肿瘤生物治疗.ppt.ppt

肿瘤生物治疗,天津医科大学附属肿瘤医院生物治疗科任秀宝,肿瘤的流行病学,2008年7月who公布的全球癌症数据显示：2007年癌症新发病例1130万，死亡人数达790万，占全部死亡人数的13%。预计2030年新发病例达1550万，死亡人数1150万。2008年城市居民前三位死因顺位：恶性肿瘤、心脏病、脑血管病；农村居民为恶性肿瘤、脑血管病、呼吸系病。,肿瘤研究的现状,美国cdc数据显示1950-2005年心血管死亡率下降64%，流感和肺炎下降58%，而肿瘤呢？,没有重视预防晚期病人缺乏有效的治疗我们需要创新,肿瘤的特征,2000年hanahan等提出6个特征：1、生长信号的自给自足2、生长抑制信号的不敏感3、凋亡的逃避4、无限的复制潜能5、血管新生6、浸润和转移表明：肿瘤发生需要克服内在屏障细胞自治。thehallmarksofcancer.cell2000:57,2006年zitvogel等提出第7个特征：肿瘤细胞能够通过降低免疫源性，逃避“免疫监视”，颠覆免疫系统。表明：肿瘤发展需要克服外在屏障免疫监视。natrevimmunol2006:715,肿瘤的第7个特征,2011cell：肿瘤十大特征,肿瘤免疫监视和免疫编辑,肿瘤生物治疗的定义,nci认为：肿瘤生物治疗也称免疫治疗，即利用免疫系统来控制肿瘤。部分学者认为：肿瘤生物治疗包括免疫治疗和基因治疗。免疫治疗是生物治疗的基础基因治疗是未来肿瘤生物治疗的发展方向。,免疫治疗的关键,强化免疫应答,打破免疫耐受,已批准的肿瘤免疫疗法,*inmorethanonecountryorusarcc=renalcellcarcinoma,生物治疗的发展史,1889年coley利用coley液（化脓性链球菌及灵杆菌滤液）治疗晚期肿瘤患者。萌芽,20世纪80年代中期，rosenberg等用lak/il-2治疗晚期肿瘤获得成功。复兴,1984年oldham提出了生物反应调节理论，并将其列为肿瘤治疗的第四模式。认可,1943年gross等发现致癌剂诱发的肿瘤可以诱导宿主产生免疫反应，排斥第二次肿瘤移植物。可能,coley疗法的概况：,897例肿瘤患者接受coley液治疗，523例非手术患者的5年dfs为46%，而374例手术患者的5年dfs为51%。机制:直接抗肿瘤作用、免疫调节和高热。coley疗法的近况：直到上世纪30年代，coley疗法是肿瘤的主要治疗手段。40年代后，随着化疗药物出现coley疗法逐渐停用。1962年fda修订，coley疗法因无临床应用不被fda认可。,coley疗法与当代治疗的比较,近来coley疗法的临床研究,当代免疫治疗的分类,过继性细胞治疗：lak、til、cik、dil等；肿瘤疫苗：hpv疫苗、dc疫苗、肿瘤细胞疫苗等；免疫调节剂：ifn、il-2、ctla-4单克隆抗体等；单克隆抗体药物：herceptin、rituximab、erbitux等；本报告重点阐述前两种。,过继性细胞治疗,过继性细胞治疗是指分离、体外激活并回输抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞的一种治疗。优势在于起效快，体内因素影响相对小。常用的有：lak:lymphokine-inducedkillercellstil:tumorinfiltratedlymphocytescd3ak:anti-cd3mcabactivatedkillercellscik:cytokine-inducedkillerdli:donorlymphocyteinfusion。,过继性细胞治疗的关键,产生足够数量、能够识别taa的t细胞；效应细胞能够到达肿瘤细胞；效应细胞在肿瘤周围需被激活并产生正常功能。已经有多个随机、对照研究的结果公布,lak的疗效,一项临床研究中181例难治性晚期肿瘤随机分大剂量il-2联合lak组或单纯大剂量il-2(720,000iu/kg/8h)组。jnatlcancerinst.1993:622,亚组分析,肾癌的疗效,黑素瘤的疗效,60月时lak组中5例存活（3例持续cr），il-2组全部死亡。,另外一项iii期临床研究中71例iv期肾癌患者随机接受lak+il-2或单纯il-2治疗（39106iu/m2d1-5,13-17,21-24,28-31），ms为13和11个月(p=0.67)，orr为3%和9%(p=0.61)。而lak组的肺毒性（17%）和低血压发生率（14%）高于il-2组（9%和3%），研究提前终止。cancer.1995:824lak有提高转移性黑素瘤il-2疗效的倾向；对于晚期肾癌无明显作用。,一项iii期临床研究中，174例肺癌术后患者（辅助治疗后）随机接受lak值治疗（a组）或观察（b组）。cancer.1997:42,国内一项随机对照临床研究中42例肝癌患者术后行介入治疗，联合或不联合lak。结果:复发率1年2年3年lak组019.05%57.14%p0.05对照组28.57%47.62%85.71%生存率2年3年lak组85.71%61.90%p0.05对照组57.14%28.57%中华肝脏杂志2000:142.,til的疗效,一项iii期临床研究中178例iv期肾癌患者肾切除术后，随机接受til/il-2或il-2（5106iu/m2d1-4/w）治疗。jclinoncol.1999:2521,til组中仅有39例接受til治疗，采用意向性分析推断“til不能改善低剂量il-2在mrcc患者中疗效”，尚不足以令人信服。,一项ii/iii期临床研究中88例iii期黑素瘤术后患者随机分til联合il-2组和单纯il-2组（6miu/m2/d，平均随访114.8月。两组的无复发生存期（rfs，p=0.57）和os无统计学差异。cancerimmunolimmunother,2007:1853,亚组分析,仅1个淋巴结转移患者,hla-a2的患者,rfs，p=0.0219,os，p=0.0125,p=0.032,提示：melan-a是黑素瘤免疫治疗的重要靶抗原，而til的疗效受肿瘤负荷影响。,一项随机对照研究中131例（ii期、iiia期和iiib期）肺癌术后患者进行til培养，获得成功的113例患者随机分为til组和对照组，ms为22.4和14.1个月（p0.05)。cancer1996:244,亚组分析,ii期ms为22.3和31.0个月（p=0.56)，iiia期为22.0和9.9个月（p=0.06)，iiib期为23.9和7.3个月（p0.01）。表明：til能够提高iii期患者术后的疗效，对于ii期患者无明显作用。,44例iv期胃癌术后患者随机分化疗组（ddp联合5-fu）和化疗联合til组。化疗组和联合til组的ms为8.3和11.5个月，多因素分析发现til治疗和肿瘤大小与预后相关。clincancerres.2002:1767,cd3ak的疗效,150例肝癌术后患者随机分为免疫治疗组（cd3ak治疗5次)和观察组。免疫治疗组和观察组的3年无复发率为48%和33%，5年为38%和22%（p=0.008)，而ms无显著差别（p=0.09)。lancet.2000:802,提示：cd3ak可以减少肝癌术后的复发。,cik的疗效,85例肝癌患者动脉栓塞以及射频消融治疗后随机分为cik组（通过肝动脉输注）和观察组，cik组的hbvdna含量较治疗前明显下降（p0.01）。jimmunother.2008:63结果:复发率12月18月cik组8.9%15.6%p0.05对照组30.0%40.0%,127例肝癌患者术后随机分为：观察组、cik-i组（cik治疗3次）和cik-ii组（cik治疗6次）。cik-i组和cik-ii组的无病生存期较观察组延长（p=0.001和0.004），而cik-i组和cik-ii组间无明显差别（p=0.345），但三组的生存期无明显差别。digliverdis.2009:36,一项ii期临床研究中59例进展期nsclc患者随机分为化疗组（多烯紫杉醇联合顺铂）和cik组（在化疗基础上辅以cik治疗），orr为43.3%和44.8%，疾病控制率为65.5%和89.7%（p=0.030），ttp为4.67和6.65个月（p=0.042），ms为11.0和15.0个月（p=0.029)。anticancerres.2008:3997.,dli的疗效,dli治疗异基因骨髓移植后复发的cml，以及ebv病毒相关的淋巴瘤。通常发生在dli后几周到几个月间，符合t细胞介导的典型获得性免疫应答。超过60%异基因造血干细胞移植后复发的慢性髓系白血病患者可以获得完全分子生物学缓解。dli治疗的最严重副作用是诱发gvhd，通过调整淋巴细胞的输注次数和数量可以减轻。,过继性细胞治疗的新进展,1、基因修饰的t细胞morgan等通过逆转录病毒将mart-1特异性tcr转染患者t细胞，体外扩增后治疗15例il-2无效的转移性黑素瘤患者，治疗后2月超过外周血淋巴细胞的10%。2例pr，治疗后1年体内仍然可以大量检测到转染细胞的存在。science,2006:126,il-2转染的til,heemskerk等通过逆转录病毒将il-2转染til，延长til的存活，治疗13例难治性转移性黑素瘤，2例pr。humgenether.2008:496,肿瘤特异性cd4+t细胞,1例细胞因子无效的转移性黑色素瘤患者，病理：ny-eso-1、mage-3和mart-1阳性，gp100阴性。hunder等体外分离出1个ny-eso-1特异性cd4+t细胞克隆，扩增达5109后回输患者。nengljmed,2008:2698,不仅诱导出ny-eso-1特异性cd8+t细胞，而且通过“抗原扩展”诱导产生mage-3和mart-1特异性免疫应答，使患者cr。,til联合淋巴细胞抑制性化疗,35例化疗无效的转移性黑素瘤在ctx（60mg/kgd1-2）福达拉滨（25mg/m2d3-7）预处理后进行til治疗，3例cr，15例pr，17例出现白癜风/眼色素层炎。jclinoncol.2005:23461例cr患者出现脱发、白癜风、双侧葡萄膜炎等表现。ophthalmology.2009:981,ctx+福达拉滨通过减少内源性淋巴细胞对稳态调节细胞因子(il-7和il-15)的消耗，促进过继性淋巴细胞的长期存活，提高了疗效。而免疫耐受的打破，导致了自身免疫性疾病的发生。,til联合淋巴细胞抑制性化疗+放疗,dudley等最近报道转移性黑素瘤患者在ctx、福达拉滨预处理后进行til治疗，客观反应率（orr）为49%，联合2gy或12gy全身放疗后orr达52%和72%。curropinimmunol.2009:233,肿瘤疫苗,疫苗传统上以预防感染性疾病为主，如乙肝疫苗和hpv疫苗通过减少肝炎和宫颈炎的发生，降低肝癌和宫颈癌发生。而当前研发的肿瘤疫苗以治疗性为主，通过特异激活机体的体液和细胞免疫，杀伤肿瘤细胞。优势在于一旦获得成功，可以产生长期的免疫记忆细胞，消除肿瘤微小残留病和减少复发。缺点是起效时间长，体内因素干扰大。肿瘤疫苗的分类：肿瘤细胞基础的疫苗：自体或异体多肽基础的疫苗dc等,被批准临床应用的疫苗,1999年10月加拿大批准melacine用于黑素瘤2000年7月澳大利亚批准m-vax用于黑素瘤2005年10月瑞士批准m-vax用于黑素瘤2007年7月瑞士批准dc-vax用于脑瘤2007年11月瑞士批准oncovax用于结肠癌2008年2月匈牙利、捷克等7国批准oncovax用于结肠癌2008年4月俄罗斯批准hsppc-96用于肾癌2008年6月古巴批准cimavaxegf用于非小细胞肺癌,1、melacine的疗效,melacine是黑色素瘤细胞系msm-m-1和msmm-2的裂解物和佐剂detox组成。ii/iii期临床研究中140例黑素瘤患者随机接受melacine治疗(期间联合ctx）或cbdt方案(dtic220mg/m2d1-3q28d,cisplatin25mg/m2d1-3q28d,bcnu150mg/m2d1q56d,tamoxifen10mgbid)化疗，两组的ms无统计学差别（9.4和12.3个月），均优于历史对照的7.9个月。而两组iii/iv度毒性有显著差别（1例次和86例次）。asco(1997):1778基此结果，加拿大批准melacine上市。,iii期研究中689例ii期黑色素患者术后随机分melacine组和观察组，两组的复发风险为0.92（p=0.51），5年dfs为65%和63%。对于hlaa2/c3阳性患者，治疗组和观察组的5年dfs为80%和40%，5年生存率为89%和76%，均有统计学意义。semincancerbiol,2003:409fda要求melacine进一步验证该研究结果。,一项iii期研究中604例iii期黑素瘤术后患者随机分melacine联合低剂量ifn组（5mu/m2tiw)和单纯大剂量ifn组(20mu/m2/d1-30,10mu/m2tiw)，两组ms分别超过84月和83月(p=0.56)，rfs为58月和50月，而melacine组患者的神经和精神毒性显著降低。jclinoncol,2007:2078提示：小剂量ifn联合melacine在iii期黑色素瘤辅助治疗中的疗效与大剂量ifn相当。,2、provenge(sipuleucel-t),是pa2024(gm-csf和pap的融合蛋白)与自身apc孵育后获得的自体dc。iii期研究设计:127例无症状激素治疗无效的转移性前列腺癌患者2:1接受sipuleucel-t(2周1次，连续3次)或安慰剂治疗，3月后曲线分离。jclinoncol.2006:3089,fda2007-5-31批复要求提供进一步的临床证据。iii期临床研究（impact）中有521例患者参加。2008-10-7中期结果显示：治疗组降低死亡风险20%。2009-4-28最终结果显示sipuleucel-t与安慰剂相比，ttp无显著差别（p=0.628），ms延长4.1个月（25.8和21.7个月），死亡风险降低22.5%（p=0.032）。,3、oncophage(vitespen),通过加工、纯化自体肿瘤细胞的gp96等hsp，获得大量肿瘤抗原。一项iii期临床研究中728肾癌术后随机分为观察组和vitespen组（w1,2,3,4,6,8），结果：lancet.2008(9633):145复发率观察组治疗组p值全部27.3%25.0%0.384i+ii期27.0%15.2%0.056iii+iv27.5%32.0%0.686中危患者*30.9%16.3%0.004中危患者*:i/ii期低分化/iii期高分化俄罗斯2008-4-9批准oncophage用于中危肾癌的辅助治疗。,iii期临床研究中322例iv期黑色素瘤患者按2:1随机分为vitespen组和传统治疗组（dtic/tmz、il-2等治疗）。vitespen组215例患者中133例制备出vitespen（平均治疗0-87次，中位6次）。结果：vitespen组和对照组的危险比为1.16（p=0.32）。,亚组分析,m1a和m1b患者的vitespen治疗次数与os存在相关性。a为全部患者，b为m1a，c为m1b，d为m1c，e为m1a和m1b期患者，左侧有利于vitespen组。,vitespen组中治疗超过10次的m1a和m1b患者，与传统治疗组（两组仅比较生存期超过150天的患者，消除生存期对vitespen治疗次数的影响）相比，hr为0.45（p=0.03）。m1c组的hr为1.08。,提示：vitespen对于黑色素瘤负荷较小的患者有效，疗效依赖于治疗次数。,4、oncovax,自体结肠癌肿瘤细胞照射后+bcgtrial1：89例结肠癌或直肠癌(dukeb2-c3)患者术后随机接受瘤苗或观察，平均随访93月时，结肠癌治疗组的os(p=0.02)和dfs(p=0.039)延长。平均随访58月时,直肠癌间无差异。jclinoncol.1993:390trial2：254例结肠癌患者术后接受瘤苗或观察，平均随访5.3年时，治疗组复发风险下降44%(p=0.023)。尤其ii期患者复发风险下降61%(p=0.011)，iii期患者无显著差异。os治疗组有延长趋势。lancet.1999:345,trial3：412例结肠癌患者（297例ii期，115例iii期）术后接受瘤苗或观察，平均随访7.6年，两组疗效无差异，而dth与疗效关系密切。jclinoncol.2000:148皮疹大于5mm皮疹大小与疗效,trial4：254例结肠癌患者接受瘤苗或观察vaccine.2005:2379,5、自身肾肿瘤细胞疫苗,iii期临床研究：558例pt2-3bpn0-3m0肾癌患者随机接受自身肾肿瘤细胞疫苗(6次ih）或作为观察组。最终379例符合标准，进行最终评估。lancet.2004:594结果rfs观察组治疗组复发风险p值60月67.8%77.4%1.58p=0.020470月59.3%72.0%1.59,6、dc,dc是专职的抗原递呈细胞。一项iii期临床研究中iv期黑色素瘤患者随机分dc组和dtic组，中期结果（108例）显示：两组的orr为3.8%和5.5%，dc组的orr并无优势，研究提前终止。annoncol,2006:563,亚组分析,hla-a2+/b44患者与其他患者相比dc治疗后的os显著延长（p=0.01），但dtic组无差异（p=0.57）。,提示：dc的疗效可能受患者hla影响。,7、gp100:209-217(210m)peptide,2009年asco（cra9011）报道一项iii期临床研究中185例iii/iv期黑素瘤患者随机分疫苗联合il-2组和il-2组。疗效：疫苗联合il-2组il-2组p值orr22.1%9.7%p=0.0223ttp2.9个月1.6个月p=0.0101ms17.6个月12.8个月p=0.0964提示：该疫苗能够提高大剂量il-2的orr，延长ttp。,8、cimavaxegf,由2个重组人egf分子和1个p64k分子经化学交联，辅以佐剂。ii期研究中80例iiib/iv期nsclc一线化疗后随机分：cimavaxegf组和bsc组，ms为6.47和5.33个月（p=0.098），而60岁患者为11.57和5.33个月（p=0.0124）。jclinoncol.2008:1452.全部患者60岁患者,基此结果，2008年6月古巴批准该药上市。,9、gvax(cellgenesys),gvax是前列腺癌细胞系pc-3和lncap转染gm-csf后获得的异基因肿瘤疫苗。两个iii期临床研究vital-1和vital-2已经完成。vital-1有626例无症状激素非依赖型转移性前列腺癌患者入组，采用gvax或多烯紫杉醇联合泼尼松治疗，ms为20.7和21.7个月（p=0.78），22个月时生存曲线出现交叉（gvax组在上）。genitourinarycancerssymposium.2009（lba150）vital-2研究中408例有症状的激素非依赖型转移性患者入组，采用多烯紫杉醇联合gvax或泼尼松治疗，gvax组和对照组ms为12.2和14.1个月（p=0.0076）。genitourinarycancerssymposium.2009（7）可能与选择患者的病情较重有关，也不排除gvax与多烯紫杉醇存在拮抗作用。,10、mvax,二硝基氟苯（dnp）修饰的自体肿瘤疫苗。ii期临床研究中83例转移性黑素瘤患者经mvax治疗后2例cr，4例pr，5例混合反应，ms为21.4个月，无反应者为8.7个月（p=0.01）。intjcancer.2001:531基此结果，澳大利亚和瑞士批准上市。2008年asco(3059)报道了i/ii期临床研究（疫苗剂量与dth关系），iii期临床研究已经启动。,11、dcvax-brain,患者dc经自体肿瘤细胞刺激后获得。胶质瘤手术联合放化疗的ms为14.6个月，ttp为6.9个月。nengljmed,2005:987i期和i/ii期研究中发现胶质瘤经dcvax-brain治疗后（皮下注射）后，3年存活率为53%，95%的患者ms超过14.6个月，ttp超过6.9个月。,肿瘤疫苗期临床研究结果,药物活性成分适应症结果canvaxin黑色素瘤细胞系照射后+bcg黑素瘤提前终止stn-klh合成的stn+enhanzyn乳腺癌抗体滴度与os相关bec2gd3的抗独特型抗体nsclc抗gd3抗体与os相关oregovomabca125卵巢癌ttp无差异panvac-vfcea,muc1+icam-1,b7.1,lfa-3胰腺癌os无差异myvax重组自身独特型抗原+gm-csffcl免疫反应与疗效相关specifid重组自身独特型抗原+gm-csffclorr、pfs无差异,新一代免疫治疗,新一代的肿瘤免疫治疗多基于肿瘤免疫编辑学说，在重视抗肿瘤免疫应答的同时，兼顾肿瘤的免疫逃逸机制。ctla-4是调节t细胞抗肿瘤免疫应答的重要分子。t细胞活化后，一过性表达ctla-4，而ctla-4与apc表面的b7结合后，抑制淋巴细胞分泌il-2，下调il-2r表达，造成免疫耐受。ipilimumab和tremelimumab是ctla-4的单克隆抗体。,tremelimumab,2008年asco(9011)报道的iii期临床研究中655例黑素瘤患者（一线治疗）随机分tremelimumab组（15mg/kgq90d）和化疗组（tmz200mg/m2d1-5q28d或dtic1,000mg/m2q21d），ms为11.8月和10.4月，两组无统计学差异。2008年asco(9023)报道246例黑素瘤患者行tremelimumab二线治疗，orr为8.3%，22.8%患者在10周时疾病无进展，ms为10月。其中13例pr患者的ttp超过4-10月。,生物治疗间的联合,iv期黑色素瘤在自体肿瘤疫苗（gm-csf转染的自体肿瘤细胞）治疗1-4月后，辅以ipilumimab3mg/kg/2-3月治疗。pnas.2008:3005患者ipilumimab次数疗效生存期11pd5月21pd6周33sd4月失访416pr34+月存活53sd6月18月.66sd25+月存活711sd25+月存活82sd4月11月.93pr24+月存活101pd2月113pr21+月存活,放化疗对免疫应答的影响j.clin.invest2008:1991,生物治疗联合化疗,golfig-1方案:gemcitabine1,000mg/m2d1,15oxaliplatin85mg/m2d2,16cf100mg/m2d1,2,15,165-fu400mg/m2iv,800mg/m2civd1,2,15,6gm-csf100ugihd3-7il-20.5106ubidd8-14,17-29.trial1：29例晚期结肠癌参加，其中21例为2线以上治疗。orr、dcr、ttp依次为68.9%、96.5%和12.5月。jclinoncol.2005:8950,trial2：46例晚期结肠癌患者参加，其中34例接受过folfox或folfiri方案治疗。结果:orr、dcr和ttp为56.5%、91.3%、12.26月。5/13一线治疗达cr，6/34二线以上达cr。6例出现自身免疫性疾病，1例出现皮疹，5例关节炎。clincancerres.2008:4192,自身