e dt op r e d i c tp r e c i s e l yt h es t r u c t u r ea n ds t a b i l i t y c o n s t a n to f i n c l u s i o n c o m p l e x ； ( 3 ) m o l e c u l a rf o r c ef i e l dm e t h o d sc a nb eu s e dt os t u d yt h ec h i r a lr e c o g n i t i o n b e t w e e n c y c l o d e x t r i na n do p t i c a li s o m e r s 主里壁兰丝查叁兰堕! ：兰丝堡兰 第一章综述 1 1 引言 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，简称c d ) ，是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡 萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含6 1 2 个d 吡喃葡 萄糖单元，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含6 、7 、8 个葡萄糖单元 的分子，分别称为a 一、1 3 一、和y c d t “”，其结构和物理性质参数见图1 1 【“。根据 x 晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每 个d ( + ) 一吡哺葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以l ，4 糖苷键结合成环， 由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精不是圆筒状分子而是略呈 锥形的圆环i ”。 由于环糊精外侧边缘( r i m ) 是亲水的而内腔( c a v i t y ) 是疏水的，像酶一样，它 能提供一个疏水的结合部位，作为主体包络各种客体( 有机分子，无机离子及 气体小分子等) ，环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且本身就 具有酶模型的特性。因此，在仿生化学，催化合成，分离技术以及药物科学等 领域受到极大重视和广泛应用。例如，( 1 ) 用环糊精及其修饰的环糊精作为酶 模型研究酶与底物的相互作用：( 2 ) 用环糊精催化一些具有区域选择性和立体 选择性的有机反应；( 3 ) 在色谱技术中用环糊精作固定相来进行选择性分离， 预浓缩及制备一些特定的混合物；( 4 ) 在药物工艺中用环糊精作配方及辅助剂 等i 。 环糊精的应用主要基于它识别和包结客体分子的性质，近几十年来，环糊 精的包结作用一直是超分子化学领域中的一个重要研究课题【5 , 6 1 。随着计算机硬 f t ：干软件的迅速发展以及计算化学方法的进一步完善与发展，环糊精与其包结 物的汁算机模拟研究呈上升趋势| 7 j 。计算化学是一门交叉学科，它已经超出传统 的生物、化学、物理、数学等学科。它能够为实验得到的数据进行解释，并能 在以6 u 积累的基础上不依赖于实验而能对实验结果进行预测等。计算化学方法 已经越求越被实验科学家广泛地应用。 在原子水平上对分子进行模拟的方法又称为“分子建模”，目前在此基础上 已发展出很多的方法，在化学与生物领域得到了很好的应用州。但是计算化学 方法在环糊精领域上的应用受到了某些限制。原因如下：一是环糊精及其衍生 ! ! ! 旦兰垫查查堂塑! ：堂垡堡壅 9 7 3 l s 0 5 0 1 0 1 1 3 s 7 越s n 1 4 1 t j 翠 件”l 酣- x 甘酶l 的拍o m ) l e c u l i r w 山h 糟7 q l m t - 妇 却_ 抽m h li a r 81 7 7 4 c - 岫憎哪m l 由o 舶 啪n 哪e a r , w i n c l u d e d” 却m 幽l 一1 二类环糊精的基本结构和性质【t 1 2 妒一嚣 攀 ! 望型兰鲨查盔兰堕! ：兰垡丝墨 物分子相对较大而且有较大的柔性，二是很多环糊精体系的实验研究都是在水溶 液的介质中进行的。一方面如果在计算中引入过多的限制条件，那么得到的结果 往往变得不可靠。例如由于环糊精和它的衍生物的体积过大，即使引入对称条 件，也很难用量子力学方法来对它们进行计算。同时这些大分子中存在着许多的 可以旋转的键，所以在这些分子的计算过程中有大量的空间构象存在。另外环 糊精分子的实验研究通常是在水溶液中进行的，而水环境到目前为止仍是计算 化学家们很难完全定量解决的问题。此类体系的精确计算往往要花数月或更多 的时i 日j 。随着高性能计算机的问世和新的计算方法的出现，有关计算化学在环 糊精体系中的应用研究也有了一系列重要的进展1 7 i 。对环糊精的结构、动力学 及其化学行为的更深刻的理解，为深入探讨环糊精与客体分子形成包结物的化 学本质提供了理论上的模型。这些模型还可进一步地应用于其它主一客体系以及 与之相类似的生物学领域如蛋白质折叠、酶一底物的识别等。因此将计算化学方 法充分地应用于环糊精领域的研究具有非常重要的理论意义。本综述只在分子 建模的方法和它们用于环糊精与小分子的识别研究上作一个简单的介绍。 1 2 分子建模的基本原理 模型是一个与真实情况相同或相似的类似物。不同的人对模型有着不同的 理解。有人认为化学模型可分成两种类型：宏观模型和微观模型。宏观模型描 述的是一个系统或过程的粗略情况。例如原料的相对吸收速率、传输动力学、 熵在过程中减少的速率等等。它们在计算过程中没有考虑单个分子的结构特征。 微观模型有时候又称为原子级模型，常常要考虑系统中的所有原子的情况。 因 此微观模型或原子级模型有时候又被称为“分子建模”。 分子建模往往是通过两个方面来实现的：一是运用拟合方法：二是基于基 本理论方法。拟合方法是设法在分子结构与理化性质之问得出合理的联系( 定 量结构性质相关，q s p r ) 或结构与生物活性之问建立相关( 定量结构活性相关， q s a r ) 。通常这类相关是用一系列分子表征与活性进行回归而得到的。如： l o g ( 1 c ) = b 。+ e b d ，这里c 是需要得到的化合物的浓度，b 。为一常数，b ，为回 归系数，d 为分子表征矩阵值。人们通过上述回归方程能够准确地预测到一个 未知分子的性质或通过计算分子表征值预测相应的值。关于何种表征值能够被 应用，并没有规则可循。但是这些表征值常常包括分子体积和形状、静电性质 主垦型兰垫查查兰坚圭兰堡鲨塞 及亲脂性质等a 用这种方法建模需要运用已知数据去建立一个模型，然后再用 该模型去推测同类未知化合物的新性质。近年来，此方法在环糊精研究领域也 得到了深入的开展，如郭庆祥教授等用该方法在预测甜环糊精、b 环糊精与单 取代或l ，4 - 二取代苯衍生物形成包结物的稳定性常数方面做了较深入的研究。 一般来说，主客体的结构和性质对包合作用都有影响，当主体一定时，即为c 环糊精或p 一环糊精时，客体分子取代基的性质显然起重要作用。在他们的工作 中主要考虑取代基的体积、疏水性和电负性等因素。分别用取代基的摩尔体积 ( v 。) 或摩尔折射率( k ) ，疏水性参数( 7 c ) 和h a m m e r 取代基常数。来表 征。然后用多元线性回归、人工神经网络以及遗传算法等方法研究包结物稳定 常数( i n 足) 与取代基的性质参数之间的关系，从而预测包结物的稳定常数和 进行包结物形成主要作用力的分析【3 9 】。 第二种分子建模通常利用理论学方法实现。主要包括下列几方面： 1 2 1 量子力学( q u a n t u mm e c h a n i c s 。q m ) 量子力学的目的是描述体系中所有电子和原子核的空间位置。目前最常用 的是分子轨道理论( m o t ) 。在这个理论中，由于采用b o r n o p p e n h e i m e r 近似， 电子被允许在固定的原子核周围流动直到它们形成一个自洽场( s e l f - c o n s i s t e n t f i e l d ，s c f ) 。就在那里所有的电子与固定的核之间存在有吸引与排斥作用。原 子核然后重复的移动( 每一次移动都要用s c f 进行计算) 直至整个系统的能量不 再降低为止。这种称为能量优化或几何优化可用来预测未知分子的结构和静电 特征。目前可用的量子力学的方法有从头计算方法和半经验方法。从头计算所 消耗的计算机机时数要多于半经验算法，即半经验算法要比从头计算的速度快。 因此通常对于计算化学家来说，当分子小时，采用较精确的从头计算方法；当处 理较大分子时，例如环糊精，一般就采用半经验理论进行计算。目前有关使用量 子力学的方法用于环糊精领域的研究已经有很多文献报道，其中有c n d 0 2 、 a m l 、p m 3 等1 1 0 l 。所有这些计算大多采用半经验理论进行的，并且没有考虑溶 剂化效应。到目前为止，有关基于h a r t e e f o c k 和密度函数理论的从头计算理 论用于环糊精领域的研究尚未见报道。随着计算机软、硬件的进一步发展，相 信在不久的将来这方面的工作肯定会得以开展。 4 中困科学技术人学博f j 学位论文 1 2 2 分子力学( m o l e c u l a rm e c h a n i c s m m ) 分子力学，又叫力场方法，目前已被广泛地用于计算分子的构象和能量。它 是一种计算分子结构，能量和性质的非量子力学方法。随着计算机科学的迅速 发展，分子力学，是当的化学家经常使用的研究手段，也是分子模拟法的重要组成 部分。其基本用途是寻求分子的平衡构型及能量。它是分子中原子问存在化学 键，非键原子之间有范德瓦尔及静电相互作用这一经典理论的自然扩展。分子力 学的基本思想可以追溯到1 9 3 0 年安德鲁斯( a n d r e w sd h ) 提出的经典力学模型 】：分子力学将分子看成一组靠某种作用力维系在一起的原子集合，这些原子在 空问上若过于靠近，便会相互排斥