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复旦大学硕士论文 中文摘要 中文摘要 背景：慢性乙型肝炎( c h r o n i ch e p a t i t i sb ，c h b ) 目前被认为是一种严重危 害人类健康的传染性疾病，已成为全球性的公共卫生问题。据世界卫生组织报 告，全球约2 0 亿人曾感染过乙型肝炎病毒( h e p a t i t i sbv i r u s ，h b v ) ，其中3 5 亿人为慢性h b v 感染者，主要分布在非洲、亚洲及西太平洋地区，每年约有 1 0 0 万人死于h b v 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌( h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ，h c c ) 。我国属h b v 感染高流行区，一般人群的表面抗原( h e p a t i t s bs u r f a c ea n t i g e n ，h b s a g ) 阳性率为9 0 9 ，即约1 2 亿人为乙肝病毒携带者。 慢性乙型肝炎的治疗费用高，而中国人均收入偏低，医疗保险覆盖率较低，对 卫生服务保障体系和个人均造成巨大的经济负担。目前国内对现有的慢性乙型 肝炎抗病毒药物的药物经济学评价尚不清楚。 目的：本研究从支付者的角度出发，评估聚乙二醇干扰素a - 2 a 与核苷( 酸) 类似物( 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定) 治疗e 抗原阳性慢性乙 型肝炎的成本效果。， 方法：从支付者角度，运用m a r k o v 状态转换模型分别推算现有的抗病毒治 疗方案( 聚乙二醇干扰素a 2 挪核苷类似物) 治疗e 抗原阳性的慢性乙型肝炎患 者后的期望寿命和期望质量调整生命年以及随后的4 0 年终生医疗费用。在公布的 中国地区注册的临床试验基础上，通过文献回顾和专家咨询法获得m a r k o v 模型 状态间的转换概率，生命质量评分和医疗费用。对医疗费用和生命年按每年5 比例进行贴现，以2 0 0 7 年人均国内生产总值为1 9 ，5 2 4 元根作为阈值指标。 结果：使用恩替卡韦( 耐药后换阿德福韦酯) 4 年治疗获得的效果最低，获 得9 2 2 个质量调整生命年，经过贴现的终生治疗费用1 6 1 ，6 1 5 元。与起始治疗采用 恩替卡韦相比，使用拉米夫定( 耐药后换恩替卡韦治疗) 4 年后较恩替卡韦人均 延长0 1 9 个质量调整生命年，且终生医疗费用( 1 6 0 ，8 6 4 元) 较恩替卡韦低，即拉 米夫定占优。阿德福韦酯治疗4 年后获得9 4 9 个质量调整生命年，终生医疗费用 为1 6 0 ，6 0 9 元，与拉米夫定相比，使用阿德福韦酯人均延长o 0 6 个质量调整生命年， 且终生医疗费用较拉米夫定低，因此阿德福韦酯较拉米夫定占优势。替比夫定治 疗2 年后获得9 6 4 个质量调整生命年，终生医疗费用为1 6 1 ，5 5 3 元，与阿德福韦酯 相比，使用替比夫定人均延长0 1 5 个质量调整生命年，每延长1 个质量调整生命 年所需增加的医疗费用( 增量成本效果) 为6 ，2 9 3 元。聚乙二醇干扰素a - 2 a 使用1 年后，获得9 8 4 个质量调整生命年，终生医疗费用为1 6 3 ，0 4 4 元，与使用2 年替比 夫定( 耐药后换恩替卡韦治疗) 相比，每延长1 个质量调整生命年所需增加的医 5 复旦大学硕士论文中文摘要 疗费用( 增量成本效果) 为7 ，4 5 5 元。 将医疗费用贴现率和血清转换后复发率进行贴现。将医疗费用贴现率从5 分别变换成o 和1 0 ，血清转换后复发率分别提高和降低1 0 进行敏感度分 析，验证了结果的稳定性。 结论：以2 0 0 7 年人均国内生产总值为1 9 ，5 2 4 元作为阈值参照，在目前已 批准的e 抗原阳性慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案中，起始治疗使用1 年聚乙二 醇干扰素n 2 a ( 9 8 4 q a l y s ) 和使用2 年替比夫定( 9 6 4 q a l y s ) 达到最好效果。 五种方案中，使用1 年聚乙二醇干扰素a - 2 a 和2 年替比夫定治疗e 抗原阳性患 者最具成本效果。 关键词：成本效果分析；慢性乙型肝炎；m a r k o v 模型；聚乙二醇干扰素 o t - 2 a ：核苷( 酸) 类似物 中图分类号：r 9 5 6 6 复旦大学硕士论文英文摘要 ac o s t - e f f e c t i v e n e s sa n a l y s i so fp e g i n t e r f e r o na n dn u c l e o s i d e a n a l o g u e sf o rh b e a g - p o s i t i v ec h r o n i ch e p a t i t sb a b s t r a c t b a c k g r o u n d ：h e p a t i t i sbv i r u si n f e c t i o nl sa l li m p o r t a n tp u b l i ch e a l t hi s s u e a v a r i e t yo fp h a r m a c e u t i c a l sa r ec u r r e n t l ya p p r o v e df o rt h et r e a t m e n to fh e p a t i t i sbe a n t i g e n ( h b e a g ) - p o s i t i v ec h r o m ch e p a t i t i sb ( c h b ) ，b u tt h e i rr e l a t i v ee c o n o m i c v a l u ei su n c l e a ri nc l a i m t i l eg o a lo ft h i sa n a l y s i sw a st oc o m p a r et h ec o s t e f f e c t i v e n e s so fa d e f o v i r ( a d v ) ，e n t e c a v i r ( e t v ) ，l a m i v u d i n e ( l m v ) ，p e g y l a t e d i n t e r f e r o na l f a - 2 aa n dt e l b i v u d i n e l d t ) m e t h o d s ：w ec o n d u c t e dac o s t u t i l i t ya n a l y s i sf r o mac h i n e s ep a y e rp e r s p e c t i v e o v c i al i f e t i m et i m eh o r i z o nu s i n gam a r k o vm o d e l ，i nah y p o t h e t i c a lp o p u l a t i o n 、 哇t l lh b e a g p o s i t i v ec i - i ba n dam e a na g eo f3 0y e a r s w ee v a l u a t e dl y e a ro f t r e a t m e n td u r a t i o no fp e g y l a t e di n t e r f e r o na l f a - 2 aa n d4y e a r so ft r e a t m e n td u r a t i o n o fa d e f o v i r , e n t e c a v i r , l a r n i v u d i n e ，a n d2y e a r st r e a t m e n to ft e l b i v u d i n e ，w i t ht h eu s e o fs a l v a g et h e r a p yf o rd r u gr e s i s t a n c e d i s e a s ep r o g r e s s i o np r o b a b i l i t i e s ，c o s t sa n d q 嘲i 母o f - l i f ed a t aw e r ed e r i v e df r o mt h ep u b l i s h e dl i t e r a t u r e s e n s i t i v i t ya n a l y s e s w e r ec o n d u c t e dt oe v a l u a t eu n c e r t a i n t yi nt h er e s u l t s a l lc o s t sw e r ev a l u e di nr m b ， y e a r2 0 0 9v a l u e s c o s t sa n dq a l y sw e r ed i s c o u n t e da t5 p e ra n u l 1 r e s u l t s ：i n i t i a t i o n 、) l r i t l lp e g i n t e r f e r o na l p h a - 2 a ( p e g i f na - 2 a ) ( 9 8 4q a l y s ) a n dt e l b i v u d i n e ( 9 6 4q a l y s ) p r o v i d e dt h el a r g e s tt r e a t m e n tb e n e f i t so v e r a l l ， f o l l o w e db ya d e f o v i r ( 9 4 9q a l y s ) i n i t i a t i o nw i t hp e g - i f na - 2 af o r4 8w e e k s r e s u l t e di nh i g h e rd i s c o u n t e dq u a l i t y a d j u s t e dl i f ey e a r s ( 9 8 4q a l y s ) a n dt o t a l h e a l t h c a r ec o s t sr m b1 6 3 ，0 4 4 w i t ha ni n c r e a s eo fo 2 0q a l y sc o m p a r e d 谢mt h e n e x th i g h e s tq a l y s ( t e l b i v u d i n e ) ，g i v i n ga l li n c r e m e n t a lc o s t - e f f e c t i v e n e s sr a t i oo f r m b7 , 4 5 5 c o n c l u s i o n s ：t r e a t m e n t 、析t i lp e g i n t e r f e r o na l f a - 2 af o rad e f i n e dd u r a t i o no f4 8 w e e k s ，a l t h o u g h i t sr e t a i lp r i c ei sm o r ce x p e n s i v et h a nl a m i v u d i n e ，a d e f o v i r ， e n t e c a v i r , a n dt e l b i v u d i n e ，i tp r o v i d e si m p r o v e m e n ti nh e a l t ho u t c o m e s ，w i t ht h e 7 复旦大学硕士论文英文摘要 g r e a t e s tc l i n i c a la n de c o n o m i cv a l u eb e l o wt h ec u r r e n tc h i n ac o s t - e f f e c t i v e n e s s t h r e s h o l d ，f o l l o w e db yt e l b i v u d i n e k e y w o r d s ：c o s t - e f f e c t i v e n e s sa n a l y s i s ；h b v ；m a r k o vm o d e l ；p e g i n t e r f e r o na l f a - 2 a ； n u c l e o s i d ea n a l o g u e c h m 髑el i b r a r yc l a s s i f i c a t i o n ：r 9 5 6 8 复旦大学硕士论文 缩略词表 缩略语 a a s l d a d v a p a s l c e a c h b e r v h b e a g h b s a g h b v h c c h c v h d v h r q o l i c e r l d t l m v p e g i f na 2 a q a l y s t d f 缩略词表 英文全称中文全称 a m 鲥c 龃a s c i a t i 。n f o r 妇s t u d y 。f 美国肝病研究学会 l i v e rd i s e a s e s a d e f o v i r阿德福韦酯 a s i 强p a c i f i ca s s 0 c i a t i o nf o r t h e 亚太地区肝病学会 s t u d yo ft h el i v e r c o s t e f f e c t i v e n e s sa n a l y s i s成本效果分析 c h r o n i ch e p a t i t i sb慢性乙型肝炎 e n t e c a v i r恩替卡韦 h e p a t i t i sb ea n t i g e n乙型肝炎病毒e 抗原 h e p a t i t sb s u r f a c ea n t i g e n乙型肝炎病毒表面抗原 h e p a t i t i sb v i r u s乙型肝炎病毒 h e p a t o e e l l u l a rc a r c i n o m a 原发性肝细胞癌 h e p a t i t sc v i r u s丙型肝炎病毒 h e p a t i t sd v i r u s乙型肝炎病毒 h e a l t hr e l a t e dq u a l i t yo f l i f e健康相关的生命质量 i n c r e m e n t a lc o s t - e f f e c t i v e n e s sr a t i o增量成本效果比 t e l b i v u d i n e替比夫定 l a m i v u d i n e拉米夫定 p e g y l a t e di n t e r f e r o na l f a - 2 a 聚乙二醇干扰素t t - 2 a q u a l i t y - a d j u s t e dl i f ey c a r s ( q a l v s )质量调整生命年 t e n o f o v i rd i s o p o x i lf u m a r a t e替诺福韦酯 4 复旦大学硕士论文 “ 前言和文献回顾 一、研究背景 第一部分前言和文献回顾 l 、慢性乙型肝炎的流行现状 慢性乙型肝炎( c i l r o m ch e p a t i t i sb ) 目前被认为是一种严重危害人类健康的 传染性疾病，已成为全球性的公共卫生问题。慢性乙型肝炎病毒( h b v ) 感染 呈世界性流行，但不同地区h b v 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报 告，全球约2 0 亿人曾感染过h b v ，其中3 5 亿人为慢性h b v 感染者，主要分布在 非洲、亚洲及西太平洋地区，每年约有1 0 0 万人死于h b v 感染所致的肝衰竭、肝 硬化和原发性肝细胞癌( h c c ) 。我国属h b v 感染高流行区，一般人群的表面 抗原( h b s a g ) 阳性率为9 0 9 ，即约1 2 亿人为乙肝病毒携带者。接种与未接种 乙型肝炎疫苗人群的h b s a g 阳性率分别为4 5 1 和9 5 1 【l j 。 h b v 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。围生( 产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触h b v 阳性母亲的血液和体液 传播。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入 性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医 务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。 人感染h b v 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性h b v 感染。感染时的 年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生( 产) 期和婴幼儿时期感染h b v 者中， 分别有9 0 和2 5 v 旷3 0 将发展成慢性感染1 2 j 。其h b v 感染的自然史一般可分为免 疫耐受期、免疫清除期和非活动或低( 非) 复制期三个时期。免疫耐受期的特点 是h b v 复制活跃，血清h b s a g 和h b e a g 阳性，h b vd n a 滴度较高( 1 0 5 拷贝枷) ， 血清丙氨酸氨基转移酶( a l t ) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表 现为血清h b vd n a 滴度 1 0 5 拷贝“，但一般低于免疫耐受期，a l t 天门冬氨酸 氨基转移酶( a s t ) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 ( 非) 复制期表现为h b e a g 阴性抗船e 阳性，t a b v d n a 检测不到( p c r 法) 或 。 ：。 低于检测下限，a l l 淞s t 水平正常，肝组织学无明显炎症。 在青少年和成人期感染h b v 者中，仅5 1 0 发展成慢性，一般无免疫耐受 期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；无论是围生( 产) 期和 婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染h b v 者，在其非活动或低( 非) 复制 期的h b v 感染者中，部分患者又可再活动，出现i - i b e a g 阳转；或发生前c 或c 区 启动子变异，h b v 再度活动，但h b e a g 阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝 9 复旦大学硕士论文前言和文献回顾 炎。 儿童和成年h b c a g 阳性慢性乙型肝炎患者中，于5 和l o 年后发展为非活动或 低( 非) 复制期的比例分别为5 0 和7 0 l l j 。对一项6 8 4 例慢性乙型肝炎的前瞻性 研究表明，慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2 1 。另一项对 h b c a g 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年( 1 1 8 4 年) 随访，进展为肝硬化和肝癌 的发生率分别为2 3 和4 4 1 3 1 。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3 ，5 年累计发生率约 1 6 1 4 j 。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0 之、 1 4 0 旷2 0 和7 0 0 o , - , 8 6 。自发性或经抗病毒治疗后h b c a g f f n 清转换且h b vd n a 持续转阴和a l t 持续正常者的生存率较高【4 ，5 】。h b v 感染是h c c 的重要相关因素， h b s a g 和h b c a g 均阳性者的h c c 发生率显著高于单纯h b s a g 阳性者。肝硬化患 者发生h c c 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并丙型肝炎病毒 ( h e p a t i t i scv i r i s ，h c v ) 或丁型肝炎病毒( h e p a t i t i sdv i m s ，h d v ) 感染、持 续的肝脏炎症、持续h b e a g 阳性及h b vd n a 持续高水平( 1 0 5 拷贝m 1 ) 。在6 岁 以前受感染的人群中，约2 5 在成年时将发展成肝硬化和h c c 6 。h c c 家族史也 是相关因素，但在同样的遗传背景，h b v 病毒载量更为重要【_ 7 1 。 慢性乙型肝炎的临床表现为：l 、h b e a g 阳性慢性乙型肝炎。血清h b s a g 、 i - i b vd n a 和h b e a g 阳性，抗h b c 阴性，血清a l t 持续或反复升高，或肝组织学 检查有肝炎病变。2 、i - i b e a g 阴性慢性乙型肝炎。血清i - i b s a g 和h b vd n a 阳性， h b e a g 阴性，抗h b c 阳性或阴性，血清a l t 持续或反复异常，或肝组织病理学检 查有肝炎病变。根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型 肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。 2 、慢性乙型肝炎的疾病经济负担 慢性乙型肝炎的流行范围广，对社会公众健康的重大危害性，h b v 相关肝 病的治疗费用高，造成巨大的经济负担，卫生部疾病控制局在1 9 9 8 年第二次国家 卫生服务调查分析报告中报道，中国每年因乙肝造成的直接经济损失达5 0 0 亿元， 大城市省级医院门诊医疗费用2 7 1 元，次均住院费用5 4 5 8 元嗍。 国内外有文献从不同层面对慢性乙型病毒性肝炎造成的经济负担进行研究， 采用的研究方法有问卷调查，网络调查，回顾性分析，尽管各个调查由于抽样及 估算方法不同，预测结果可能有些差异，但均表明慢性乙型肝炎的治疗费用给患 者本人和家庭带来了沉重的经济负担，也占用了大量的国家卫生资源。随着疾病 发展到更高阶段，医疗费用急剧增加。提示延缓疾病进程将会降低成本。( 表1 ) 。 l o 半智剐如恃g积割警徊掣品暖积晤蕊避掣暴疆越搴毒耄尊酪士5f逗士l门器 瓤喇璐水半鲁盆匠取慷凼器辍 匠双慷；8卜嚣磬郴吲留靶娃蟋鼎g 七艄帕卜搿繁盥辈慷凼邻辑百丰酸蟋鼎g髅警逝口菅慷瘿议水桨辍旺米瞎疆：祭靼麟赛列梅球餐艏鼷士if刹心掣螂 唳岭non岭n一 鼎暇、r球幽邻柩收68“譬ii状羁旺积 慷凼鼙删廿鼎赧皿粼士6副心掣髫憔嗡眯姆岷z衾g_0峡 牮6z9n枚桓捌熹水帑蝽骊踊g餐卿蛊f2 采媳*墨恨n蔫卜状dao蜉、r廿一8n搬 唳r s1cc80一0唳r o气n辞最水帑6jj廿娼删鞘零龊水g毯卿士if心恨犟葛8协n0唳-z葛“心n图挺廿时旺敲缺凼辎删g士if心匝秣逛2“霸逛一q寸0逛心i雹罂嚣、r裂祗喇丑似旺赧鼙徊露 廿。摹n霸摹口卜口a懊盎幂h z 象一 皋器士l掣趣水摹n虮【8 s器士f掣犟摹葛9”粼富烈心掣擎。哦栅翌g娶蹲巡谦甲丑似窭瓠鼙埘霸璺掣晕暴价西ci悟嫩小靛 【i l 一铽建颦 卿廿 廿苫0 z 取嚣鼎g骝而龌士lf2登岖蜷靼廿难甜鞘器猛 水匠律收譬餐赠尔#靛宣-2$鞋旧抑靼鹾蜘鼎星餐璎遂邀搽袜嗡倏靛圭6f门彰卜铽恹皱船忙爵柑鐾卜妖富妲稍曝葵娶蟋鼎越搽越旺积慷凼g粼士l掣艚烬融心掣哪g廿遴幽疑，求箍怛嫩q靛 【o i l 果恕 匠岳 廿苫o n e 悄凝邀 哑亡b 廿n o o n 袋姆 睬姆 燃仅 秤芈 嫌哑 粮雌 蹲裂藿议妖奄靼暇垮蹋粼越f尉闷彘霍皿一僻 匿回藿钗足粗柱 杖秘叫隧扑k酬腻 幡趟警数秣嬖醛封髅醛骤毅 积溪k娶譬爨iii酬h搽哑卜镁幂f单百丰鹾蟋骊g璎聪冥、r七卜最警醛酶瘿献蝼恒砷曾g簟蝼区艄靼鞲坩烬粼士ff静心窨慷瘿龇栏佟娥罂鼷蟋佟睁飓葵慷瘿g粼圭6副f2掣氅匝罐 幡餐肇世啦冀醛粳曝醛翳段憔职曩磬面眄 旺枢慷幽鄙餐帽似丽噗梢窖馔蝼蜘埋。唳 撒夏葛状梅鹏靶搀宣唳撒吕ah状匠双慷幽廿露、r粕硝懊罂最富嘿粼o枢硝 甚罂盎掣挚水候撇袋n旺敲燎凼霸廿笛铎曩塔妲拳 b罾。k菖oz 秘姆 眯埒 燃捉 枢世 搽皿 糨蚰 整凰疆议娶姐柱 议袋书警扑k叫斌 复旦大学硕士论文前言和文献回顾 3 、慢性乙型肝炎的疾病预防 接种疫苗接种乙型肝炎疫苗是预防h b v 感染的最有效方法。接种对象主要是 新生儿，其次为婴幼儿和高危人群( 如医务人员、经常接触血液者、托幼机构工 作人员、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、表面抗 原阳性者的家庭成员等) 。我国卫生都1 9 9 2 年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理， 对所有新生儿接种乙肝疫苗。2 0 0 2 年，中国疾病预防控制中心为了解中国现阶段 儿童乙型肝炎病毒感染现状，评价乙肝疫苗( h e p b ) 纳入儿童计划免疫管理所 取得的效果，开展h b v 相关指标血清学检测。结果显示中国3 1 2 岁儿童乙肝病 毒表面抗原( h b s a g ) 阳性率、h b v 感染流行率经调整后分别为h b v 感染流行 率经调整后分别为5 0 3 、2 9 1 0 ；疫苗免疫人群分别为3 6 3 、2 6 8 8 ；未接 种疫苗人群分别为1 1 1 9 、4 7 0 3 。中国3 1 2 岁儿童城市、农丰 - j h b s a g 阳性率 分别为2 0 7 ，8 17 ；疫苗免疫人群分别为1 9 6 、6 6 5 ；未接种疫苗人群分 别为2 3 9 、1 0 8 4 。表示我国3 1 2 岁儿童h g s a g 阳性率、h b v 流行率明显下降， h 印b 纳入儿童计划免疫管理效果显著l 川。 此外，切断传播途径推广安全注射( 包括针刺的针具) ，对牙科器械、内窥 镜等医疗器具以及服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等用具都应严格 消毒。注意个人卫生。在意外接触乙肝病毒感染者的血液和体液后，要及时采取 补救措施。含氯制剂、过氧乙酸和碘伏等对乙肝病毒都有较好的灭活效果。 4 、慢性乙型肝炎的管理和治疗 由于亚太地区是慢性乙型肝炎的高流行区，为了加强慢性乙型肝炎的管理， 亚太肝病学会于2 0 0 0 年首先制定了慢性乙型肝炎防治指南，目前已更新至 1 2 0 0 8 版慢性乙型肝炎防治指南。美国和欧洲肝病学会也制定了相应的慢性乙 型肝炎指南。由于乙型肝炎病毒感染是人体感染h b v 后。使自身免疫系统发生紊 乱，导致肝细胞损伤，肝功能损害及肝纤维化，船v 特殊生物学的特性导致目前 仍没有有效的根治方法。慢性乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制或消除 h b v ，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减少和防止肝硬化等并发症的发生，从 而改善生活质量和延长存活时间。治疗方法主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保 肝、抗纤维化和对症支持治疗和传统中医药。其中抗病毒治疗是关键。目前国内 外已批准用于抗乙肝病毒治疗的药物有长效干扰素和核苷( 酸) 类似物，如：拉 米夫定( l m v ) 、阿德福韦酯( a d v ) 、恩替卡韦( e t v ) 、替比夫定( l d t ) 。 近年来，新的抗h b v 药物不断涌现，还有多种核苷类似物正在进行各期临床试验， 更多新药有望在近年上市。 此外，中医药在长期的临床实践中取得一些进展，中西医治疗肝病也取得不 少成效。临床医生利用中药制剂对肝病患者进行“保肝、降酶、利胆、退黄 等 1 4 复旦大学硕士论文前言和文献回顾 对症支持治疗，对疾病状况起到一定的改善作用。保肝降酶作为辅助药物，品种 和数量众多，根据功能来看，分为以下几类：护肝药物有肌苷、益肝灵( 水飞蓟 素) 、v i t b 、v i t c 等：缓解炎症药物有复方甘草甜素、甘力欣、强力新( 强力宁) 等：降酶药物有联苯双酯、五味子、垂盆草等；退黄药物有门冬氨酸钾镁、腺甘 蛋氨酸、苯巴比妥等：中草药有山豆根( 肝炎灵) 、苦参素等；抗纤维化药物有 干扰素、秋水仙碱等。源于中药的多种降酶药物，保肝降酶是我国医生尤其是中 医的特长，医生可以根据专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及个人 意愿的基础上，确定个体化的治疗方案。由于保肝药物多数机理并不明确，上市 前缺少一定规模的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来验证疗效是当前中医药 难以被国际广泛认可的原因之一。 目前，抑制病毒复制的抗病毒药物已成为慢乙肝治疗的主流。干扰素是在上 世纪9 0 年代初批准的药物，以后开发的聚乙二醇化长效干扰素提高了疗效。核苷 ( 酸) 类似物发展过程中淘汰了早期毒性大的药物，如阿糖腺苷等，从抗艾滋病 药物中筛选出拉米夫定和阿德福韦酯有明显的抗病毒作用。 1 9 9 9 年，拉米夫定在国内上市，开创了慢性乙型肝炎抗病毒治疗的新时代。 临床试验表明，h b e a g 阳性慢性乙型肝炎患者中，拉米夫定可明显抑相 h b vd n a 水平，h b e a g 血清学转换率随治疗而提高，治疗前a l t 水平较高者，一般h b e a g 血清学转换率也较高。但随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高， 从而限制其长期应用。 2 0 0 5 年，阿德福韦酯在国内批准上市，是继拉米夫定后另一类新的用于治疗 慢性乙型肝炎的口服核苷类制剂。国外的研究表i 蔓 h b e a g 阳性的慢性乙型肝炎患 者，长期服用具有较好的安全性和耐受性，对h b v 野毒株，具有显著的改善肝功 能，降低h b vd n a 水平，提高血清学转换、肝脏组织学改善的疗效【1 7 8 1 。 2 0 0 6 年，恩替卡韦引入中国。姚光弼1 1 9 】等在5 1 9 例核苷类似物初治c h b 患者 随机分别接受恩替卡韦( 0 5 m g d ) 或拉米夫定( 1 0 0 m g d ) 治疗，评估9 6 周治疗 后h b vd n a 水平，a l t 复常，血清学标志和安全性方面情况，并对基线时 船e a g ( + ) 患者评估h b e a g 转阴和血清转换。结果提示，初治患者中恩替卡韦治 疗9 6 周的h b vd n a 抑制率和a l t 复常率优于拉米夫定，而两者的安全性相当。 2 0 0 7 年，替比夫定在中国批准上市。替比夫定是一种新型，口服的治疗慢性 乙型肝炎的核苷类似物，能显著抑制h b vd n a 复制，对有线粒体毒性的哺乳动 物d n a 多聚酯无抑制作用。对于治疗h b e a g i j e i 性慢乙肝患者，替比夫定对所有 病毒学和临床终点有很好的疗效，治疗应答和组织学应答均优于拉米夫定。替比 夫定的耐受性好，不良事件发生率低。 复旦大学硕士论文 前言和文献回顾 二、国内外研究进展 近十几年来，随着长效干扰素和核苷类似物的疗效逐渐得到认同，医疗费用 逐步增长，目前各种抗病毒药物的经济学价值尚不确定。然而慢性乙型肝炎需要 长期治疗，由于这两类进口药价格昂贵，患者是否能接受长期的治疗费用，如何 在众多的治疗药物中选择疗效好、治疗成本低的药物是所有国家、医疗单位和患 者面临的问题。药物经济学分析可以帮助提示医生使用具有成本效果的药物，这 将有利于降低疾病对患者和社会造成的经济负担，减少乱开药现象，并有利于医 院药费的控制。 发达国家已将药品的经济性作为与药品的安全性、有效性同等重要的药品评 价指标，众多发达国家的药品政策法规中均体现了对药品经济性的要求。中国政 府在控制药品费用方面采取了许多方法，如药品价格控制，招标采购，制定基本 医疗目录和医疗保险用药目录。我国的国家基本药物目录和医疗保险药品 日录在医疗保险药品目录遴选的经济考量指标主要是药物的疗程价格，没有考 虑药物的成本效果比或成本效益比，存在一定的缺陷。在近期出台的医疗保险改 革办法中提到要降低医院的药品收入，提高医务人员的劳务价值。这一政策的推 行，要求医院尽可能使用成本效果好的药物。随着患者自我维护意识的增强，越 来越多的患者希望具有成本效果的药品进入医保目录。药物经济学的研究结果有 助于制定用药目录，规范医生的用药行为，阻止不合理用药。无论是医疗保险机 构、医疗机构还是患者在选择治疗药物时都需要参考药物经济学评价的信息。 为更好地了解国内外在乙肝药物经济学研究的进展，本研究对1 9 9 4 - - 2 0 0 9 年发表在p u b e m e d 和中国期刊全文数据库的相关文献进行检索，通过p u b m e d 检索 到关于乙肝自然史文献1 1 1 3 篇，关于乙肝成本效果分析文献1 5 7 篇。通过中国期 刊全文数据库，关于乙型肝炎自然史检索到1 0 篇文献，评价药物疗效的文献5 8 篇文献，乙肝药物药物经济学分析文献检索到2 8 篇。检索策略如下： 1 6 复旦大学硕士论文前言和文献回顾 检索式备注 撑lc o s t ( 成本) 舵e x p e n d i t u r e ( 费用) 群3c o s t - e f f e c t i v e n e s s ( 成本一效果) 同时使用自由词和m e s h 检索词 4c o s t u t i l i t y ( 成本一效用) 撑5c o s t b e n e f i t ( 成本一效益) 拍c o s l m i n i m i z a t i o n ( 成本最小化) 撑7 h e p a t i t i s b ( 乙型肝炎) 撑8h e p a t i t i sbv i r u s ( 乙肝病毒) 的h e p a t i t i sbv i r u si n f e c t i o n ( 乙型肝炎病毒感染) # 1 0p e gw na - 2 a ( 聚乙二醇干扰素a - 2 a ) 群l ll a m i v u d i n e ( 拉米夫定) 掌1 2a d e f o v i r ( 阿德福韦酯)同时使用自由词，m e s h 检索词和 # 1 3e n t i c a v i r ( 恩替卡韦) 药品商品名 # 1 4t e l b i v u d i n e ( 替比夫定) 经过筛选后纳入了同时测量和分析成本及效果的治疗e 抗原阳性的慢性乙型 肝炎的药物经济学评价研究，包括成本最小化分析，成本一效果分析，成本一效 用分析，成本一效益分析：设计方案包括i 临床试验、队列研究、回顾性数据库分 析、模型研究。判效指标使用获得生命年( y l g s ) ，质量调整生命年( q a l y s ) ， h b e a g 阴转，h v b e a 9 1 缸清转换( 血清h b e a g 阴转且抗邸e 出现) ，h b v - d n a 清 除为主要临床效果评价指标。 在本文中列出在研究方法上具有代表性的8 篇文献，分别按研究人员，研究 角度，研究设计，时间水平，干预措施效果指标，病人特征，数据来源，敏感 性分析，结果进行了比较( 表2 ) 。2 篇为美国的研究，1 篇为英国的乙肝药物经 济学研究文献，5 篇为中国的研究。国外的研究均采用决策树分析模型和以流行 病学为基础的m a r k o v 模型，研究的时间多为3 0 年以上。1 项研究比较了现有主要 乙肝治疗药物的成本效果分析，l 项研究为恩替卡韦与拉米夫定的成本效果分析， 1 项为评价聚乙二醇干扰素伍2 a 和阿德福韦酯与a 干扰素、拉米夫定及支持性护理 的成本效果。3 个国外的研究使用获得生命年和质量调整生命年( q a l y s ) 作为 效果指标。在中文期刊全文数据库检索到2 8 篇中国的文献中，有4 篇文献采用最 为前沿的模型法研究，仅占1 8 。其他研究均使用h b vd n a 清除，a l t 复常率， h b e a g 转阴率等作为效果评价指标。这一方面表明我国疾病流行病学和临床疗效 或结果研究领域尚未积累大量的实证研究基础；另一方面也表明国内药物经济学 复旦大学硕士论文前言和文献回顾 研究者对相关技术方法尚处于摸索和学习阶段。 纳入研究方法学质量差别较大。大多数国外的研究总体质量较高，而中国的 研究总体有较大欠缺。所有的研究均描述了干预措施和研究人群，但国内大多数 研究时间水平较短( 半年至一年) ，很难评价得到重要的健康结局，如获得生命 年和质量调整生命年。在列举的8 篇文献中，所有国外的研究和2 个中国的研究清 楚定义了研究角度，但绝大多数中国研究均未清楚描述研究角度。此外，成本测 量方法是影响方法学质量的重要因素，国外的研究均充分说明单位成本的赋值方 法，国内大多数文献仅纳入了药品成本。国外所有的研究均进行增量分析，但部 分中国研究的增量分析方法不正确。在提取的3 个国外研究中都进行了敏感性分 析，国内大多数文献研究时限少于1 年，很少采用敏感性分析。同时，国内外大 多数研究均未报道是否有利益冲突。由于药物经济学评价研究受当地医疗卫生和 社会经济条件影响的较大，其结果的外推性( 即不同医疗条件和社会经济条件下 的适用性) 是药物经济学评价中重要的研究部分，而国内的研究均未涉及外在适 用性的描述。 l l 厘牛 茁* 根本 南辎 妖瑙 富妖 髹咀： 奄_ 举罂辞簟长罂婶* 释墒g 舔、l l i 辎弩 参口一 蚌船烈 翊熙卿峰 慷瘿 - 函鞲 望f垂窿q慷瘿q轼望f 萋窿 一q，i罨=一 芝墨廿寸慷 蛮欢 瘿基一基口苫 一qd z 皿h o 厶 l l f 掣 剥鄹 癸坦糖。堪辞枢世 颦似蚕o。代v 匝粼 暑异豆笔芳_5piq 秘好 眯螺 嚣求 蜷杂 鹱* 鞲糕 鞲尝、r 诞 坦馋蘑 鹱* 鞲糕 鞲尝、r 诞 刚引 挺靶隧巾 增浆妖奄$拳貅燃赋星餐糯艏憔辖匿心睇畚怪匠n僻 匿凰藿议是恤韫 仪秘书隧扑k础蛾 耀 轵 隧 h - 厘 鲁苌 承本 奄秘 髹魁 骞援 妖略 奄_ 芝j冥髅暴 巾8辎式占丕一 富厶罢q碟较恃援霉恒靶警图锕q墨廿。一聚瘿一寂铎翅撩浆较 蜍窨躁廿一卜 p墨罄球o。oon柑幡镁g廿船州诺器涮暝牛一半域擀嚣求掣餐捋捌暇。聱球小口n9i苯岔n槲恃餐删磬啦篷人19牛黔r 瞅 。冷n状暖积慷凼g廿姬州牛一举域坩廿娼删槲器删峰牛nto必泼慷艇铲牛靴喷旺议怅水裂辎 $ 求毯餐罄g 蛐锹珥靶稍瓣粼聪趔踞鬃幡镀靛 豁求掣餐赫肇制器匣慷艇冥敲重】li慷靛 零价i瓣爵蛰褶荣藿议* 翳长旺积尉地 谯娶暖积慷凼g 枨罂噬封堠 害，匠赧皱幽 颦硼，趔暖鬃，趔拳妲瓣嬖零n 最辫舔蛰廿蜊磬裁 罂蜂$ 艄积 察廿9 0 0 n 辎匠赧锻幽廿箍仪爨米镣 鼙求话裂籍送磐踩目巾翳米爵娶 = j ，懒举 亦数 巾8 婶 q 冥时n占琵h d ，岂 $ 拳繇蝠长磐匪 靛忸癸，嚣 篷譬匪n价慷廿o_ 涎坎水* 斜冥悴牛釉喷 副鞲盖豆jb夏剥辎霉联憨 邻柩冥t 印 【j 肇球罡删h匝揿爨 暴年似恹抵匝粼 审七b 早 拳* 辎鞘斟。掣砰枢芈 匿 。o n v 口8ii厶oii一 l 糯 。迥褂枢世 吾】(8。n一 磊n人c0人 袋好 睬好 塔求 单餐藉 翳米冁3 5 摹 姑馨 谯 蜷靼账】5 j 匿回疆议娶机韫 议秘卅隧扑k叫蛾 圊 蜷 较靼 蠼 靶 隧 h _ 厘 留长 妖本 奄辎 献蜊 富娥 欲堪； 南一 k 容器 掣 墨：褂 斟一 艄鲻 却匿尊檀 匿 寸 甏承 靛箔 旺毯l 辖鞋趔单鄙恃餐，s器】l；慷囊谀水*辅昏眯农旺毯 g s 蠕嚣窿柑 巡酃慷瘿设*黛+qn专丕_ 。暇r0价积撑鼎氓高8瓮积撑鼎求陋 i廿r磬坩褂区辛毒oz暇n心s葛一取样杂 氓66。一积挂鼎求 陋七一曩罂蜡瓣耙斌工1们叭一寸nn”，叭oo寸nn状怒毯幡摄g其粤雠遂u、丑豫恹眯鼹掣褂牛l台；描嶂鞲嚣醐g 慷恹榭零2厶心，零=t寸 ，摹寸寸状最求静区每睾7【q人1候”n_ ，唳田忑一，暇onn状系求幡镁囊u， 塔求趔餐苷妲斟瓣$ 避褫 爵摄长廿h翊捌张器妖 富。彝k球将镁略糯廿卜8 n 暴毯旺赧菸燃冥旺舷 哩至=jif掣卧 丑罂廿一舟者 丕一o山西掣 删峰趔珥鞯抖n慷瘿糯 匠豁轼状世芝-+q粹镒qv+兰j嗽眯恹聚澳舞半譬眯较埒镁喊双芏罂廿_慷瘿至一婶 唳葛吼ic9n岭_ 穴旺积慷幽g其骜榷遂难靛廿一半域驸廿n唧主厶o奄靛半敏羁、r廿一椰瑭+暑q慷瘿 田n吉ndo山暖革羞 罂廿了一设水*轺旺掣埽ri!赧撑寤候n小0d 枢撑囊求阜牛一 器磐增哥