KRAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨(王志强)

KRAS野生型的转移性结直肠癌一线治疗探讨 中山大学肿瘤防治中心内科王志强 概要 病例介绍 KRAS野生型的转移性结直肠癌患者贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据KRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么 正在进行的临床研究存在问题 病例 一 患者男性 52岁2005 11 20行乙状结肠癌根治术 术后病理为腺癌 级 分期 pT4N2M0IIIB期患者术后接受XELOX方案辅助化疗8程 此后定期随访 病例 一 2009 5 7疾病进展 CT发现多发肝转移 1 2 6 0cm 无肝外转移 PS 1 实验室检查基本正常 KRAS野生型 FiguremodifiedfromNordlinger etal AnnOncol2009 转移性结直肠癌的一线治疗 初始可切除 根治性手术 围手术期化疗 手术 潜在可切除 争取根治性手术 化疗 靶向治疗 不可切除 延长生存提高生活质量 化疗 靶向治疗 患者评估 治疗目标 治疗策略 转移性结直肠癌治疗策略 病例一 结直肠癌仅有肝转移 各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况 StanglRetal Lancet1994 343 1405 10 结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况 PaulBrousseHospital 710patients Apr1988 Dec2003 Updatedfrom AdamR etal AnnSurg2004 240 644 658 可切除 n 535初始不可切除 n 205 92 49 31 67 p 0 0001 90 30 46 18 Time years 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Survival 0 结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期 70 ofpopulationincluded Time months 0 12 24 36 48 60 72 20 40 60 80 100 OS Landmark Noliverresection Liverresection 0 Errorbarsrepresent95 CIs KopetzS etal JClinOncol2009 27 3677 3683 新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率密切相关 未经选择的有不可切除转移的患者 II期及III期研究 实线 r 0 74 p 0 001 经选择的仅有不可切除的肝转移的患者 r 0 96 p 0 002 未经选择的有不可切除转移的患者 III期研究 虚线 r 0 67 p 0 024 FolprechtG etal AnnOncol2005 16 1311 1319 缓解率 9 8 7 6 5 4 3 切除率 6 5 4 3 2 1 0 0 一线治疗方案的选择 1 FOLFOX XELOX 贝伐珠单抗2 FOLFIRI XELIRI 贝伐珠单抗3 FOLFOX 西妥昔单抗4 XELOX 西妥昔单抗FOLFIRI XELIRI 西妥昔单抗FOLFOXILI 贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据 NO16966研究中 贝伐单抗并未提高化疗有效率 NO16966responserates NO16966研究亚组分析表明 贝伐单抗并未显著提高肝转移瘤切除率 6 3 4 9 Patients 20151050 p NS 11 5 12 3 p NS R0resectionratesinLLD R0resectionratesinITT CassidyJ etal JClinOncol2008 26 Suppl 15 AbstractNo 4022 p 0 0001 p 0 0027 p 0 015 40 50 34 57 57 59 KRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化疗的有效率 VanCutsemE etal ASCOGI2010 AbstractNo 281 BokemeyerC etal ASCOGI2010 AbstractNo 428 MaughanT etal ECCO ESMO2009 AbstractNo 6LBA 靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除率的比较 VanCutsemE etal NEnglJMed2009BokemeyerC etal JClinOncol2009 27 663 671SaltzLBetal JClinOncol2008 FOLFOX ERBITUX FOLFOX FOLFIRI ERBITUX FOLFIRI FOLFOX XELOX bevacizumab FOLFOX XELOX NO16966LLD CRYSTALLLD OPUSKRASwt 0 2 4 6 8 10 12 14 p NS Patients 9 8 4 1 9 8 4 5 12 3 11 6 CELIM临床试验 设计 Adjuvanttherapyfor6cycles samescheduleaspre operatively R Patientswithtechnicallyunresectable 5livermetastaseswithoutextrahepaticdisease ERBITUX FOLFOX n 54 8cycles 4months Technicallyresectable Primaryendpoint Responserate 4furthertreatmentcycles RESECTION ERBITUX FOLFIRI n 54 Technicallyunresectable FolprechtG etal LancetOncol2010 11 38 47 CELIM临床试验 有效率 Responsesconfirmedby2ndCTscanaccordingtoRECISTorbyresection FolprechtG etal LancetOncol2010 11 38 47 CELIM临床试验的切除率 FolprechtG etal LancetOncol2010 11 38 47 三药方案的有效率和切除率 FOLFIRI FOLFOXIRI Responserate R0resectionrate liver limiteddisease FOLFIRI FOLFOXIRI FalconeA etal JClinOncol2007 25 1670 1676 Patients Patients GONOstudy p 0 0001 p 0 017 34 0 60 0 12 0 36 0 病例二 不可切除的转移性结直肠癌 一线治疗方案的选择 1 FOLFOX XELOX 贝伐珠单抗2 FOLFIRI XELIRI 贝伐珠单抗3 FOLFOX 西妥昔单抗4 XELOX 西妥昔单抗FOLFIRI XELIRI 西妥昔单抗 贝伐珠单抗在III期随机试验中的疗效 1 Saltz etal JCO2008 2 Hurwitz etal NEJM20043 Kabbinavar etal JCO2005 4 Tebbutt etal JCO2010 NB 金色字体为具有显著统计学意义的结果 Welch etal AnnOncol2009 结论 当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗时 联合贝伐珠单抗显著延长生存 1 VanCutsem etal AnnOncol2009 2 Kozloff etal Oncologist2009 贝伐珠单抗 FOLFIRI 302520151050 中位OS 月 总体 n 1 914 贝伐珠单抗 FOLFOX 贝伐珠单抗 CAPOX 22 7 22 9 23 7 22 9 25 9 24 4 23 0 23 6 First BEAT1BRiTE2 n 1 953 n 503 n 279 n 552 n 1 093 n 346 n 94 贝伐珠单抗 First BEAT和BRiTE EGFR抑制剂在随机III期研究中的疗效 仅用于KRAS野生型患者 1 VanCutsem etal NEJM2009 2 Grothey JCO2010 3 Douillard etal JCO2010 NB 金色字体为具有显著统计学意义的结果 COIN研究 安全性分析 西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和3或4级腹泻的发生率FOLFOX 13 vs6 p 0 05CAPOX 25 vs15 p 0 05在试验期间 对卡培他滨进行了减量 由1 000mg m2减至850mg m2bid Adams etal BrJCancer2009 COIN 治疗期间化疗剂量强度 治疗组之间化疗剂量降低幅度存在显著的不均衡1FOLFOX组接受治疗的时间较XELOX组延长1个月左右 p 0 001 2 1Adamsetal BJC2009 100 251 258 2MaughanT etal ASCO GI2010AbstractNo 124 Oxalreduced Anydelay Capecreduced cetuximabreduced Changeindoseintensity p 0 001 p 0 001 p 0 001 Oxalreduced Anydelay 5 FUreduced cetuximabreduced p 0 21 p 0 73 p 0 29 Changeindoseintensity NORDICVII研究设计 FLOX n 156 KRASWT 97 FLOXintermittentlypluscontinuouscetuximab n 184 KRASWT 109 FLOXpluscetuximabuntildiseaseprogression n 194 KRASWT 97 初治的转移性结直肠癌 n 566 主要研究终点PFS次要研究终点ORR OS QoL Safety Tveit etal ESMO2010 AbstractLBA20 NORDICVII研究结果 Time months OSestimate 1 00 80 60 40 20 BvsA HR 1 14 p 0 66CvsA HR 1 08 p 0 67 KRASWT A nocet OS 22 0B cet OS 20 1C cet OS 21 4 PFSestimate Time months A nocet B cet 06121824 1 00 80 60 40 20 KRASWT HR 1 07p 0 66 7 9 8 7 Tveit etal ESMO2010 AbstractLBA20 0 12 24 36 48 临床前数据 不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况 Balin Gauthier D CancerChemotherapyandPharmacology 2006 57 709 718 Prewettetal ClinicalCancerResearch 2002 8 994 1003 不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况 耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康 西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效 Prewettetal ClinicalCancerResearch 2002 8 994 1003 Grothey JCO2010 BSC 最佳支持治疗 NS 无显著性意义 EGFR单抗治疗结直肠癌 未来的发展方向 EGFR单抗作为解救治疗或单药治疗时 与作为一线或二线治疗相比 其获益 以PFS的风险比作为评价指标 更佳 因此 在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为目标的姑息性治疗中 EGFR单抗可在二线治疗之后应用 由于EGFR单抗可提高化疗有效率 因此对于需要尽快缩小肿瘤以争取手术切除或缓解症状的KRAS野生型转移性结直肠癌患者 EGFR单抗可作为一线治疗选择 Grothey JCO2010 正在进行的贝伐珠单抗对比EGFR抑制剂的临床试验 正在进行中的临床试验 贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗KRAS野生型结直肠癌 CALGB C80405 前瞻性 随机化 III期研究主要终点 OS次要终点 ORR PFS 至治疗失败时间 缓解持续时间 安全性 晚期或转移性CRC n 1 500 将KRAS野生型结直肠癌患者进行随机化 将肿瘤组织标本送至SWOGPCO 筛选合格患者 患者登记 Clinicaltrials govidentifier NCT00265850 正在进行中的临床试验 贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗KRAS野生型结直肠癌 FIRE 3 前瞻性 随机化 III期研究主要终点 ORR次要终点 PFS OS 二期R0切除率 安全性 KRAS野生型mCRC n 568 Clinicaltrials govi