（农药学专业论文）姜黄素衍生物的合成及其生物活性研究.pdf

州大学2 7 届磺士研竞生季往论文 原创性声明 本人郑重声明：所星交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：查乞莲日期：2 0 0 7 年5 月 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允 许论文被查阅和借阅；本人授权贵州大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：至2 盔导师签名遣坠日期：2 0 0 7 年5 , e l 贵州火学2 0 0 7 届乓士研竞生拳位砖文 摘要 姜黄素是一种生物活性广泛的植物多酚类化合物，许多姜黄素的衍生物， 类似物也都具有广泛的生物活性，姜黄素现在已经成为药物开发领域的热点。 肟酯类化合物大多具有高效、低毒、低残留等优点，因此长期以来得到较 广泛的研究和应用。为了找到结构新颖的姜黄素类似物，根据亚结构连接法和 生物等捧原理，我们向姜黄素结构中引入肟醋结构，设计、合成了三类新化合 物，它们分别是2 0 个l ，5 二取代芳基1 ，4 戊二烯一3 酮类化合物( i ) ，2 个1 ，5 一二 取代芳基1 ，4 - 戊二烯一3 。酮肟类化合物( 田和1 5 个l ，5 - 二取代芳基- 1 ，4 - 戊二烯- 3 一 酮肟酯类化合物( i i i ) 。所有化合物结构均经1 hn m r 、1 3 cn m r 、i r 和元素分 析确证。1 ，5 二取代芳基- l ，4 戊二烯3 酮肟酯类化合物( i i i ) 的初步抗菌活性测试 表明，该类化合物均具有一定的抑菌活性，在5 0i _ , g m l 浓度下，化合物i i l 9 和 i i i l s 对小麦赤霉病菌抑制率分别为5 1 0 7 和5 3 4 2 ，与对照药剂恶霉灵 ( 5 5 8 7 ) 的抑制效果相当。i 9 和i i i l s 对辣椒枯萎病菌的抑制率分别为4 5 0 2 和4 3 9 6 ，低于对照药剂恶霉灵( 5 s 9 9 ) 的抑制效果。化合物i i i s 和i i i i s 对苹 果腐烂病菌抑制率分别为4 2 0 7 和4 2 5 5 ，低于对照药剂恶霉灵( 5 s 1 9 嘞的抑 制效果。 关键词t 姜黄素衍生物；合成；生物活性 图书分类号l0 6 2 3 5 2 2 贵州大学2 7 届项士研竞生季隹论文 a b s t r a c t c u r c u m mi sak i n do f p l a n tp o l y p h e n o lc o m p o u n d s i th a sb e e nf o u n dt op o s e s s w i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t ya n do n eo ff o c u s e si i lt h ef i e l do fr e s e a r c ha n d d e v e l o p m e n to fp h a r m a c e u t i c a l s m a n yc u r c u r n i nd e r i v a t i v e s a n a l o g u e sa l s os h o w e d w i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t y o x i m ee s t e r sc o m p o u n d sn o to n l yh a v ew i d e s p r e a df u n g i c i d a l ，h e r b i c i d a la n d i n s e c t i c i d a la c t i v i t i e s ，b u ta l s oh a v eh i g hs e l e c t i v i t y , l o wt o x i c i t ya n dc o m p a t i b l i t yt o t h ee n v i r o n m e n ti nt h er e s e a r c ha n de x p l o i t a i t o no fm e d i c i n ea n dp e s t i c i d e f o rt h i s r e a s o n , t h e yh a v er e c e i v e de x t e n s i v er e s e a r c hf o ral o n gt i m e i no r d e rt of i n dn o v e l d r u gl e a dw h i c hh a v ea n t i f u n g a la c t i v i t i e s ，w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dt h r e es e r i e s o fn e wc o m p o u n d sa c c o r d i n gt ot h ep r i n c i p l eo fc o m b i n a t i o no fb i o a c t i v i t y s u b s t r u c t u r ea n db i o i s u t e r i cr e l a t i o n s h i p w ed e s i g n e da n ds y n t h s i z e dt w e n t y l ，5 - d i a r y l ( s u b s t i t e d ) p e n t a - 1 , 4 - d i e n - 3 - o n e s ( i ) ，t w o1 , 5 一d i a r y l ( s u b s t i t e d ) p e n t a - 1 , 4 - d i e n - 3 - o n eo x i m e s ( ) a n df i f t e e n1 , 5 - d i a r y l ( s u b s t i t e d ) p e n t a - 1 舢i e n - 3 - o n eo x i m e e s t e r s ( i ) s t r u c t u r e so fa l lc o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db y1 hn n 风j cn m r , i r a n de l e m e n t a la n a l y s i s p r e l i m i n a r ye v a l u a t i o no ft h ea n t i f u n g a la c t i v i t i e so f 1 ，5 一d i a r y l ( s u b s t i t e d ) p e n t a - i 州i e n - 3 - o n e o x i m ee s t e r s ( m ) s h o w e dt h a ta l l c o m p o u n d sp o s s e s sc e r t a i na n t i f u n g a la c t i v i t yo nt h r e ep h y t o p a t h o g e n i cf u n g i a t5 0 _ t g m l , c o m p o u n dm 9a n d 坫s h o w e di n h i b i t i o na g a i n s tg z e a ea t5 1 0 7 a n d 5 3 4 2 r e s p e c t i v e l y , w h i c hi sp a r a l l e lt oh y m e x o z o l e ( 5 5 ，8 7 ) ，i n h i b i t i o na g a i l l s te o x y s p o r u ma t4 5 0 2 a n d4 39 6 r e s p e c t i v e l y , w h i c hi sl o w e rt h a nh y m e x o z o l e ( 5 5 9 9 ) ，a n di n h i b i t i o na g a i n s tcm a n d a h u r i c aa t4 2 0 7 a n d4 2 5 5 r e s p e c t i v e l y , w h i c hi sl o w e rt h a nh y m e x o z o l e ( 5 5 1 9 ) k e yw o r d s ：c a r c u m i nd e r i v a t i v e s ；s y n t h e s i s ；b i o a c t i v i t y 2 专州大学2 7 届硕士研竞生季往捂文 前言 近年来，植物源药物之所以受到重视，不仅因它们对环境友好，对发现新药有很大潜力， 还可为设计更理想的新药提供独特的化学结构，可被用作刨制新药的先导化合物。经验表明， 与传统的随机筛选相比，这种方法提高了开发新药的成功率，并且投入相对较低。 姜黄素( c 协n 胁) 是姜黄属植物姜黄( c l w l o n g al ) 的根茎中提取的一种酚类色素， 具有多种药理作用。抗癌活性方面，众多细胞试验和动物试验证明，姜黄素具有明确的抗肿 瘤活性，且抗癌谱较广，毒副作用小。以姜黄素作为先导化合物进彳亍深度的药物开发，已经 成为药物领域的一个研究热点，美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。因此，以 姜黄素为先导化合物进行进步的开发具有广阔的前景。 另一方面，作为生物活性化合物，肟酯衍生物在医药和农药上都有着广泛的应用。有关 肟醣活性化合物，国内外已有大量报道，同时也有许多商品问世。该类化合物具有很好的杀 虫、杀螨、杀菌、除草、解毒、增效等生物活性，大多具有高效，低毒、低残留等优点，肟 酯类化合物作为一种农药活性化合物而得到较广泛的研究和应用。 通过对有关文献资料的认真分析和总结，我们认为，姜黄素分子中的口二酮结构及活泼亚 甲基存在，使其在碱性条件( p h 6 5 ) 下不稳定，省略活泼亚甲基和一个羰基后的i 乒二苯基i 争 戊二烯- 3 酮类化合物具有更好的稳定性，且同姜黄素一样，具有多种生物活性，且毒副作用 小。在此基础上，我们对合成了一系列l ，5 二取代苯基1 牛戊二烯3 酮类化合物。而文献中 1 , 5 - - 二取代苯鲁】。4 - 戊二烯3 酮类化合物的结构修饰，主要集中在芳环取代基的改变，形成羰 基的酮的成环与否、及环的类型上，而以羰基为位点进行衍生化及结构修饰的此类化台物尚未 有文献报道。考虑到肟酯衍生物在医药和农药上都有着广泛的应用，在新农药创制中，肟酯结 构仍然是常被选用的有效活性基团。因此，我们决定在合成l ，5 二取代苯基1 ，4 戊二烯3 酮类 化合物的基础上，由羰基部位引入肟的结构，进而设计、合成了一系列新型的1 ，5 二取代苯基 l 戊二烯- 孓酮肟酯类化合物。以期望能发现合成路线简单、生物活性优良的化合物，为进一 步开发出拥有自主产权的农药和医药品种打下坚实的基础。 3 夤| i i 夫季2 0 0 7 届嘎士研竞生辱隹论文 第1 章文献综述 随着科学技术的发展及人们对生物资源的开发利用，天然产物的研究越来越引起全世界 化学家的高度关注。同时，肿瘤作为一种严重威胁人类健康和生命的疾病，越来越成为药物 研究者关注的焦点。基于天然产物的药物开发已经成为药物研究领域的热点之一。姜黄素( 见 s c h e m e1 1 悃其具有抗菌、抗氧化、消炎、抗癌、抗i i i v 等多种生物活性而引起药物研究人 员的极大兴趣。近几年来，人们以姜黄素作为先导化台物，送行深层次药用开发的文章和专 利不断涌现。以下主要对姜黄素在抗菌、消炎、抗氧化、抗癌、抗h i v 等方面的研究进展进 行了综述。 图1 1 姜黄素的结构 s c h e m e1 1s t r u c t u r eo f c c u m i n 1 1 抗菌活性方面的研究进展 2 0 0 1 年，k m a r 等( k ”“a 1 ，2 0 0 1 ) g - a 成了系列姜黄素生物共轭体( b j 伽j l l g 矾) ，并 研究了它们对由争内酰胺酶产生的阴沟肠杆菌幔c l o a c a e ) 、消化球菌( p e p l o c o c c u a ) 、表皮葡 萄球菌 e l 嘲l e r m i d b ) 、腐生葡萄球菌晖蚴m 节幻，晒l o 、微球菌( 膨c o c c i 口、金黄葡萄球菌 口埘t 埘) 和化脓性链球菌 p y o g e n e s ) 的抗菌作用。最小抑制浓度( m i c ) 显示，化合物i ，2 ，3 对多种抗性微生物真菌显示出活性。化合物i 对化脓性链球菌的m i c 为18 8 ) 上i n o l m l ，是市 售抗生g a m o x y c l a v ( m i c 为7 删m o l m l ) 活性的3 7 倍大多数情况下，化合物2 ，3 ，4 的t d l c 为4 8p m o l l m l ，而 m 研口b 钓i v l i c 为6 - 1 0i t m o l m l 化合物结构及合成路线见s c h e m e1 2 和s c h e m e1 3 h 水心 h ：笼忪： 1 2 圈1 2 姜黄素生物共轭体的结构 s c h e m e1 2s m j c 仰e o f b i o c o n j u g a t e ，o f c u r c u m i n 4 夤州大幸2 0 0 7 届嘎士研竞生争往论文 图1 3 含嘧啶2 , 4 ( t h ，3 h ) - 二酮结构的姜黄素生物共轭体的合成 s c h e m e1 3s y n t h e s i so f b i o c o n j u g a t c so f c u r c u m i nc o n t a i n i n gp y r i m i d i n e - 2 a l h ，3 h ) - d i o n e 2 0 0 3 年，k i m 等( g i m 盯a ，2 0 0 3 ) 3 暇道。姜黄紊对马铃薯晚疫病菌( p i n f e s t a n s ) ，小麦叶 绣病( p “r e c o n d i t a ) ，立枯丝核菌( 兄s o l a n o ，5 0 0m g l 对抑制率分别为1 0 0 ，1 0 0 和6 3 ； 5 0m s l 时抑制率分别为8 5 ，7 6 和4 5 2 0 0 5 年，m s h r a 等( m i s h r ae t a l ，2 0 0 5 ) 合成了一系列姜黄紊的生物共轭制k ( b i o c o n j u g a t e s ) ， 并离体测定了它们的抗细菌和抗真菌活性在同浓度下，化合物5 和化合物6 的活性好于市售 抗细菌药物c e f e p i m e ；同常见的抗真菌药物f l u c o n a z o l e 相比，化合物5 和7 表现出抗真苗活性。 化合物结构及合成路线见s c h e m e1 4 圈1 4 姜黄素生物共轭体的合成 s c h e m e1 4s y n t h e s i so f b i o c o n j u g a t e 3o f c u r c u m m 2 0 0 6 年，r a m a l i n g a n 等( r a m a l i n g a ne ta l , ，2 0 0 6 ) 台成了一系列2 ，6 - _ t - 苯基瞩啶4 酮肟醚类 化合物，并评价了它们的抗菌抗微生物和抗真菌活性。其中化合物1 ，3 ，5 三甲鲞2 扣二苯基 赈碇4 酮o - ( 2 氯苯甲基) 肟( s ) 对枯草杆菌僻s u b n t i s ) 表现出了好的抑制活性，其最小抑制浓 度( m l c ) 与对照药物链霉素( s t r e p t o m y c i n ) 接近。化合物】，3 - 二甲基2 ，6 - - - 苯基哌啶4 酮o - ( 2 - 5 夤州大学2 7 石嘎士研完生季往论文 氯苯甲基) 肟( 9 ) 和l ，3 - 甲鲞2 , 6 - - 苯基哌啶4 酮。啦溴苯甲基) 耪( 1 0 ) 分别对黄曲霉叫 f l a v m ) 和念珠菌o s l ( c a 以i d a - 5 d 表现出潜在的抑制活性。根据m i c 数据，化合物9 的活性与对 照药物两性霉素( , 4 m p h o t e r i c m 暇近，化合物1 0 的活性好于两性霉素。化合物结构及合成路 线见s c h e m e1 5 。 曰1 ) n h 4 0 a c , e t o h ，e t 2 , o ，h c i r ，r 、r 瓦焉丽疆i 瓦f n o h o 鼬舀naoac3h20nh z n o h h c i , e t o h 渤 llii 含0 旷2 圈1 52 , 6 - = 苯基哌啶4 酮肟醚的合成 s c h e m e1 5s y n t h e i so f 2 , 6 - d i p h e n y - 4 - p i p e r i d i n o n eo x i m ee t h e r s 1 2 消炎、抗氧化活性方面的研究进展 1 9 9 5 年，a n t o 等( a n t o “a ，9 9 5 ) 厶成t1 9 个查尔酮和】0 个相关结构化合物，并对 这些化合物的细胞毒性，抑制肿瘤活性和抗氧化活性进行了研究离体试验中，甲基和羟 基取代的查尔酮表现出离体细胞毒性，只有羟基取代的查尔酮能够减少动物的腹水肿瘤 大多数化合物都表现出抗氧化活性，其中羟基和甲基取代的化合物是最有效的抗氧化剂 查尔酮( 1 1 ) 和结构相关化合物( 1 2 ，1 3 ) 结构见s c h e m e1 6 。 oar q r 陟咚喇 圈1 6 查尔酮及相关化合物结构 s c h e m e1 6s t r u c t u r eo f c h a l o n c sa n dr e l a t e dc o m p o u n d s 1 9 9 年。s a r d j i m a n 等( s a r d j i m a n 甜a ，1 9 9 7 ，1 9 9 8 ，2 0 0 2 ，2 0 0 3 ) 报道，姜黄素在p h 6 5 时不稳定的特点，其不稳定性是由于两个羰基之间的活性亚甲基引起的。他们为了得到更 加稳定且保持抗氧化活性的化合物，在姜黄索结构基础上省略活性亚甲基和一个羰基后得 到l 乒二取代苯基i 牛戊二烯- 3 酮的分子结构因而设计、合成了一系列1 , 5 - - 取代苯基 6 岛一 o。l 凡9 臼 2 夤州太学2 0 0 7 届嘎士研竞生季位论文 l 争戊二烯- 3 - 酮( 1 4 ) ，环戊酮( 1 5 ) ，环己酮( 1 6 ) 的类似物，并测试了抑制油脂过氧化反应活 性。构效研究表明。4 位羟基的邻位基团体积增加对活性有负面的影响，当4 位羟基的邻 位为两个甲氧基时，抑制油脂过氧化反应活性均优于姜黄素合成路线见s c h e m e1 7 图1 7l ，5 - 二取代苯基1 牛戊二烯3 酮，环戊酮，环己酮类似物的合成 s c h e m e l 7s y n t h e s i s o f l , 5 - d i m y l ( s u b s t i t u t e d ) - 1 ，4 - p e n t a d i c n - 3 - o n ca n dc y c l o p e n t a n o n o a n d c y c l o h e x a n o n ea n a l o g u e s 1 9 9 7 年，n u r f m a 等( n u r f i n ae t a l ，1 9 9 7 ) 合成了一系列对称结构的姜黄素衍生物，并测定 了其对角叉( 菜) 胶引起的水肿抑制活性。结果表明，对位羟基是姜黄索消炎活性的关键因素， 当间位有烷基时消炎活性得到了提高，甲基比相应的乙基、特丁基的活性更高，这说明活性 和空间位阻有关。对称的姜黄素取代衍生物都有消炎活性，其中一些甚至比姜黄素活性还高， 尤其是同时具7 4 - 羟基和3 ，5 = ( 低级) 烷基的结构。姜黄素衍生物( 1 7 ) 结构见s c h e m e1 8 譬r z _ 0 9 ： t - c 4 h g 圈1 8 姜黄素衍生物的结构 s c h e m e1 8s 虮l d 呲co f c u r c u m i nd e r i v a t i v e s 1 9 9 8 年，o y 蛳等( o y 锄ae t a ，1 9 9 8 ) 为t 评价5 - b - 烷基姜黄紊衍生物对细胞抗氧压力 的保护作用，他们将姜黄素和5 ，p 烷基姜黄素衍生物进行了比较。结果表明，5 - n - 烷基姜黄 素对油脂过氧化作用的抑制随着烷基链的增长而增大。当烷基链增长到c i 9 1 1 3 9 ，随着渗透作 用的下降5 * 烷基姜黄素的抗氧化作用也急剧下降。5 ，卜烷基姜黄素中，5 - n c 3 h 7 姜黄素 对细胞的渗透作用最大，其抗氧化作用也最有效。5 m 烷基姜黄素( 1 8 ) 结构见s c h e m e1 9 。 - ， 青州太季2 7 届爰士研竞生牵位论文 h o r - 订t , oy - o h r - 岛心2 ( n = 1 3 5 7 ，9 。1 1 ，1 9 ) 圈1 95 * 烷基姜黄素衍生物的结构 s c h e m e1 9s t r u c t u r eo f 5 。* a l b lc u r c u m i n 1 9 9 9 年，i 孙o p d c 等( k h o p d e e t a ，1 9 9 9 ) 对姜黄寨及其乙氧基取代衍生物( 1 9 ) 进行了自由 基清除能力和抗氧化性能研究，并与m 维生素e 进行了比较。研究表明，同m 维生素e 一样， 姜黄素和化合物9 能够有效的清除苯氧自由基，它们比* 维生索e 具有更强的抗氧化性，这一 特性使得它们有可能作为链阻断抗氧化剂。姜黄素乙氧基取代衍生物( 1 9 ) 结构见s c h e m e 1 1 0 。 图1 1 0 乙氧基姜黄索的结构 s c h e m e1 1 0s t r u c t u r eo f e t h o x yc u r c u m i n 2 0 0 2 年，孙纲春等( 孙纲春等，2 0 0 2 冶成了系列冒耳3 - 吲哚基m - 取代苯基i 戊二烯 3 - 酮化合物，并研究了其抗炎活性。结果表明，在5 0m 毋g 荆景进行皮下注射，化合物2 0 、 2 i 、2 2 、2 3 、2 4 对小鼠耳部巴豆油炎症有不同程度的抑制作用，与对照组比差异显著fp m 0 5 或p 田0 1 ) ，值得作为先导化合物进一步研究。化合物合成路线见s c h e m e1 。1 1 。 图1 1 1 丘b ( 3 吲哚基) - 5 取代苯基i 戊二烯一3 - 酮类化合物的合成 s c h e m e1 1 1s y t h e s i so r e , e - l - ( 3 - i n d o l y i ) - 5 - ( s u b s t i t u t e dp h e n y l ) - ! , 4 - p e n t a d i e w 3 - o n e s 2 0 0 2 年，d e v 删m 等( d 钾m a t 矗，2 0 0 2 册究了姜黄素类似物l ，7 - _ - ( 2 - 羟基苯基) - l ，6 - 庚- - - 烯- 3 ，5 - - - - 酮( 2 s ) ，对二甲肼( d m h ) 引起结肠癌的雄性威斯塔鼠肝内油脂过氧化和抗氧化 保护作用。并同已知抗氧化剂和抗癌物姜黄素作了对比。结果表明，注射了d m i - i 的老鼠， 在8 0 m g k g 体重用剂量下，姜黄素和姜黄素类似物经口作用后，显著降低了结肠肿瘤胞数量 和大小。通过同姜黄素的比较，结果表明，苯环上的羟基是产生保护作用的关键。姜黄素类 似物1 ，7 = ( 2 - 羟基苯基) 1 ，6 - 庚二烯- 3 ，5 - 二酮结构见s c h e m e1 1 2 。 s 夤州大季2 0 0 7 届曩士研竞生争位砖文 图1 1 2l ，7 二( 纠弪基苯基卜l ，6 - 庚二烯- 3 ，5 - 二酮的结构 s c h e m e1 1 2s t r u c t m eo f ( i e , 6 e ) - i , 7 - b i s ( 2 - h y d r o x y p h e n y l ) h e p t a - 1 , 6 d i e n e - 3 ，5 - d i o n e 2 0 0 3 年，v e n k a t e s a n 等( v e n k a t e s a ne t a l ，2 0 0 3 ) 研究了一系列取代的姜黄素类似物对亚 硝酸盐引起的血红蛋白氧化和红虹球消退的抑制活性。结果表明，酚类姜黄素类似物比相应 的非酚类类似物活性更高，许多此类活性化合物高于标准抗氧化剂，如维生素e 。四氢姜黄 素的活性比姜黄煮更高。说明姜黄素中间部分的不饱和结构可能对活性并不重要。四氢姜黄 素( 2 6 ) 结构见s c h e m et 1 3 。 圈1 1 3 四氢姜黄素的结构 s c h e m el - 1 3s t u c t u r eo f t e t r a h y d r o c u r c u m i n 2 0 0 3 年，v a j r a g u p t a 等( v a j r a g u p t a e t a l ，2 0 0 3 ) 合成了锰与姜黄素、二乙酰基姜黄素( 2 7 ) 和姜黄素乙二胺衍生物( 船 三个络合物，并评价了它们的离体抗油脂过氧化反应和过氧化歧 化酶活性( s o d ) 。锰络合物对大脑油脂过氧化显示出极好保护作用，i o s o 为6 3 - 2 6 3 皿d 。锰 络台物都比抗氧化荆仃o l o x ( 水溶性维生素e 类似物) ( 8 9 - 2 9 9t a r o 表现出更高的s o d 活性。 - - 7 , 酰基姜黄索和姜黄索一锰络合物在n o i 0 8 - 1 5 细胞中浓度达到0lp g m l 时，它们比姜黄 素和其它化合物表现出更高的抑制h 2 0 2 引起细胞损害的活性。在6 2 5 ，2 5 ，5 0m g k g 剂量时， = 乙酰基姜黄素和姜黄素和姜黄素乙二胺衍生物锰络含物表现出明显的保护作用。结果表 明，锰增加了自由基清除能力，在s o d 活性方面具有重要作用。二乙酰基姜黄紊和姜黄素一 锰络合物被认为是最有希望的治疗痴呆症的神经保护剂。锰络合试剂2 7 、2 8 的结构见s c h e m e 1 1 4 。 圈1 1 4 锰络合试剂的结构 s c h e m e1 1 4s u u c t u r eo f l i g a n d sf o rc o p p e rc o m p l e x 2 0 0 5 年，w e b e r 等( w e b e re la 1 ，2 0 0 5 ) 设计合成了与姜黄素相关的三种烯酮类化台物： 两个芳环为7 个碳原子相连的化台物( 2 9 ，3 0 ，3 1 ，3 2 ，3 3 ，3 4 ) ；两个芳环为5 个碳 9 专州太季2 0 0 7 届乓士研竞生夸位椎文 原子相连的化合物( 3 5 ，3 6 ，”，3 8 ，3 9 ) ；两个芳环为3 个碳原子相连的具有查尔酮结 构的化合物( 4 0 ) 。抗氧化活性表明，大多数具有取代酚环和不舍取代酚结构的化合物都有 抗氧化话性。其合成路线分别见s c h e m e1 1 5 ，s c h e m e1 1 6 。s c h e m e1 1 7 ：妙rl糊0 o h r 1 三 r 1 。r z , r 3 = h 。o c h 3 , 0 h n ( c h 3 ) z 圈1 1 5 姜黄素衍生物的合成 s c h e m e1 1 5s y n t h e s i so f c u r c u m i nd e r i v a t i v e s r “r 2 r r h r e ，r 7 r 8 ，r 9 r o = h o c h s o h o c o c h s ，c t 圈1 1 61 , 5 - - 取代苯基- l 斗戊二烯3 - 酮的合成 s c h e m e1 1 6s y n t h e s i so f1 , 5 - d i p h e n y l ( s u b s t i t u t e d ) - i ，4 - p e n t a d i e w 3 - o n e s 拶h 拶c 心 r 5 r b r ，r 2 。r 3 r ，r 5 r e = h ，c h 3 ，c o o h 。o c h s o h c o o h o h ，c n 圈1 1 6 查尔酮的合成 s c h e m e1 1 6s y r r d l 话o f c h a l e o n e s 2 0 0 5 年，s e l v a m 等( s e l v a m 盯a 。2 0 0 5 ) 设计、合成了一系列含吡唑和嚼唑结构的姜黄素 的类似物，并研究了它们的抗氧化、氧化酶抑制、和抗炎活性。这些化合物都具有显著的抗 氧化、氧化酶抑制和抗炎活性，化合物4 l ，4 2 的抗氧化活性高于对照药剂缸o l o x 。其合成路 1 0 一 童州大聋2 0 0 7 届嘎士研完生晕往论文 线见s c h e m e1 1 8 图1 1 8 含毗唑和嚼唑结构的姜黄素类似物的合成 s c h e m e1 1 8s y n t h e s i so f c u r c u m i na n a l o g sc o n t a i n i n g ! h - p y r a z o l ea n di s o x a z o l em o i e t y 2 0 0 5 年，l e e 等( l e ee ta l ，2 0 0 5 ) 以姜黄素为原科，合成了与天然消炎药物o r e g o n i n 在结 构上相似的7 个二芳基庚氨和5 个二芳基庚烷类化合物，并评价了它们的抗l n o s 和c o x - 2 表 达活性。尽管它们的活性不如o r e g o n m 有效，二芳基庚氮化合物和二芳基庚烷类似物同样能 够抑制i n o s 和c o x - 2 对l p s 的反应。这些化合物中，六氢姜黄素( 4 3 ) 活性最好，其i c 艚为 0 7u m 。六氢姜黄素结构及合成路线见s c h e m e1 1 9 。 嘞：x r 书莎t 飞：嚆 圈1 1 9 六氢姜黄素的合成 s c h e m e1 1 9s y n t h e s i so f h e x a h y i n 2 0 0 5 年，v e n k a t e s w a r l u 等( v t 础a t e s w a d ue t a l 2 0 0 5 ) 用羟基保护的醛和乙酰丙酮缩合， 然后去保护合成了一系列姜黄索衍生物( 4 4 ) 。通过四唑氮蓝和自由基清除方法测定了这些姜 黄素衍生物的抗氧化活性，多羟基姜黄色类化合物显示出很好的抗氧化活性。这些衍生物对 淋巴细胞显示出细胞毒性，对道尔顿淋巴瘤腹水肿瘤细胞表现出抑制活性。姜黄素衍生物的 合成路线见s c h e m ei z 0 。 罐o ) s u b s t i t t n e da l d e h y d e 三矿r 1 0 0 0 芝 一参e 名一r r 渺j 凡 太l俩“贮“心 丫、f 、r 7 r 心，r 3 ，凡r 5 ，艮r 7 r i d ho c h 3 h ，n ( g h b h c ( c h 3 ) 3 。o c 舡 圈1 2 0 姜黄素衍生物的合成 s c h e m e1 2 0s y n t h e s i so f c u r c t m l i nd e r i v a t i v e s 2 0 0 6 年，c h e n 等( c h e ne t a l ，2 0 0 6 ) 合成了一系列姜黄素衍生物，并研究了姜黄素及其衍 生物对人低密度蛋t j ( l d l ) 的氧化作用，以及在老鼠肝线粒体中油脂过氧化反应和蛋白质氧 化的抑制活性。氧化过程动力学分析表明，这些化合物除钙，4 6 和4 7 外，都是通过酚羟基氢 原子发生过氧化反应，从而对l d l 产生有效的抗氧化作用；除4 5 和聃外，都能够通过酚羟基 中的h 原子，有效抑制自由基引起的油脂过氧化反应和蛋白质氧化对老鼠肝线粒体的损害。 具有邻苯二酚官能团的化合物4 9 和5 0 抗氧化性明显高于姜黄素及其它类似物，同时，4 - 羟基 ” 贵州大学2 0 0 7 届嘎士研竞生晕位论文 3 - 甲氧基在抗氧化活性中起着重要作用。化合物结构见s c h e m e1 2 1 。 图1 2 1 姜黄素衍生物的结构 s c h e m ei 2 1s t r u c t u r ec u r c u m i nd e r i v a t i v e s 2 0 0 6 年，郭晓河等( 郭晓河等，2 0 0 6 ) 合成了一系j t j e , e - 1 - ( 3 - 吲哚基) _ 5 取代苯基- l 戊 二烯_ 3 酮化合物，并测定了其体外抗炎活性。结果表明，所有化合物都有一定的抗炎活性， 其中化合物5 1 和5 2 抗炎活性和卢黎醇接近，有进步研究的价值。合成路线见s c h e m e1 2 2 r 职p 职p +r 弼+ 副r = r 产o c h r a = o h r 1 = r 严r 5 - h 韶r - r f o c h & r i = r 严h r r e r , r 产o h 田1 2 2 e , e - ( 3 册f 哚基) - 5 取代苯基1 争戊- - 烯- 3 - 酮的合成 s c h e m e1 2 2s y n t h e s i so f e , e - l - ( 3 - m d o l y i ) - 5 - ( s u b s t i t u t e dp h e n y l ) - i 4 - p e n t a d i e n - 3 - o n e s 1 3 抗癌活性方面的研究进展 1 9 9 8 年，s i m o n 等( s i m o n e t a t ，1 9 9 8 ) 对姜黄素、去甲氧基姜黄素( 弱) ，二去甲氧基姜黄 素( 5 4 ) 和环姜黄素( 5 s ) 等抑制m c f 7 细胞增殖作用及构效关系进行了研究。类姜黄色类化合 物都是有效的抑制剂，而环姜黄素没有表现出明显的抑制活性。对抑制活性而言，姜黄素分 子中的二酮结构是必须具有的。类姜黄色类化合物和环姜黄素的结构见s c h e m e1 2 3 图1 2 3 类姜黄色类化合物和环姜黄素的结构 s c h e m e1 2 3s 廿1 l c t n f cc u r c m n i n o i da n dc y c l o c m c u m i n 1 9 9 8 年，d i n k o v a 等( d i n k o v ae t a l 。1 9 9 8 ) 为了寻找新的化学保护酶诱导剂，对两类天然 产物和合成取代的苯基丙烯酮类化台物进行了构效分析：( a ) a r - c h = c h - c o - r ，r 为o h ， o c h 3 ，c i - 1 3 ，a r ，包含苯乙烯基，香豆素基，阿魏酸，芥子酸衍生物及它们的类似物和查 1 2 青州大学2 0 0 7 詹项士研究生学位论文 尔酮；咖二( 苯基亚甲基师烷酮a r - c h = c ( c h 洲c o ) c = c h - a r ，n 为5 ，6 ，7 。苯基丙烯酮类 化合物的苯环上引入邻羟基后，极大的提高了它们作为苯醌还原酶诱导剂和超氧化物淬灭剂 的活性二( 苯基亚甲基师烷酮具有超氧化自由基淬灭能力，二( 苯基亚甲基) 环烷酮诱导苯 醌还原酶的能力和它们淬灭超氧化物自由基的能力相关。 1 9 9 9 年，d i n k o v a 等( d i n k o v ae t a l 。1 9 9 9 ) 对一系列天然及合成的姜黄素结构类似物进行 了化学保护能力的评价，以期阐明分子结构中哪部分具有对鼠科肝细胞瘤细胞中2 阶段解 毒酶产生诱导的能力。化合物分为两类：传统的m i c h a e l 受体，如姜黄素：相关的p 二酮化合 物，如二苯甲酰甲烷具有高诱导能力的化合物需要具有两种结构因素：( a ) 芳环上的羟基 处于邻位；( ”芦二酮结构的存在。无论是对芳烃受体还是对细胞色素p 4 5 0 1 a 1 ，所有姜黄素 类化合物都显著提高了醌还原酶对野生和突变异种细胞缺陷的活性。这说明，对于信号从亲 电试剂产生和最终导致对2 阶段酶诱导：要么被绑定到此受体，要么被p 4 5 0 1 a i 的代谢激活。 1 9 9 9 年，c h t m 等( c h u n e t a l , ，1 9 9 9 ) 研究了a o x y p h y l l a 的主要辛辣成分y 口h c 胁ca ( s s ) 帛l y a k u c h i n o n e b ( 5 7 ) 抗癌潜力。结果表明，来自一o x y p h y l l a 的辛辣的二芳基庚烷类化合物具 有化学保护潜力和抗癌促进作用。y a k u e h i n o n ea 莆l y a k u c h i n o n eb 结构见s c h e m e1 2 4 。 图1 2 4 化合物炉概曲加d wa 和y a l m c h i n o n eb 的结构 s c h e m e1 2 4s t l u e t m eo f y a k u c h n o n eaa n d y a k u c h i n o n eb 2 0 0 0 年，m o t o h a s h i 等( m o t o h a s h ie t a , ，2 0 0 0 ) 对苯基亚甲基丙酮离体的抗癌和抗诱变活性 进行了研究。并对它的单取代衍生物及相关化合物肉桂醛和肉桂酸等进行了评价。苯基亚甲 基丙酮是具有去氢姜油酮( 半姜黄素) 的基本结构，能够抑制e p s t e i n - b a n v i n l s o 狙v ) 病毒的早 期活化，i c w 值( 抑制5 0 用3 2p m o i1 2 - o - t e t r a d e e a n o y l p h o r b o l 一1 3 a c e t a t e t p a ) 活化了的细胞 苯基亚甲基丙酮，1 1 狐摩尔比) 是1 2 9 。2 - 或4 甲氧基苯基亚甲基丙酮的i c s o 值是苯基亚甲基丙 酮的一半，且甲氧基苯基亚甲基丙酮比羟基苯基亚甲基丙酮有效。此外，苯环上的取代基位 置也对抑制活性有影响。在羟基、甲氧基、氯或兰氟甲基取代的苯基亚甲基丙酮衍生物中， 2 也取代衍生物显示出最强的抑制效应，其次是3 位和4 位取代产物。肉桂酸衍生物也以相同 的取代降低了抑制活性。苯基亚甲基丙酮末端( 碳碳双键邻位) 的基团也影响抑制效果。把甲 基酮变成醛基、羧基( 如肉桂醛、肉桂酸) 则抑制效应增加：户甲基苯乙烯( 支链没有羰基) 的i c s o 是苯基亚甲基丙酮的i c ，o 值的1 ，3 ( 抑制e b v - e a 活化的浓度是苯基亚甲基丙酮的1 3 ) ，这说明 羰基对抑制活性有消极作用。对免疫基因抑制活性而言，必须具有不饱和键连接羰基的结构。 2 0 0 0 年，e 1 s u b b a g h 等( e i - s u b b a g h e t a l ，2 0 0 0 l 冶成了一个系列含有各种芳环，杂环，毗 咯并【4 ，3 卅吡啶、毗啶并【4 ，3 卅嘧啶、毗啶并1 3 , 2 - c 1 吡啶、拥有亚芳基部分的查尔酮类似物 3 ，5 二( 亚芳基m 哌啶酮和一系列黄酮和香豆素的电子等捧体吡喃并【3 , 2 - c 1 吡啶。美国癌症 研究中, o ( n c l ) 对它们进行了离体抗病毒和抗癌话性筛选。化合物5 8 和5 9 被证明具有抗单纯 青州大学2 0 0 7 届曩士研究生擘位谁文 疱疹病毒l 活性，化合物砷表现出中等的抗瑚 v 活性。化合物，6 l ，配，“表现出广 谱抗癌活性。此外，化合物6 l ，6 3 ，6 埘白血病细胞系有中等程度的选择性。在所研究的杂 环化合物中，毗喃并【3 如】毗啶杂环类化合物是活性最好的抗肿瘤剂。相关化合物及合成路 线见( s c h e m e1 2 5 ，s c h e m e 1 2 6 s c h e m el k 一七 c ih 3 c i 心 。 咿r c h 3 s 9r = 4 - c h 3 p l n 图