（分析化学专业论文）7β氨基3无3头孢4羧酸的合成研究.pdf

河南大学化学化工学院2 0 03 级硕士学位论文 摘要 头孢唑肟和头孢布烯是重要的第三代头孢类抗生素，对大多数革兰氏阴性 菌和阳性菌有良好的活性，目前我国主要依靠进口头孢唑肟和头孢布烯来满足 国内临床需要。 头孢唑肟和头孢布烯所需药物中间体7 d 一氨基一3 一无3 头孢一4 羧酸 ( 7 一a n c a ) 的化学合成路线长，合成过程中一些中间体不稳定，不易分离纯 化，目前国内尚没有企业进行7 - a n c a 的工业化生产。因此，探索简捷的合成 路线制备7 a n c a 具有重要价值。 通过大量文献调研，综述了合成7 b 一氨基3 无3 头孢4 羧酸不同方法，在 此基础上确立了本文的合成路线。 w 、 删岫、1 令 ffio h 。h 2 0 广11 矿“个0 、p 磊三 广“、人o h h 弋 h o ，弋 d e c a r b o n y i a t i o n c f 3 c 0 0 h p c k p h c h 2 c o c i 野! o x i d a n t a天，。x一襄一。附#。 河南大学化学化工学院2 0 03 级硕士学位论文 以7 一氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 为原料，经水解，氨基保护，羧基保护，制 得3 羟甲基7 b 苯乙酰胺3 头孢4 羧酸二苯甲酯，研究了选择性氧化其3 羟甲 基官能团的方法，发现在乙腈中通过2 碘酰基苯甲酸( i b x ) 氧化具有操作条 件温和，反应易于控制，后处理步骤简单，环境友好的特点。该条件下底物转 化率达到9 8 4 ，氧化产物3 甲酰基一7 b 苯乙酰胺一3 头孢4 一羧酸二苯甲酯的收 率高达9 4 2 ，对氧化产物进行了比较完整的结构表征。 氧化后产物3 甲酰基7 b 苯乙酰胺一3 头孢4 羧酸二苯甲酯通过用三苯基磷 氯化铑化学计算量脱羰基反应，得产物7 b 苯乙酰胺3 无3 头孢一4 羧酸二苯甲 酯，经核磁共振氢谱表征，与文献报导吻合。利用一些含醛基的化合物为模式底 物，以三苯基磷氯化铑为催化剂，二苯氧基磷酰基异氰酸酯f d p p a ) 。为助催化 剂，考察了溶剂t h f 、甲苯、苯及离子液体1 丁基一3 一甲基咪唑六氟磷酸盐 ( b m i m p f 6 ) 】和反应温度对脱羰基反应的影响。研究发现，t h f 由于在回流温度 下易与催化剂反应，不能用于二级醛和三级醛的脱羰基反应，苯和甲苯作溶剂， 虽然可以升高反应温度，但助催化剂基本未进催化循环，脱羰基的效果也较差， 在离子液体b m i m p f 6 中进行脱羰基反应，反应现象明显。 对脱羰基产物7 b 苯乙酰胺3 无3 头孢4 羧酸二苯甲酯经过五氯化磷 在低温脱氨基保护、三氟乙酸脱羧基保护两步反应后，得到最终产物7 一氨基一3 一 无3 _ 头孢4 羧酸，经熔点、核磁氢谱表征，与文献报导吻合。 本文以7 a c a 为原料，经7 步化学转化，合成得到了7 - a n c a ，总收率 4 。对其中的3 一羟甲基7 b 一苯乙酰胺一3 一头孢4 一羧酸二苯甲酯氧化步骤进行了改 进，探索了3 甲酰基7 b 苯乙酰胺一3 一头孢- 4 一羧酸二苯甲酯催化量脱羰基。本合 成路线中各步骤尚需要进一步优化，提高收率，降低消耗。 关键词：7 b 一氨基3 一无3 一头孢一4 羧酸合成氧化脱羰基 i i 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 a b s t r a c t c e n i z o x i m ea n dc e f t i b u t e na r et h et h j r d - g e n e r a t i o nc 印h a l o s p o r i n s 谢t hp o t e n t b i o l o g i c a la c t i v i t ya g a i n s tm a n ym i c r o b e so f b o t hg r a m p o s i t i v e b a c t e r i aa n d g r a m n e g a t i v eb a c t e r i a h o w e v e r ，c h i n e s ec o m p a n yh a sn o ts u c c e s s f u l l yp r o d u c e d t h e s ev a l u a b l ea m i b i o t i c ss of a l 7 一a m i n o 一3 n o r 3 一c e p h e m - 4 一c a r b o x y l i c a c i d ( 7 一a n c a ) i st 王l ek e yi n t e 衄e d i a t et oc e f t i z o x i m ea n dc e n i b u t e n a tp r e s e n tt h e r ei s n ol a r g e - s c a l ep r o d u c t i o no f7 一a n c ai nc h i n a t h er e a s o nm i g h tb ep a r t i a l l yd u et o 1 0 n gr e a c “o ns e q u e n c e sa n de x p e n s i v er e a g e n t sf b ra l lk n o w ns y n t h e t i c s c h e m e s t h e r e f o r e ，i ti si m p e r a t i v et oe x p l o r ee f r c c t i v es y n t h e s i so f7 一a n c a i b d e v e l o pa ne 伍c i e n tr o u t e t o7 - a n c a ，a 1 1k n o w nm e t h o d sf o rt h i s c o m p o u n dw e r ec o l l e c t e d ，a n dc l o s e l ys c m t i n i z e d ar e a s o n a b l ew a sp r o p o s e da s f o l l o ww i t ht h ey e t e l u s i v ec a t a l y t i cd e c a r b o n y l a t i o na st h ek e ys t e p 7 - a c a p h 2 c n 2 d e c a r b o ny l a 口o n n a o h ，h 2 0 p h c h 2 c o c l 凰! o x i d a n t 9 7 一心 扩l 也”价 矿“影扩“丫 p h 2 h c o ，p h 2 h c o 弋 c f 3 c o o h h m 舢 段 曲 众人 # 妒 卜 卧 卧 受 一 一 h 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 3 - h d r o x y m e t h y l 一7 p p h e n y l a c e t y l 锄i n o 一3 - c 印h e m - 4 c a r b o x y l i ca c i dd i p h e n y l m e t h y le s t e rh a sb e e np r e p a r e db yd e a c e t y l a t i o no f7 一a m i n o c e p h a l o s p o r a n i ca c i d ( 7 - a c a ) ，f o l l o w e db ys e q u e n t i “p r o t e c t i o no ft h ea m i n oa n dc a r b o x y lg r o u pw i t hp h e n y l a c e t i cc h l o r i d ea n dd i p h e n y l a z o m e 1 a n e ，r e s p e c t i v e l y as e a r c h f o re f k c t i v eo x i d a t i o no f3 - h y d r o x y m e t h y l 一7 d - 锄i n o - 3 - c e p h e m - 4 - c a r b o x y l i ca c i dw a sp e r f o r m e d ，l e a d i n gt of o m u l a t eas u p e r i o rs y s t e mo f2 一i o d o x y b e n z o i ca c i d ( i b x ) i na c e t o n i t r i l e t h i s s y s t e mf c a t u r e dh i g hy i e l d ，e a s y w o r k u pa n de n v i o 珊e n t a l f r i e n d l y t h eo x i d a z e dp r o d u c t3 f o r m y l 一7 p p h e n y l a c e t y l a m i n o 一 3 一c e p h e m - 4 - c a r b o x y l i ca c i dd i p h e n y l m e t h y le s t e rw a so b t a i n e di n9 4 1 2 y i e l d a t1m m o ls c a l e t h eo x i d i z e dp r o d u c tw a sd e c a r b o n y l a t e di nt h ep r e s e n c eo fas t o i c h i o m e t r i ca m o u n to ft r i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) c h l o r o r h d i u m ( p p h 3 ) 3 r h c l t h ed e c a r b o n y l a t e dp r o d u c tw a sc h a r a c t e r e db y1 h n m r t oa c h i e v ec a t a l y t i cd e c a r b o n y l a t i o n ，af e wm o d e la l d e h y d e sw e r ee m p l o y e di nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y t i ca m o u n to f ( p p h 3 ) 3 r h c la n de x c e s sd i p h e n y l p h o s p h o r y la z i d e ( d p p a ) a sc o c a t a l y s t r e a c t i o n sw e r ec a “i e do u ti nd i f 亿n e n ts o i v e n t sa tv a r i o u sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e i tw a sd e m o n s t r a t e dt h a tt h fw a sn o ts u i t a b l ef o fd e c a r b o n y l a t i o no fs e c o n d a r ya n dt e r t i a r ya l d e h y d e sa si tr e a c t e dw i t h ( p p h 3 ) 3 r h c ia th i g h e rt e m p e r a t u r e u s i n gb e n z e n ea n dt 0 1 u e n ea ss 0 1 v e n t s ，a l t h o u 曲r e a c t i o nt e m p e r a t u r ec o u l db eh i 曲e r ，t h ec o - c a t a l y s ta l m o s tf a i l e dt oe n t e rt h ec a t a l ”i cc y c l e w h e nt h er e a c t i o nw a sh e l di ni o n i c l i q u i d ，b m i m p f 6 ，t h es u b s t l 。a t e w a sc o n s u m e d ，1 1 a k i n gt o g e t h e r ，m u c hw o r ki s s t i l l r e q u i r e d t or e a l i z e c a t a l y t i cd e c a r t v 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 b o n y i a t i o no ft h ea i d e h y d ei n t e r m e d i a t e g l o b a ld e p r o t e c t i o nw a sa c h i e v e db y s e q u e n t i a lt r e a t f n e n tw i mp h o s p h o m sp e n t a c h l o r i d ea n dt r i n u o r o a c t i ca c i d ，t o a 肋r d7 - a n c ai ng o o dy i e l d i ns u m m a r y t h i sw o r ks y n t h e s i z e d7 - a n c as t a r i n gw i t hc o m m e r c i a l l ya v a i l a b i e7 一a c a t h es y n t h e t i cs e q u e n c ec o n s i s t e d0 f7 s t e p s ，i nat o t a ly i e l d o f4 f u r t h e ro p t i m i z a t i o na i l dm o d i f i c a t i o na r es t i l l n e c e s s a r yt om a k et h e s y n t h e t i cp r o c e s s e sm o r ee m c i e n t k e yw o r d s ：7 - a n c as y n t h e s i s o x i d a t i o n d e c a r b o n y l a t i o n v 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学位凶博士学位口_ 申请。本人郑重 声明：所呈交的学位论文是本人独立完成的，对所研究的课题有 新酌见解匹夥创造性的见解口。据我所知，除文中加以说明、标注 校学术发展和进行学术交流等目的，可暖采取影印、缩印、扫描 和拷贝等复制手段保存、汇编学位论文( 甄质文本和电子文本) 。 ( 涉及保密内容酌学位论文在解密后适用本授权书) 学位获得者( 学位论文作者) 签名： 荏意：诘在相应的t 一口内划t ”。 o 棚年 张荔杉 6a 黾 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 1 1 文献综述 第1 章引言 抗生素是指在低浓度下具有抑制或杀死其他微生物作用的化学物质。目前 所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。 由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不 相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细胞壁的合 成。 忧郁抗生素可使9 5 以上由细菌感染而引起的疾病得到控制，因此被广泛 应用于家禽、家畜、作物等病害的防治，现已成为治疗传染性疾病的主要药物。 抗生素还应用于食品保存，如四环素应用于肉类等的保存，制霉菌素应用于柑 桔等的保存。利用四环素能与肿瘤组织结合的特性，可将这种抗生素作为载体 以提高抗肿瘤药物的药效。抗生素虽然能有效地防治人类的疾病，但在临床使 用上还存在着微生物对抗生素的耐药性问题，如某些地方耐药的金黄色葡萄球 菌已达8 0 9 0 ，有些用药者对抗生素会产生过敏反应。对于这些问题有待 于今后研究解决。 自从2 0 世纪4 0 年代，青霉素用于临床，揭开了抗生素的序幕。1 9 4 9 年首 次完成对氯霉素的全合成开始，新的全合成、半合成的抗生素被陆续推上临床。 目前，抗生素已经成为一类重要的化学药品，按照其化学结构，可以将抗生素 分为三类1 1 如下图1 1 。我们主要研究的是b 一内酰胺类抗生素。 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 抗生素 氧青霉烷类碳青霉烯类 1 1 16 一内酰胺类抗生素 青霉烯类 图1 1 抗生素分类 甙类 环素氯霉素磷霉素 p 内酰胺类抗生素 2 1 是指分子结构中具有b 内酰胺环结构的抗生素，包括 青霉素类、头孢菌素类、非典型b 一内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类、头霉素类 等。其分子结构如下图： 头孢菌素类 头霉素娄 c o o h x x 青霉素类 碳青霉烯类 c o o h 图1 2d 一内酰胺类抗生素 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 其中，青霉素类和头孢菌素类是目前临床应用最为广泛的抗生素，碳青霉烯类 由于突出的广谱抗菌作用和耐酶特性，对某些耐药、重症感染的治疗有特殊的 意义。 1 2 头孢菌素 1 2 1 头孢菌素的发展历史 头孢菌素( c e p h a l o s p o “n ) 是英国学者f l e m i n g1 9 2 9 年偶尔发现青霉素以 来，人类找到的又一类b 一内酰胺类抗生素。包括1 9 5 5 年n e w t o n 与a b r a h a m 分 离得到了头孢菌素c 和头孢菌素n 、头孢菌素p 。但直到1 9 6 1 年经深入研究才 确定了头孢菌素c 化学结构，其母核为7 a c a ，与6 一内酰胺环并连的是双氢噻 嗪环，具有极大的结构修饰潜力。自】9 6 4 年第一个半合成头孢菌素头孢噻吩 上市以来，迄今为止己上市的各类头孢菌素品种多达5 0 余种，由于头孢菌素类 抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐b 一内酰 胺酶、副作用小等特点。因此，头孢菌素化学兴起，迅速发展，目前己成为临 床效果好、居世界药市首位的抗菌素品种。但常用的约3 0 种，按其发明年代的 先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。 第一代头孢菌素是6 0 年代初开始上市的。从抗菌性能上来说3 1 ，主要对 革兰阳性球菌，包括链球菌、产青霉素酶葡萄球菌均有很高活性。对肠球菌、 脆弱类杆菌。铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌通常无效，但对革兰阴性肠道菌珠如 大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌通常敏感。常用的品种有：头孢噻吩( 先 锋i ，c e f a l o t h i n ) ，头孢噻啶( 先锋i i ，c e f a i o r i d i n e ) ，头孢唑啉( 先锋v ，c e f a z o l i n ) ， 头孢匹啉( 先锋，c e p h a p i r i n ) ；头孢氨苄( 先锋，c e f a l e x i n ) ，头孢拉定( 先 3 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 锋，c e f r a d i n e ) ，头孢羟氨苄( c e f 甜r o x i l ) ，头孢替唑( c e f t e z o l e ) ，头孢乙腈( 先 锋，c e f a c e t r i l e ) ，头孢西酮( c e f a z e d o n e ) ，头孢氮氟( c e f a z a n u r ) ，头孢硫脒 ( c e f a t h i a m i d i n e ) ，头孢曲秦( c e f a t r i z i n e ) ，头孢沙定( c e f r o x a d i n e ) 。 第二代头孢菌素抗菌谱较第一代广、对溶血性流感杆菌、肠杆菌属、变形 杆菌、肺炎杆菌有很好活性。对革兰阴性杆菌的作用较第一代强。但对某些肠 杆菌可细菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性仍差。常用的品种有：头孢丙烯 ( c e f p r o z i l ) ，头孢呋辛( c e n j r o x i m e ) ，头孢孟多( c e f j m a n d o i e ) ，头孢克洛( c e f a c l o r ) ， 头孢尼西( c e f o n i c i d ) ，头孢雷特( c e f o r a i l i d e ) ，头孢替安( c e f o t i a m ) 头孢呋新 酯( c e f u r o x i m ea x e l ：i l ) ，氯碳头孢( 1 0 r a c a b e f ) 。 第三代头孢菌素对b - 内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广，对绝大多数革兰阴性 菌有强大杀菌作用，包括对铜绿假单胞菌，沙雷氏菌和脆弱拟杆菌均有一定活 性。穿透脑脊液的活力增高，已成为治疗细菌性脑膜炎的重要药物，但对革兰 阳性菌的活性不如第一代，对肠球菌仍无效。常用品种：头孢唑肟( c e f t i z o x i m e ) ， 头孢布烯( c e f t i b u t e n ) ，头孢噻肟( c e f o t a x i m e ) ，头孢曲松( c e r r i a x o n e ) ，头孢 甲肟( c e n n e n o x i m e ) ，头孢地秦( c e f o d i z i m e ) ，头孢哌酮( c e f o p e r a z o n e ) ，头孢 他美酯( c e f e t a m e t ) ，头孢克肟( c e n x i m e ) ，头孢地尼( c e f d i n i r ) ，头孢磺啶 ( c e f t a z i d i m e ) ，头孢他啶( c e f t a z i d i m e ) ，头孢咪唑( c e f p i m i z o l e ) ，头孢特仑 ( c e r e r a m ) 。 第四代头孢菌素的抗菌谱广，对金葡菌等革兰阳性球菌活性较第三代强， 与第二代头孢相似。对革兰阴性菌的作用与第三代头孢相当或更强。对广谱p - 内酰胺酶稳定，与酶的亲和力更低，对细菌细胞膜的穿透力更强。主要药物有： 4 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 头孢吡肟( c e f e p i m e ) ，头孢匹罗( c e f p i r o m e ) ，头孢克定( c e f c l i d i n ) 。 1 2 2 头孢菌素类发展现状4 】 由于头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、耐口一内 酰胺酶、低致敏、不良反应小等特点，深受医生和广大病人的欢迎。头孢菌素 同其它药品一样，融合了各个学科的先进技术和手段，直到目前出现第四代， 同时包括多种剂型如：口服头孢菌素1 9 种，注射用头孢菌素4 5 种、复方制剂 1 种等等。 国外头孢菌素的研究近几年有所减缓：一、上市的品种明显减少，1 9 9 1 年 至2 0 0 0 年共首次上市新产品1 2 种，其中1 9 9 1 至1 9 9 5 年间上市了1 0 种，1 9 9 6 年以后仅上市2 种。二、临床研究开发的品种明显减少，1 9 9 3 年在临床试验的 品种有1 8 种，而2 0 0 0 年仅有4 种。但研究开发仍在深入进行，发表了许多新 化合物。如头孢丽丁、c p 6 6 7 9 、r 0 0 2 5 6 8 3 3 、y m 0 2 2 1 等。然而2 0 0 0 年世界 头孢菌素制剂的销售额为1 0 2 2 亿美元，占抗感染药物销售额的3 7 5 ，比1 9 9 9 年增加了1 1 7 ，其中口服用头孢菌素的销售额为5 7 8 亿美元，比1 9 9 9 年增 加了2 4 ，注射用头孢菌素销售额为4 4 4 亿美元，比1 9 9 9 年增加9 9 。2 0 0 1 年世界头孢菌素的销售额平均以1 0 的速度递增，超过了5 的世界药品市场 综合年增长率。2 0 0 2 年全球畅销品种排行榜中，有两种头孢菌素，分别为罗氏 公司的r e c e o h i n ( 头孢曲松) 和葛兰素公司的c e m n ( 头孢呋肟) 。 我国头孢菌素起步较晚，由于受中间体合成技术的限制，长期以来一直进 口7 一a c a 或进口原料来满足国内市场需求。目前国内有1 5 种头孢原料药实现 国产化、头孢类原料药生产企业达3 l 家。随着国内7 一a c a 、7 一a d c a 的规模 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 化生产，国内头孢菌素生产规模也逐年扩大。近两年国内研究进展有所加快， 已批准了3 种新头孢菌素进入临床试验。然而市场上销售的近5 0 种头孢类抗生 素中，我国具有自主知识产权，能够规模化生产的头孢类成药或中间体仅2 0 多种，半数的品种还不能自主生产或者产品性价比不如同类进口产品。随着市 场需求量不断增大，头孢类药物进口呈增长趋势。 1 2 3 头孢菌素的展望 头孢菌素已研究开发了包括第一代到第四代的5 0 多个品种，为人类治疗各 种病原菌引起的感染起着极为重要的作用。但是发展到今天，较好的第四代头 孢菌素也还不够理想，加之细菌耐药性不断发展，除了研究开发包括革兰阳性 和革兰阴性菌在内的广谱强效或窄谱特效的头孢菌素外，还应加强对耐药菌有 效、特别是对多种耐药有效的头孢菌素的研究。因此当前头孢类抗生素的研究、 发展主要集中在两个方面：一、发展广谱、高效、耐酸、耐酶的品种，增强抗 革兰阳性菌，特别是抗耐药菌的活性，增强抗绿脓杆菌和其他难控制菌的活性， 例如对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有良好活性的新头孢菌素有头孢丽丁、 c p 一6 6 7 9 、d o 2 5 5 6 、f k 一5 1 8 、r 2 5 6 8 8 3 、y m 0 2 2 l 、y m 一4 0 0 2 0 等。二是大力 发展开发长效、口服头孢菌素，寻找具有良好口服吸收性能的化合物。通过改 造其结构，提高蛋白结合率，使血浆半衰期长而具长效作用。 头孢类抗生素作为临床的一线用药竞争十分激烈，发展前景十分广阔。从 国内医院用药分析看我国药品国产化潜力较大的品种有头孢美唑、头孢米诺、 头孢地嗪、头孢布烯、头孢唑肟及头孢替唑等。总之，我国的药品市场是一个 有1 3 亿人口的消费市场，增长迅速。加之随着人民生活水平的不断提高，对医 6 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 药产品的需求也会越来越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈，具有 较好的发展前景。 1 2 4 头孢菌素类药物的作用机制及耐药性”o l 作用机制p 一内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白( p e n i c i l l i nb i n d i n g p r o t e i n s ，p b p s ) 结合，干扰p b p 的正常酶功能，使细胞壁正常合成阻断，不同的 b 一内酰胺抗生素与不同的p b p s 结合，结合后或引起细菌自溶，或形成球形体， 或成丝状细胞，最终细菌分裂停止而死亡。头孢菌素属于b - 内酰胺类抗生素， 它们的杀菌方式均相似。 耐药性p b p s 介导的细菌对b 一内酰胺类抗生素的耐药性与p b p s 的改变 相关，细菌改变抗生素的作用靶位点，可能是必要p b p s 含量变化或缺失，或 与抗生素的亲和力降低，或细菌产生缓慢结合和p b p s ，或诱导性p b p s 的出现 等均是细菌对b 一内酰胺类抗生素产生固有耐药性的主要原因。 1 2 5 头孢菌素类药物的构效关系1 6 l 图1 3 分子结构为头孢菌素类的母核结构。 r c o h n o c o o h 图1 3 头孢菌素母核结构 大量研究结果表明：头孢菌素生物活性和c 3 ，c 7 部位的结构修饰之间存在着 7 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 一定的关系。除此之外，环中的硫原子也是可改变部位。因此归纳起来头孢菌 素可供改造的部位有四个，即7 一酰胺基部分，7 氢原子，环中的硫原子以及3 位取代基。 3 位取代基 3 - 位取代基影响抗生素效力和药动学性质 1 头孢菌素的c - 3 位乙酰氧甲基被甲基，氯等基团取代时可增加抗菌活性，并 改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物代谢动力学性质。 2 c - 3 连有硫甲基四唑基可增加其抗菌活性，如头孢替坦、头孢甲肟、头孢孟 多。然而，它们具有相同的副作用：能对维生素k 作用，并且具有双硫仑样反 应。 3 第四代头孢菌素大多数在3 位上有一个季铵盐基团，它的引进增加了对抗假 单胞铜绿杆菌和肠道细菌的脱抑制突变菌珠产生的6 内酰胺酶的稳定性。主要 是在于带有正电荷有助于分支朝外膜p r o i n 蛋白，从而使分子快速穿透革兰氏 菌的细胞膜。另外分子和b 一内酰胺酶形成的复合物量减少，同时对染色体和质 粒介导的b 一内酰胺酶具有较低的亲和力。 7 一位酰胺基部分 7 一位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，它影响被抑制细菌的类属和作用特点 以及强度。7 b 一位r c o n h 中，r 为杂环基或芳基时，抗菌活性高；为脂肪基时 抗菌活性低。另外文献【1 6 】报道，在7 b 位连有氨噻唑肟结构的头孢菌素，已发 展为具有临床应用价值的抗生素，它们对革兰氏菌表现出更宽的抗菌谱和对b r 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 内酰胺酶更高的稳定性。 1 在酰胺侧链取代基的0 【一碳原子上引入羟基，可提高对g 菌的抗菌活性，例 如头孢孟多。在该原子上引入d 一甲氧基亚氨基时可增加对g 菌产生b 一内酰胺酶 的稳定性，如头孢呋辛，但对拟杆菌属、假单胞菌素、肠球菌属除外。具有甲 氧基亚氨基结构的头孢菌素可以阻滞弗氏枸杞酸菌属，阴沟厂杆菌，绿脓杆菌 和粘质沙雷菌产生b 内酰胺酶。 2 在c 一酰胺基侧链上连有4 芳香杂环噻吩基，但在侧链的旺碳原子上没有第 二代取代基，这些化合物对葡萄球菌和侧链球菌属具有抗菌活性，但对肠球菌 以及一些g 菌，如大肠杆菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯杆菌及奇异变形杆菌无效， 例如第一代的头孢噻吩和头孢噻啶。另外，酰胺侧链的亲酯性越高，其对g 菌的抑菌活性越低。 1 位取代 头孢菌素母环系中的硫原子被氧原子或碳原子取代后，对其抗菌效力产生影响。 氧头孢烯，不仅对g 一菌作用明显，而且改善了药代动力学性质，例如头孢拉丁。 碳头孢烯活性也较高，并由于立体位阻作用使药物耐b 内酰胺酶，有光谱耐酶 长效作用。 7 一a 位取代基 7 吨位取代基影响d 内酰胺酶的稳定性。7 一a 位氢原子被甲氧基取代的头孢菌素 称为头孢霉素，它对b 内酰胺酶高度稳定，并对拟杆菌属具有优良活性。可能 原因是甲氧基的空间位阻影响了它与酶分子的接近使其稳定性增加。 9 河南大学化学化工学院2 0 03 级硕士学位论文 第2 章选题及合成路线设计 2 1 选题的意义 头孢唑肟1 7 ，1 8 】( c e r i z o x i m e ) ，化学名： f ( 6 r f 6 c c ，7 p ( z ) 】) 】7 一 ( 2 氨基_ 4 - 噻唑基) ( 甲氧亚氨基) 乙酰基 氨基 一8 一氧代5 硫杂卜氮杂二环 4 2 0 】2 一辛烯一2 - 羧酸 ( 6 r 一 6 c c ，7 p ( z ) 】) 7 【 ( 2 a m i n o 4 一m i a z o l y l ) ( m e t h o x y i m i n o ) a c e t y l 】a m i n o 一8 一o x o - 5 一t h i a 一1 一a z a b i c y c l o - 4 2 o o c t 一2 一e n e 一2 - c a r b o x y l i ca c i d ，结构式如下图2 1 ： h 2 n o h n 头孢唑肟 图2 1 头孢唑肟结构 它属第三代头孢类抗生素，对多种革兰阳性菌和阴性菌均有抗菌的作用， 但对革兰阴性菌作用较强。用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、 胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织感染、妇科疾病、败血症、腹膜炎、 脑膜炎和心内膜炎等。该品是由日本藤泽药品工业株式会社中央研究所研制开 发的半合成的第三代头孢菌素。 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 头孢布烯1 ( c e f t i b u t e n ) ，化学名： ( 6 r 6 a ，7 p ( z ) 】) 卜7 ( 2 一 氨基一4 一噻唑基) 4 一羧基1 一氧2 - 丁烯基 氨基 8 - 氧- 5 - 硫杂- l - 氮杂二环 4 2 0 】辛 2 - 烯一2 一羧酸( ( 6 r 一 6 a ，7 p ( z ) 】) - 7 一 ( 2 一a m i n o 一4 一t h i a z o l y l ) 一4 一c a r b o x y l - o x o 一2 _ b u t e n y l 锄i n o - 8 - o x o 一5 一t h i a - 1 一a z a b i c y c l o 4 2 o 】o c t 一2 一e n e 一2 - c a r b o x y l i ca c i d 】， 结构式如下图2 2 ： h 。n o c 0 2 h 头孢布烯 图2 2 头孢布烯结构 用于敏感菌所引起的泌尿系统感染、呼吸系统感染和妇科疾病感染等。本 品是由日本盐野义制药公司研制的第三代口服头孢类抗生素。 2 0 0 5 年l 9 月，国内头孢类药品市场中属高附加值产品的头孢唑肟钠进口 量达3 6 0 6 公斤( 每公斤价格1 0 0 0 美元1 2 5 0 美元) 。而头孢布烯1 9 9 3 年上市， 国内目前还未见研究报导。因此研究头孢唑肟和头孢布烯的合成路线非常具有 经济价值和社会价值。然而这两个化合物有个共同的核心结构7 一a n c a ，也是 全合成路线的困难所在。 河南大学化学化工学院2 0 03 级硕士学位论文 0 碍固 c 0 ，h 头孢唑肟 h 2 n o 7 a n c a c 0 2 hc 0 2 h 头孢布烯 图2 3 头孢唑肟、头孢布烯和中间体7 a n c a 的化学结构 因此，合成7 一a n c a 是我们关注的焦点，也是我论文工作的主体内容。 2 2 合成路线设计 根据文献2 0 。2 3 1 报导合成7 a n c a 有两种起始原料：青霉素类和头孢菌素类。 以青霉素为原料的合成路线有： p h c h ，c o h n ! m 口芝 p h 入s “h 2 c 0 h n 乒l r 图2 4 文献合成路线( 一) 1 2 7 a n c a c 0 2 h 十t 。 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 方法二【2 1 a 1 ，b i c l ，皿“e o h 青霉素 r 1 c o h n r 1 c o h 图2 5 文献合成路线( 二) x 其中1 a ：x = c l ，o t f o t s ，o a c ，或0 h ；r 1 ：p h c h 2 c o n h ，r 2 ：p c h 3 0 c 6 h 4 c h 2 ”二( 姿； 方法三【2 2 ，2 如 ：”：越 一”砭 万q 图2 6 文献合成路线( 三) 其中1 a ：x = c i ，o t f ，0 1 kr 1 ：p h c h 2 c o n h ，r 2 ：p - c h 3 0 c 6 h 4 c h 2 1 3 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 以头孢类为原料的合成路线有阮2 5 ，2 6 ，2 7 ，2 8 ，2 9 】 q 弋 c o o h 方法一2 5 ，2 6 ，2 7 il 伞i l 娘呲。 c 0 0 h 的一酿。一酿 电。j 毪帅一2 砚 1a l b 图2 7 文献合成路线( 四) r h c h 2 0 h c 0 2 c h p h 2 方法二【2 8 2 扎b c 0 2 c h p 4 c 0 2 hc 0 2 c h p h 2 + ，t 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 a r - b r = 图2 8 文献合成路线( 五) 综上所述，我们设计的合成路线如下： 冷丫掣2 。翌乒j 少丫笔导月丫b 一监二 h 0 7 h 0 弋 7 - a c a p h 2 c 卧丁一 扩w 1 且、二 ： 广“影广“影 h c 0 7 p h 2 h c 一0 图2 1 0 本文合成路线 设 一 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 设计此合成路线原因有以下几点 一、反应路线简单、原料易得。 二、用青霉素为原料要经过开环、氧化、闭环等一系列反应步骤，这样得 到的7 一a c a 合算价格不如直接用7 a c a 便宜。所以选用7 a c a 为全合成的 起始原料。 三、水解反应采用氢氧化钠比用酶便宜且简单。 四、设计此全合成的目的有两个：对氧化这一步进行系统的探索和研究。 脱羰基这一步寻找新的体系来完成催化量的催化剂进行反应。 五、为寻找合成7 一氨基3 无3 头孢4 羧酸中试放大提供条件。 1 6 河南大学化学化工学院2 0 03 级硕士学位论文 第3 章氧化3 一羟甲基一7 p 一苯乙酰胺一3 一头孢 4 羧酸二苯甲基酯 化合物3 甲酰基7 b 苯乙酰胺3 头孢4 羧酸二苯甲酯( 2 ) 是制备头孢唑 肟和头孢布烯的药物中间体7 一a n c a 的重要前体，它可以由3 一羟甲基7 b 苯乙 酰胺一3 头孢一4 一羧酸二苯甲酯( 1 ) 氧化获得。化合物1 含有两个酰胺键及化学 性质不稳定的二苯甲基酯，而且1 位的杂原子硫易被氧化为亚砜或砜。因此， 对于化合物1 的选择性氧化比较困难。早期文献1 2 8 】采用p d c 作为氧化剂，但 p d c 含有毒的金属铬，操作过程比较复杂，实际分离产率不高。近年来有报道 【2 轴以d m s o 作为溶剂，利用温和氧化剂2 碘酰基苯甲酸( i b x ) 氧化化合物1 ， 但该方法后处理繁琐，反应收率重现性较差。同时，i b x 的还原产物2 亚碘酰 基苯甲酸( i b a ) 不易回收，存在生产成本高和环境污染等问题。 虽然对于烯丙基醇的氧化方法有大量文献报道，但应用于类似化合物1 这 样含有复杂官能团化合物的例子并不多见【2 8 2 9 1 。因此，为制备7 一a n c a 及药物 合成中间体2 ，本章试图寻找操作条件温和，反应易于控制，后处理步骤简单， 环境友好的高效选择性氧化化合物l 的方法( 图3 1 ) 。按图3 1 路线合成了前 体化合物1 ，并系统探索了其氧化方法。 1 7 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 7 a c a 3 1 实验部分 3 1 1 主要仪器与试剂 n a 0 h ，h 2 0 a c e t o 几e 0 x i d a n t 1 p h c h 2 c o c i e t 3 n o h 一 2p h 2 c n 2 图3 1 化合物1 和2 的合成 2 熔点仪：e l e c t r o t h e r m a l 公司m e l t e m p1 1 0 2 d 型，温度未经校正 核磁共振仪：b r u k e r _ 4 0 0 旋转蒸发仪：r e 3 0 0 0 ，上海亚荣生化仪器厂 搅拌器：7 8 1 磁力加热搅拌器江苏省金坛市医疗仪器厂 器r 0 d f 一1 0 l s 集热式恒温加热磁力搅拌器河南省巩义市英峪予华仪 水泵：s h z d ( i i i )循环水式真空泵 河南省巩义市英峪予华仪器厂 加热装置：加热套及d k w - i 电子节能控温仪 河南省巩义市英峪予华仪器厂 高压釜：1 0 0 m l o 丫 o 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 7 一a c a ：山东鲁抗医药股份有限公司产品，邻碘苯甲酸：s i g m a 公司，t e m p o ： s i g m a 公司，t c i a ：s i g m a 公司，氢氧化钠：分析纯，醋酸：分析纯，丙酮： 分析纯，三乙胺：分析纯，乙酸乙酯：分析纯，盐酸：分析纯，苯乙酰氯：化 学纯，硫酸镁：分析纯，水合肼：8 0 ，乙腈：分析纯 碘：分析纯，碳酸氢钠：分析纯，二氯甲烷：分析纯，二氧化锰：分析纯，过 氧化氢：3 0 ，溴酸钾：分析纯 3 2 实验方法 3 2 1 合成二苯酮腙【3 0 】 o n n h 2 + h ：n n h ：h ：。o ：光 图3 2 合成二苯酮腙 二苯甲酮2 5 2g 溶于2 0m l 无水乙醇中，加热到8 0 。c ，一次加入8 0 水 合肼1 9 m l i 反应1 2h ，t l c ，二苯甲酮未反应完，追加2 m l 水合肼，继续反 应8h ，t l c ，剩余微量二苯甲酮。停止反应。室温放凉。9 5 乙醇重结晶。得 二苯酮腙2 3 og 。产率：8 5 o 。测定熔点：9 7 2 9 7 8 。c 。 河南大学化学化工学院2 0 0 3 级硕士学位论文 3 2 2 合成二苯基重氮甲烷【3 0 3 1 】 n ，n h 2+ 驴n 。：一甸。 图3 3 合成= 苯基重氮甲烷 二苯酮腙5 8g ，无水硫