（凝聚态物理专业论文）多通道gmr生物传感器信号检测平台的设计与实现.pdf

多通道g m r 生物传感器信号检测平台的设计与实现 凝聚态物理 张嘉鹏 何振辉教授，王自鑫讲师 摘要 g m r 自旋阀生物传感器( 下简称g m r 生物传感器) 是一种能应用于快速 诊断、高通量药物筛选等的敏感检测元件，能在海关进出口检疫、军事装备场合、 环境检测等场合作快速检测，具有极大的应用前景。现阶段，多数的g m r 生物 传感器针对实验室应用自行研发，难以实现大范围以及快速应用。 针对上述问题，本文对商用g m r 传感器特性进行研究，并针对商用g m r 传感器设计了多通道的信号检测平台。本文首先采用商用的锁相放大器以及外围 电路，采用调制解调检测法验证了使用商用g m r 传感器具有对免疫磁标记的半 定量检测能力。针对调制解调检测法的局限性，提出了扫描磁场检测法。 本文所设计的信号检测平台，核心部分采用了基于f p g a 的嵌入式控制系统 n i o si i 和数字算法混合架构。实现了基于c o r d i c 的改进型锁相算法，以及 正余弦信号产生算法。在信号调理模块中使用了可编程增益控制以及频率可变 的带通滤波器。测试结果表明，平台锁放部分的噪声处理能力接近商用锁相放 大器s r 8 3 0 。 采用设计完成的信号检测平台，应用扫描磁场检测法对商用g m r 传感器进 行了多通道本底测量。测试结果显示出商用g m r 传感器磁阻特性存在片间差 异。通过磁珠检测实验，对比了扫描磁场检测法与调制解调检测法。结果显示， 扫描磁场检测法具有免于调整偏置磁场的优势。应用扫描磁场检测法进行了两 通道的多浓度磁珠测量，测试结果显示应用该方法能实现对商用g m r 传感器 的半定量磁珠测量。 关键词：磁标记生物传感器，g m r 自旋阀，检测平台，信号检测 d e s i g na n di m p l e m e n t a t i o no fm u l t i - c h a n n e ls i g n a ld e t e c t i o n p l a t f o r mf o rg m r b i o s e n s o r c o n d e n s e dm a t t e rp h y s i c s z h a n gj i a p e n g p r o f e s s o rz h e n h u i 既，l e c t u r e rz mw a n g a b s t r a c t g 吸b i e l s e n s o rh a sg r e a ta p p l i c a t i o np r o s p e c ta si t sas e n s i t i v ed e t e c t i n ge l e m e n t w h i c hc a nb ea p p l i e dt or a p i dd i a g n o s i sa n dh i g h - t h r o u g h p u td r u gs c r e e n i n g ，a n di t c o u l da l s ob eu s e di nt h ef i e l do fr a p i dd e t e c t i o na ti m p o r ta n de x p o r tq u a r a n t i n i n gf o r c u s t o m s ，e n v i r o n m e n t a ld e t e c t i o nf o rm i l i t a r y , a n ds oo n a tp r e s e n t ，i ti sd i f f i c u l tt o a c h i e v el a r g e - s c a l ea n dr a p i da p p l i c a t i o n , b e c a u s em o s to fg m rb i o s e n s o r sa r e d e v e l o p e df o rt h er&dl a b o r a t o r ya p p l i c a t i o n s i no r d e rt os o l v et h ep r o b l e m , t h ec h a r a c t e r i s t i c so fc o m m e r c i a lg m rs e n s o ra r e s t u d i e da n dm u l t i c h a n n e ls i g n a ld e t e c t i n gp l a t f o n ni sd e s i g n e da n di m p l e m e n t e d w e a p p l yt h em o d u l a t i o na n dd e m o d u l a t i o nm e a s u r em e t h o dw i t ht h ec o m m e r c i a li o c k i n a m p l i f i e ra n dt h ee x t e r n a lc i r c u i tt ov a l i d a t et h eu s eo fc o m m e r c i a lg m rs e n s o r sw i t h m a g n e t i cb e a d so ns e m i q u a n t i t a t i v ed e t e c t i 0 1 1 t h e nw ed e m o n s t r a t es c a n n i n g m a g n e t i cf i e l dm e a s u r em e t h o d ，t od u ew i t ht h el i m i t a t i o n so fm o d u l a t i o na n d d e m o d u l a t i o nm e a s u r em e t h o d f p g a - b a s e de m b e d d e dc o n t m ls y s t e m sa n dd i g i t a la l g o r i t h m si nn i o si ih y b r i d a r c h i t e c t u r ei si m p l e m e n t e df o rt h ec o r ep a r to f t h es i g n a ld e t e c t i n gp l a t f o n 】mt h e c o r d i c b a s e di m p r o v e dl o c k i na l g o r i t h ma n dt h ec o s i n es i g n a lg e n e r a t i n g a l g o r i t h ma r ed e s i g n e d t h ep r o g r a m m a b l eg a i nc o n t r o lt e c h n o l o g ya n dv a r i a b l e f r e q u e n c yb a n dp a s sf i l t e ri su s e di ns i g n a lc o n d i t i o n i n gm o d u l e s t h er e s u l t ss h o w t h a tl o c k - i nm o d u l eo ft h ep l a t f o r r ng a i n st h es a m ec a p a b i l i t yo fn o i s ep r o c e s s i n gt o t h ec o m m e r c i a ll o c k - i na m p l i f i e rs r 8 3 0 m u l t i - c h a r m e lb a c k g r o u n dm e a s u r e m e n tf o rc o m m e r c i a lg m rs e n s o r su s i n gs i g n a l d e t e c t i n gp l a t f o r i l li si m p l e m e n t e d n l er e s u l ts h o w st h a tg r e a ti n d i v i d u a ld i f f e r e n c e s i nr n a g n e t o r e s i s t i v ec h a r a c t e r i s t i t so fc o m m e r c i a lg 限s e n s o r s t w om e t h o d sa r e c o m p a r e db a s e do nt h em a g n e t i cb e a dt e s t s t 1 1 er e s u l t ss h o wt h a ts c a n n i n gt h e m a g n e t i cf i e l dm e a s u r em e t h o dh a st h ea d v a n t a g eo fa v o i d i n gt h em a g n e t i cb i a sf i e l d a d j u s t m e n t d u a lc h a r m e lm u l t i c o n c e n t r a t i o nt e s ta p p l i e ds c a n n i n gm a g n e t i cf i e l d m e a s u r em e t h o di si m p l e m e n t e d t h er e s u l ts h o w st h a tt h em e t h o dc a l lb ea r c h i v e d u s i n gc o m m e r c i a lg m r s e n s o r sw i t hm a g n e t i cb e a d so ns e m i - q u a n t i t a t i v ed e t e c t i o n k e y w o r d s ：m a g n e t i cb i o s e n s o r , o m rs p i nv a l v e ，d e t e c t i n gp l a t f o r m ，s i g n a l d e t e c t i o n 论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指 导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引 用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或 撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：蒯 日期：训珍年6 月日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规 定，即：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定 机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢 利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室 被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。 学位论文作者签名：兹翻争导师签名：尔触 日期：力妒年6 月日日期：助年6 月罗 日 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导 师指导下完成的成果，该成果属于中山大学物理科学与工程 技术学院，受国家知识产权法保护。在学期间与毕业后以任 何形式公开发表论文或申请专利，均须由导师作为通讯联系 人，未经导师的书面许可，本人不得以任何方式，以任何其 它单位做全部和局部署名公布学位论文成果。本人完全意识 到本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：翩争 日期：矽f 护年6 月乒日 第一章绪论 1 1 生物传感器的原理 生物传感器是分析生物技术的一个重要领域，结合了生命科学、分析化学、 物理学和信息科学及其相关技术能够对所需要检测的物质进行快速分析和追 踪。经过多年的发展，现在生物传感器普遍定义为一种精致的分析器件，它结合 一种生物的或生物衍生的敏感元件与一只物理或化学换能器，能够产生间断或连 续的数字电信号，信号强度与被分析物成比例i l l 。 生物传感器的传感原理如图1 1 所示其构成包括两部分：生物敏感膜和换 能器( 又称一次仪表) 。被分析物扩散进入固定化生物敏感膜层，经分子识别， 发生生物学反应。产生的信息继而被相应的化学换能器或物理换能器转变成定量 和可处理的电信号，再经二次仪表( 检测放大器) 放大并输出，便可知道待损4 物 浓度1 2 1 。 特分折物 生 物 敏 爵 膜 化学t 或物 理变化 换 睦 罂 可定量加工 韵电信号 图1 - 1 生物传感器原理 生物传感器的选择性取决于它的生物敏感元件，而结合各种不问的换能器， 可以实现不同的信号检测模式。磁电子技术与生物检攫4 分析技术的结合，从2 0 世纪9 0 年代末期开始成为生物传感器领域的热门研究课题。利用磁传感器在弱 磁场的灵敏度，通过引入磁性材料标记生物分子，结合分子识别技术，可以实现 样品的快速检测以至浓度标定等复杂操作。已报道用于生物传感领域的磁传感嚣 有通电线圈、霍尔元件、利用约瑟夫逊效应的所谓s q u i t s 磁传感器，还有当前 研究多和富有应用前景的磁电阻效应纳米多层磁膜传感器，即a m r 传感器、 g m r 传感器以至c m r 传感器、t m r 传感器【3 。1 8 1 。 1 2g m r 磁标记生物传感器工作原理 1 2 1 ( 3 m r 效应及其器件的原理 1 9 8 8 年，在法国巴黎大学物理系f e r t 教授科研组工作的巴西学者m n b a i b i c h 研究f e c r 磁性超晶格薄膜的电子输运性质时发现了巨磁阻( g m r ) 效 应【1 9 】，即材料的电阻率随着材料磁化状态的变化而呈现显著改变的现象。( 3 m r 效应以及相关器件对硬盘存储密度提升产生极大贡献，其发现人也因此于2 0 0 7 年获得诺贝尔奖。 在磁电子学理论中，巨磁电阻的形成源于自旋的电子作为载流子。具有一定 自旋方向的电子在介质中传播时，介质的自旋散射大小决定了介质电阻的大小。 如果在外部磁场作用下，这种介质对具有一定自旋方向的电子散射会随着磁场的 变化而发生巨大的变化，从而导致介质电阻的巨大变化。 ( 3 m r 效应最初是一种在磁性多层膜中观测到的量子效应。这种薄膜具有铁 磁性层与非铁磁性层交替叠置的结构。当铁磁性层的磁矩平行排列的时候，载流 子受到的自旋散射最小，多层膜的电阻最低；当铁磁性层的磁矩反平行排列的时 候，载流子受到的自旋散射最大，多层膜电阻最高。铁磁性层中的磁矩方向由施 加外磁场控制。( 3 m r 效应示意图见图卜2 。 h i g hr e s i s t a n c e l o wr e s i s t a n c e 。 x c b o _ c 功 乏 c ， j o c o ) e i c o z - o x 晒 o j c a ) c o 乏 图1 2g m r 效应原理 1 2 2 磁标记生物传感器的工作原理 2 e 一争一 e 一一 - - 奎r 上r - 一 e e 磁标记生物传感器的原理性结构和工作方式如图i - 3 所示。通常在单晶硅衬 底上制各多层结构的g m r 传感器件；然后在传感器件上做一层保护屡，如氮化 硅、二氧化硅等；再做一层支撑层( 为了更好的与生物分子连接) ，如镀金，或 生物固定层：最后通过生物固定层固定待测病原体的免疫抗体，当待测样品中的 病原体( 抗原) 流经传感器表面时与被固定的抗体产生抗原抗体免疫应答反应： 此抗原进步与免疫磁微球上的二抗结合形成抗一抗原一二抗磁微球” 联合体。磁微球的存在改变外磁场的局域空间分布，被传感器探测到，输出电信 号的变化产生航原_ 固定磁微球_ 电信号输出”这一一对应的响应关系，从而 判断样品之中是否存在待测抗原。 o 口 囊囊珠 ，、? - 口。 鲁慧体 目目口目日日目目日日臼口口 待测疠原体抗体 由于磁电转换非常快，磁标记免疫生物芯片可应用于快速诊断、高通量药物 筛选等。从s a i l s 和禽流感疫情对人们生活的影响可以看出对快速准确的免疫诊 断的迫切需求，及新型检测方法和检测设备研究开发的必要性。此外，在海关进 出1 ：3 检疫、军事装备等要求快速检测的场合，这些方法和设备也极有应用潜力； 对有科学意义和应用价值的单分子检测领域，磁标记生物传感器也被看好【2 1 1 。 1 3g m r 磁标记生物传感器的研究现状 1 3 1 国外研究概况 1 9 9 8 年，b a s e l t 首次报道了将g m r 传感器应用于磁性颗粒标签的生物传感 器，并将基于半导体的g m r 传感器芯片命名为磁珠阵列计数器，即后来广为人 知的b a r c ，开创了基于g m r 的生物传感器研究领域1 2 2 1 。 其后数年，国内外许多研究小组均以自旋阀作为传感器作了各方面的研究。 其中，g r a h a m 小组率先在1 2 u m 尺寸的自旋阀传感器上实现对l u m 磁珠的检测， 开创了使用自旋阀作为检测手段的先河【2 3 】。 2 0 0 3 年，美国斯坦福大学研究小组提出了调制解调检测方法，并应用锁相 放大器实现了在3 肛m 尺寸的自旋阀传感器上对单个2 8 1 t m 线径磁珠的检钡, t j t 2 4 1 。 同年，美国海军实验室研究小组应用基于锁相放大器的调制解调检测方法，实现 了在2 0 0 1 t m 尺寸的自旋阀传感器上对2 8 1 t m 线径磁珠的检测，检测精度达到1 0 个1 2 5 1 。该方法主要特点为，采用一个交流激励磁场作用于磁珠上，则磁珠感应出 同频率的局域磁场，自旋阀传感器对该频率局域磁场作出响应，产生一个同频率 的信号变化，应用锁相放大器对这个特定频率的信号进行提取。施加交流磁场， 可以理解成一种调制方式，而应用锁相放大器则可以相应地理解成解调。 荷兰的飞利浦小组采用集成电路工艺技术，在1 5 0 0 u m 2 的自旋阀旁边集成了 用于产生交流磁场的直导线，并采用双调制的检测方法控制了由于集成电路而产 生的e m i 问题，成功实现了3 0 0 r i m 磁珠的检测【2 6 1 。双调制检测法原理如图1 4 ， 集成的自旋阀芯片以及交流磁场的直导线之间过短的距离会产生一系列的寄生 电容噪声和寄生电感噪声，对直导线施加一个频率为f e 的电流，则会产生频率 为f e 的磁珠激励磁场，再对g m r 传感器本身提供一个频率为f s 的电流，则二 4 者相互作用下会产生f e + f s 与f e f s 两个频率分支信号，采集f e f s 这个频率分支 信号作为衡量磁珠的参量，则可避免寄生电容噪声和寄生电感噪声对测量信号的 影响。这种检测方法针对集成了磁场激励源的传感器芯片有较好的效果， i a gv f k叫1 0 8 t r f c 图1 - 41 5 利浦研冤小组的双调制检测法原理 、 随着研究的深入，几个研究单位又针对这个领域分别产生不同的研究分支。 2 0 0 8 年，荷兰飞利浦实验室的研究小组报道了在集成芯片实现实时在线检 测以及操纵l p m 的超顺磁珠，以达到可以获取生物功能团的信息的目的。他们 的集成芯片包括一个自旋阀传感器以及用于产生磁场、从而操纵磁珠的微型电流 线。结果显示，他们在这个芯片上实现了对1 1 0 个磁珠的线性检测【2 7 1 。 2 0 0 8 年，斯坦福大学研究小组报道了使用集成的自旋阀阵列传感器芯片实 现了可靠的d n a 检测。d n a 目标靶材是经过p c r 放大的h p v 病毒质体，一般 情况下线径约为1 0 r i m 。该小组使用一种温和但高特异性的表面化学方法来实现 目标核苷酸的绑定，并采用双调制的检测方法降低1 f 噪声以及串扰噪声的影响。 磁珠信号采用s e m 进行比对，结果显示1 2 个传感器阵列能达到9 0 的准确度。 该研究证明g m r 传感器具有生物医学应用的潜力【2 8 】。 1 3 2 国内其他小组研究概况 2 0 0 7 年电子科技大学郑飞雁等人在微纳电子技术的杂志上发表了一篇题为 g m 生物传感器阵列及专用锁相放大器设计的文章。文章叙述了g m r 传 感器阵列及后端锁相放大i c 电路的设计及实现。他们设计的阵列包含3 2 个g m r 传感器单元和2 个传感器参考单元，形成多路的半桥式惠斯登电桥。但文章仅限 于叙述i c 实现过程，并未提及任何后续实验【2 9 1 。 2 0 0 8 年，电子科技大学郑飞雁等人在现代电子技术上发表了题为基于g m r 传感器阵列的生物检测研究的文章。该文章介绍了国内外的各种实现方案，并 从g m r 器件特性与结构入手，分析了实现灵敏、快速、便捷检测所需要的改进 技术【3 0 】。 2 0 0 7 年清华大学张超奇等人在微纳电子技术杂志上发表了题为基于g m r 效应的新型生物传感器研究，文章中描述了使用自行制备的g m r 自旋阀传感器 对浓度为2 0 0 p g m l 、直径2 肛m 的生物免疫磁球溶液进行检测。他们采用基于锁 相放大器的调制解调检测法，对使用自旋阀搭建的惠斯登电桥进行测量，测量结 果指出g m r 传感器受温度影响，但并无具体的分析【3 l 】。 纵观国内外的研究概况，每个研究小组都是对自行制备的g m r 传感器芯片 进行研究，没有出现专门针对商用的g m r 传感器芯片的研究。在检测方法上， 多数研究小组都沿用了基于锁相放大器的调制解调检测方法或者在其基础上进 行改进的双调制检测法。 1 4 本文的研究目的和主要内容 g m r 生物传感器作为一个交叉学科的研究对象，需要多种相关技术研究相 结合，包括传感器材料，磁珠材料，生物绑定，检测方法，检测仪器等。一般而 言，g m r 生物传感器技术由免疫磁球、g m r 传感器芯片和信号检测电路等三部分组 成。其中，为生物检测专门设计优化的g m r 传感器芯片正处在研发阶段，难以满 足大规模应用需求，而现有的商用g m r 生物传感器则具有统一性差，几何尺寸固 定的缺点。 本文的研究目的：针对上述问题，本论文采用一种基于扫描磁场探测磁阻灵 6 敏度的磁珠信号检测方法，针对该方法设计与实现了以商用g m r 传感器芯片为 核心的磁标记生物传感器信号检测平台。采用该平台分析商用g m r 传感器的信 号检测特点，研究其用于免疫磁珠的可重复性半定量检测。 研究内容： ( 1 ) 、分析商用g m r 传感器的特点，采用自行研制的锁相放大器，并搭建 相应的磁场驱动电路、恒流源。研究采用调制解调检测法对商用型号的g 腿 传感器进行磁珠检测。针对调制解调检测法的局限性，提出扫描磁场检测法。 ( 2 ) 、针对扫描磁场检测法，设计与实现高精度的多通道检测平台。包括平 台的各部分设计，硬件电路设计，基于f p g a 的数字算法设计以及嵌入式控 制系统的软件设计，基于l a b v i e w 的计算机软件设计。 ( 3 ) 、自旋阀传感器的信号检测。使用设计好的平台，探索扫描磁场检测法。 分析最佳测量参数，以及最优化量化方法，实现对生物磁珠的可重复性定性 检测以及半定量检测。 7 第二章检测原理与检测方法 2 1g m r 传感器检测磁性标记的物理原理 常用的检测磁性标记的g m r 传感器为自旋阀结构。自旋阀结构是基于自旋 电子界面散射机制，只是磁层堆积结构上跟多层膜结构有所区别。自旋阀结构的 原理如图2 1 3 2 1 ，反铁磁层( 又称钉扎层) 将相邻的铁磁层的磁化方向钉扎在一 个固定的方向。在两层铁磁层中间的非铁磁传导层被沉积得足够厚，使得另外一 层铁磁层不受钉扎层的影响，磁化方向可随外磁场的变化而变化。跟多层膜的巨 磁电阻相比，自旋阀的磁性层不耦合或仅发生弱的耦合，因此可以使磁致电阻在 几十个奥斯特而不是几十个千奥斯特的磁场中发生变化。而且，这种交换偏置结 构能提供更大的m r 比率，故在各种具有g m r 效应的结构材料中，自旋阀是磁 免疫传感器的理想选择。 m n l r cofe c u n i f e _ 。- 。 a ntiferromagneticpinn in gl a y e 矛 f e r r o m a q n e t i c p i n n e dl g y e r n o n m a g n e t i c c o n d u c t n gl a y e r _ f e r r o imagnetictree a y e r 图2 1自旋阀结构的g m r 多层膜 自旋阀结构的g m r 传感器，电阻随着外场磁化方向也就是自由层磁化方向 和钉扎层磁化方向的夹角不同产生余弦变化。定义自由层与钉扎层磁化方向夹角 为e 。e - - - - 0 时，自由层和钉扎层磁化方向平行，电阻值最小，定义为r o 。0 司时自 由层和钉扎层磁化反平行，电阻最大，定义为r l 。根据经验公式，自旋阀电阻 随夹角的变化为： r = r 。一圭( r - 一r 。) c 。s 日 ( 2 1 ) 图2 - 2 自旋阀结构g m r 传感器磁标记检测原理 如图2 2 所示，给一个自旋阀结构的g m r 传感器施加一个反平行于钉扎层 磁化方向的外磁场b ，随着b 的磁场强度增大，自由层的磁化取向被逐渐改变为 外磁场同向，从宏观上表现为自由层与钉扎层的磁化夹角从0 度增加到1 8 0 度。 将磁化夹角开始变化至变化完成时的区域称为敏感区。根据公式( 2 1 ) ，在该区域 内，外磁场任何微弱的改变都能引起磁化夹角的变化，从而导致传感器电阻的改 变。使外磁场b 保持一个固定的磁场强度，该磁场强度使得传感器位于敏感区。 当在自旋阀表面放置超顺磁性的磁性标记后，磁性标记受到外磁场的影响，被极 化为与外磁场b 磁化取向相同的磁偶极子。磁偶极子产生的局域磁场，于下方 自由层的取向与外磁场b 相反，与钉扎层磁化取向相同，从宏观上导致自由层 磁化夹角减小，引起电阻的减小。通过测量施加磁性标记前后的传感器物理特性 的变化，根据磁性标记数量与物理特性的变化规律，最终获得磁性标记数量的信 息。 9 2 2 商用g m r 传感器特性研究 本论文的研究对象为华夏磁电子有限公司提供的型号为h m s w - 3 0 1 c 的自 旋阀传感器。该传感器具有高的碰阻灵敏度以及高的热稳定性的特征，主要的应 用领域有齿轮传感器、磁头以及各种弱磁信号的检测。 圈2 - 3 $ w 3 0 1 c 表面形貌图 使用金相显微镜对s w 3 0 1 c 样品表面进行观察，如图2 - 3 所示。该传感器几 何尺寸为3 8 6 0 i t m 5 1 0p m ，有效检测区域位于该传感器的下部，区域尺寸为 3 4 0 0 9 m 5 0g m 。传感器两侧有外露的电极，用于跟外围电路实现电气连接。该 传感器的磁场敏感方向垂直于长轴。 磁场h o e 图2 - 4s w 3 0 l c 实测磁阻曲线 差毫 m | 孳 撕 撕 瑚 | j m | 毫 御 ec釜鲁 对于生物检测应用而言，g m r 传感器的磁电阻率、矫顽力、磁灵敏度是影 响测量精度的关键参数。磁电阻率是衡量g m r 传感器性能的基本参数。高的磁 电阻率有利于增强对于磁珠的检测信号。按照如图2 1 所示磁场方向施加正向直 流磁场，在不同的磁场大小下测量型号为s w 3 0 1 c 的传感器样品电阻值，得到 如图2 4 的的磁阻曲线。设反向磁饱和状态下下电阻为r l ，正向磁饱和状态下电 阻为r 2 ，则该样品的磁阻率8 = ( r 2 r i ) r l * 1 0 0 = ( 1 2 7 0 1 1 9 5 ) 1 1 9 5 * 1 0 0 = 6 4 。 传感器的矫顽力影响到传感器的线性测量需求。取样品上行曲线以及下行。曲线的 的i 攀( r 2 r i ) 2 所对应的磁场强度值分别为h l 和h 2 。则样品矫顽力 h c = h 2 h l = 1 2 9 1 2 1 = 0 8 0 e 。 e c g j 褰 是 蓬 蔷 了 吾 g 图2 - 5s w 3 0 1 c 拟合磁灵敏度曲线 传感器磁灵敏度是衡量其对微弱信号的感应能力。由于磁性标记体积很小， 所产生的寄生磁场也非常微弱，因此需要选取磁灵敏度高的传感器。对s w 3 0 1 c 样品实测的磁阻曲线中的上行曲线进行一阶微分处理，则可得到样品在对应磁场 下的磁灵敏度如图2 5 。从图中可知，在传感器的线性工作区中部，磁灵敏度取 值可以达到最大，对于本样品而言为1 9 8 0 l a m o e ，而在两侧的非敏感区部分， 磁灵敏度为零。 2 3 检测方法研究 2 3 1 基于锁相放大器的调制解调检测方法 g m r 传感器受磁标记影响产生的电信号通常十分微弱，使用普通的直流电 桥法难以得到令人满意的测量结果。因此，自2 0 0 3 年斯坦福大学提出采用锁相 放大技术进行检测剧2 4 1 ，该检测方法成为主流。 研究使用锁相放大技术对商用g m r 传感器进行磁标记检测，具体原理如图。 调节直流外磁场，使g m r 处于线性工作区一 处理j 图2 - 6 基于锁相放大器的检测原理图 直流电源为螺线管提供恒定电流使螺线管产生恒定磁场作用于g m r 自旋 阀，用于调控g m r 自旋阀使其处于敏感区工作点( 9 0 e 1 6 0 e 之间) ；恒流源电路 为g m r 自旋阀恒定调流i ：信号发生器及功率放大器为螺线管提供频率 f m = 1 0 0 0 h z 的交流电流，使螺线管产生交流磁场作用于g m r 自旋阀，同时信号 发生器产生频率f x n = 1 0 0 0 h z 的交流信号作用于锁相放大器参考端，用于锁定测 量g m r 自旋阀在交流磁场作用下产生的频率为f n = 1 0 0 0 h z 的检测信号。 在如图2 - 6 的复合磁场作用下，g m r 两端产生的电压信号为： 嘞，_ i ( r o + 必) - - - i r o + ac o s ( 2 z r f m t ) ( 2 2 ) 信号按照性质分为两项，前一项为g m r 电阻特性产生的直流电压信号i r o ， 后一项为g m r 的磁阻特性对于交流磁场相应产生的交流电压信号。使用锁相放 大器能把交流电压信号的幅值进行去噪和提取，得到： t ， 彳 少o u t = i ( 2 - 3 )、o ， 二 1 2 在对g m r 传感器滴加磁标记前后分别记录该输出结果，如滴加前的信号 输出为矿i - - 要，滴加磁标记后的信号输出为矿2 - - a _ ，2 ，则磁标记的信号输出可以 衡量为矿：j 生i o 二 采用北京科技大学提供的直径为1 0 u r n ，比饱和磁化强度为1 6 8 e m u g 的高 分子磁微球对该方法进行定性以及重复性验证，实验结果如图2 7 。 0 l u u u2 0 0 0) u 卅u t 抖m 0 0 0 0 t i m e ( s ) 图2 7 、磁免疫生物传感器检测仪检测结果p 3 1 以1 0 0 0 个时间点为间隔，分别对g m r 传感器进行滴加磁珠和擦除磁珠， 然后测量其输出结果。在滴加磁珠和无磁珠情况下，输出结果的最大误差均为 o 0 2 m v 。而滴加磁珠与无磁珠的信号平均差异则达到0 1 2 m v 。结果显示采用该 测量方法输出结果稳定且具有一定的重复性。 采用宁波生物科技股份有限公司生产的直径为2 8 1 x m 的免疫磁珠研究该方 法下的g m r 传感器的半定量测量能力，实验效果如图2 8 。 0 i i i l m2 0 0 03 0 0 04 0 0 0 ，i i o 0 0 0 0 7 0 0 0 l o o o t i m e ( ” 图2 = 8g m r 传感器滴加磁珠前后的信号变化【3 3 1 以1 0 0 0 个时间点为间隔，分别对g m r 传感器进行滴加不同浓度的磁珠和 1 3 似以鲫鼹弘”旺蜘躺 o o 0 o o o o o o 0 毫-毒， 5 o 5 o 5 o 嚣 8 7 _ 6 6 瞄 呻 _ g- e ， 擦除磁珠，然后测量其输出结果。在有无磁珠的情况下，单次检测传感器输出信 号的最大误差均为0 0 1 m y 。比较两次浓度间测量结果的变化，如图2 - 9 。 图2 9 输出信号差的线性关系图【3 3 】 图2 - 9 为g m r 传感器滴加不同浓度磁珠液体与相应传感器的输出信号差的 线性的拟合结果，拟合结果显示，拟合曲线的线性拟合度r = 0 9 9 6 7 4 ，曲线的 线性拟合度较好。实验结果表明采用基于锁相放大器的调制解调检测方法，结合 商用的g m r 传感器，能实现表面滴加不同浓度磁珠悬浮液而引起的传感器输出 信号变化的半定量检测。 该检测方法的优势在于，对于单片g m r 传感器检测速度高。然而，该方法 存在一个缺陷，在测量之前，需要调节偏置磁场，使g m r 传感器位于敏感工作 区，且调整的位置直接影响测量精度以及测量定标。对于理想的g m r 传感器而 言，该调整只需进行一次即可。然而，对于本文应用的商用g m r 传感器而言， 传感器的片间差异无法忽略，需要针对每个g m r 传感器进行独立的调整。另一 方面，对多通道测量而言，该方法无法通过半桥( 或全桥) 对温度变化引起的电 阻变化实现有效的补偿。显然，该检测方法不适合应用于基于商用g m r 传感器 的多通道测量。 2 3 2 扫描磁场检测方法 针对商用g m r 传感器的片间差异，提出一种新的检测方法。考虑式( 2 - 2 ) ， 对于式中交流一项而言，可以理解为g m r 传感器对在其某一点直流偏置磁场附 近作微小磁场变化引起的电阻改变值，即r h 。当施加的交流磁场很小，则 1 4 加 n h 比 加 惦 嘶 咐 眈 m 仉 仉 m m 玑 m 仉 仉 仉 暑一io 当交流磁场幅度很小时，电压的变化可以近似考虑为对于单位磁场变化磁电阻的 变化，即 d r ， r 一= l l m i (2-4)dha h - + o 日 、_ v 对应为该点磁场下的磁灵敏度。 扫描磁场 _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ os1 01 525 磁；酪h o e 图2 1 0 扫描磁场测量方法原理 该检测方法说明如图2 1 0 。对应间隔固定的每一个直流磁场h ，都施加一个 固定小幅度的交流磁场，并利用锁相放大技术测出该磁场点对应的磁灵敏度 d r d h ( 且pr ( h ) 的斜率) 。直流磁场在某个范围内，从小到大然后从大到小离散 地变化，因此又称扫描磁场。测量完成后，则能得到g m r 传感器磁灵敏度相对 于磁场变化的曲线。分析该曲线在传感器滴加磁珠前后的性质变化，寻找其中的 变化规律，作为衡量磁珠变化的参量，从而实现对多通道g m r 传感器的可靠测 量。 黪 衙 褥 铸 筋 他 铋 镗 住 镗 镗 饧 誊 伲 住 谨 作 苣c o ：之莲墨 2 4 本章小结 本章节首先介绍了基于g m r 传感器的磁标记检测物理原理。其次，对本文 的研究对象，商用g m r 传感器s w 3 0 1 c 的各种特性进行了测量与分析。最后， 使用商用仪器搭建了传感器测试平台，对常用的基于锁相放大器的调制解调检测 法进行了验证，并证明该商用传感器在该检测方法下能实现对生物磁珠的半定量 测量。针对调制解调检测法的局限性，提出了扫描磁场检测方法。 1 6 第三章平台的设计与实现 3 1 平台结构 针对扫描磁场检测方法，设计与实现了多通道g m r 传感器检测平台。该平 台包括电源、电子模块部分，多通道芯片板，螺线管，触摸屏l c d ，与计算机 采集与处理软件组成。其中电子模块部分又可以按照功能划分为可以划分为磁场 调控模块、芯片调控模块、温度监控模块、信号调理模块、算法与控制模块， u s b 接口模块等。7 平台的结构框图如3 1 。 3 2 电源 图3 1 平台结构框图 电源部分采用线性稳压结构。相对于开关电源结构，线性稳压结构的电源转 换效率较低，然而，具有开关电源结构无可比拟的低电源噪声，非常适合作为 高精度科研仪器的电源结构。输入端采集由环形变压器进行的2 2 0 v 转1 8 v 交 1 7 流电压，之后通过交流电桥整流，多个大容量电容并行进行低通滤波，滤除外 部引入的噪声，之后采用线性稳压芯片输出所需的+ 33 v ，+ - 1 2 v + 5 v ，+ 75 v 直流电压。该电源实现如图3 2 。 3 3 螺线管 3 3 1 螺线管结构 图3 2 线性稳压电源实物图 g t , 亩2 厂二三；乏乏了l ! 二三二划 双层复一 台线圈 一补偿线圈 f j 主线圈 | 图3 - 3 螺线管的结构框图 lg 风道 如图3 - 3 ，螺线管部分包括一个双层的复合线圈，每一层线圈包括又包括主 线圈和补偿线圈。主线圈加上补偿线圈后，能延长线圈内部均衡磁场的范围，使 均衡磁场范围位于螵线管中央的3 e r a ，如图3 4 ，从而增加可澳4 量传感器的数量。 这样的复合线圈一共有两层，一层用于产生稳恒磁场另一层用于产生扫描交直 流复合磁场。 | 到一 3 32 双线圈的设计考虑 复合磁场下，幅值较高的直流偏置磁场和直流扫描磁场对线圈发热的贡献远 大于幅值较低的交流磁场。只考虑两个直流磁场电流对线圈的影响可得以下发热 公式： 单线圈下： 9 = ，2 r = + 2 矗= l d 2 r + l 2 9 + 2 i d l r( 3 1 ) 双线圈下( 令两线圈电阻相等) ： q 2 = 2 r4 - f r 其中i d 对应本底磁场电流，i ，对应扫描磁场电流。对比q l 与q 2 可知。单 线圈发热比双线圈多出了2 i d i s r 一项。假设i d 对应产生1 5 0 e 的本底磁场。i 。对 应产生o - 5 0 e 的扫描磁场。取i ；最大值计算，可得i 闩i 。推导简化可得， 1 9 q i ：q 2 = 8 ：5 。考虑上扫描因素后，q 2 的发热量比q 1 减少超过4 0 ，。因此，双线 圈设计跟单线圈设计相比，能减少扫描磁场线圈的发热量，从而减少扫描过程中 线圈内部的温度漂移，提高g m r 数据测量可靠性。 3 33 散热考虑 模块还包括线圈两侧的两个风扇，两个风扇设计为单一风道，即风扇1 把风 往线圈上吹风扇2 把风从线圈往外抽。采用双风扇主动散热设计后，能有效把 线圈产生的热量及时带走，改善线圈在被施加磁场时的线圈内部的温度稳定性 提高g m r 数据测量可靠性。螺线管实物图如图3 - 5 。 圉3 - 5 螵线营实物图 采用内置的温度监控模块对散热效果进行测试。，开机后每隔1 分钟进行一 次磁场扫描，在扫描完毕后记录线圈内部温度。分别在有风扇和没有风扇的情况 下进行该测试。测试结果如图3 - 6 。可以观察到，风扇及时把扫描磁场时的多余 热量带走，避免因多次扫描使得线圈内部积累热量引起线圈持续的温度上升，使 仪器更快地进入稳定工作状态，并在稳定工作时温度变化维持在i c 以内。 46 81 01 21 41 b t ，m m 图3 - 6 散热效果测试图 3 4 多通道芯片板 3 4 1 芯片板结构 固定口信号接口 图3 7 多通道芯片板结构实物创 ； m 姗 娜 m 撕 剐 舶 m 剐 q!j口w上 设计与实现了6 通道的g m r 芯片板。该芯片板包括6 个用于生物检测的 g m r 芯片，每个芯片之间的间隔为5 m m ，6 个芯片总宽度为25 c m ，设计其在 插入螺线管之后，剐好位于螺线管3 e r a 均衡磁场区域内，保证测量数据的统一 性。设计信号接口为6 + 2 针的独特设计，防止因插反而导致的仪器损坏。芯片 两翼留有凹陷的固定口，刚好跟螺线管的相互嵌合形成稳定的固定机制，如 图3 7 图3 - 8 。 图3 - 8 芯片板固定于螺线管的实物国 3 , 42 基于p d m s 的隔离设计与实现 p d m s ，又名聚二甲基硅氧烷，是一种热门的弹性高分子聚合物材料。其具 有优异的电绝缘性和耐高低温性。闶点高、凝圈点低，可在5 0 一- 2 0 0 3 2 下长期使 用，粘温系数小、压缩率太，表面张力低，憎水防潮性好，比热和导热系数小。 最重要的是，其优异的生理惰性使其成为用于制各生物芯片实验室的常用材料。 p d m s 形成膜后，其静态接触角为1 0 5 度。一般认为其低表面能的原因来自于 s i c b 基团【州。 p d m s 一般是以液体的形式存在，需要跟特定的催化剂混合加热固化，才能 形成弹性膜。国内关于p d m s 的研究9 8 都是使用道康宁公司提供的p d m s 套 装产品，型号是s y l g a r1 8 4 ，其中预聚物( p d m s ) 与固化剂以质量比1 0 ：i 的 比例混合。固化温度介于2 5 - - 1 5 0 之问，固化时问随着固化温度的增加而缩短， 在1 5 0 c 下需要1 5 分钟就能固化成膜，时问与温度的对应关系如表3 - 1 。 表3 - 1p d m s 固化温度对应固化时问 根据表3 1 ，采用特制的凹槽进行p d m s 倒模，并于温度1 2 0 。c 下放置半小 时，待p d m s 隔离条固化完毕后，倒出，切成与g m r 芯片等长备用。在每个 g m r 芯片两侧各放置一个p d m s 隔离带，最后采用紫外光固化胶封毕两端，使 在g m r 芯片周围形成一个凹形区域，用于盛放待测溶液或磁珠悬浮液。 3 5 电子系统模块的设计与实现 3 5 1 电子系统模块结构 电子系统模块的硬件实现如图3 - 9 。整个电子系统包括六个主要