（物理化学专业论文）卤代苯胺重氮化反应衍生物的合成.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s l 8 中文摘要 在种类繁多的化合物中，含氮杂环化合物由于多数都具有生物活性，成为 非常引人瞩目的一类化合物。许多药物，如抗癌药物、抗菌药物等的分子结构 中均含有咪唑、吲哚等环系，因而对于这类化合物的合成、结构改造始终是一 个重要的研究领域。本论文以卤代苯胺为起始原料，通过重氮化等反应，最终 得到了四种系列的化合物，其中的两系列为含氮杂环类化合物，分别为三唑啉 酮和吲哚衍生物，另两系列为偶氮和芳腙类化合物。所做的工作如下： 1 以氟、氯、溴等卤素取代的苯胺为先导，在低温下与亚硝酸钠发生重氮化 反应，然后用氯化亚锡还原得到中间体卤代苯肼盐酸盐。 2 卤代苯肼盐酸盐与丙酮酸在室温下反应得到腙，再与二苯基叠氮磷酸在甲 苯回流4 5 h 下得到1 ( 2 一氟一4 溴苯基) 3 甲基1 h - 1 ，2 ，4 - 三唑啉5 酮 和1 ( 2 ，4 _ 二氯苯基) - 3 甲基一1 h l ，2 ，4 三唑啉一5 一酮，所制各的三唑 酮与二氟氯甲烷在一定条件下发生二氟甲基化反应，得到1 ( 2 氟- 4 溴苯 基) 一3 一甲基4 二氟甲基1 h 1 ，2 ，4 三唑啉一5 一酮和1 ( 2 ，4 二氯苯基) 3 甲基4 二氟甲基1 h - 1 ，2 ，4 _ 三三唑啉一5 一酮。此外，用茶碱与二氟氯甲 烷在相同条件下反应也得到了二氟甲基化产物。 3 卤代苯肼盐酸盐与丙酮酸在乙醇回流，苯磺酸催化下反应得到5 溴一7 - 氟 。1 h 一吲哚- 2 甲酸乙酯和5 ，7 一二氯1 h 吲哚2 甲酸乙酯，再与d m f 在甲 苯三氯氧磷催化下反应得到5 ，7 二氯3 醛基一1 h 一吲哚一2 一甲酸乙酯和5 一 溴一7 一氟一3 一醛基1 h 一吲哚一2 甲酸乙酯。另外，用卤代苯肼盐酸盐与环己酮、 l ，3 一二苯基1 ，3 一丙二酮在乙醇回流，苯磺酸催化下得到了6 溴8 氟2 ， 3 ，4 ，9 四氢1 h - 咔唑和5 溴一7 一氟一2 一苯基一i h 一吲哚3 苯甲酮。 4 以氟、氯、溴等卤素取代的苯胺为先导，在o 以下，经亚硝酸钠重氮化， 再与1 奈胺发生偶联反应，得到了三种偶氮衍生物；以卤代苯胺为原料， 在0 c 以下，经亚硝酸钠重氮化，再经氯化亚锡还原，得到苯肼盐酸盐， 再与取代苯甲醛、苯乙酮、丙酮酸等羰基化合物反应，得到七种取代芳腙 化合物。 所有合成的化合物都经过，m s 、i r 、1 hn m r 表征。 关键词：卤代苯胺；三唑啉酮；吲哚；芳腙；合成 a b s t r a c t i na 谢d cv a d e _ t 、o fc o m p o u n d s ，n i t r o g e n - c o n t a i n i n gh e t e r o e y c l i cc o m p o u n d s a sam a j o r i t yo fb i o l o g i c a la c t i v i t yh a v eb e c o m eac l a s so fe y e - c a t c h i n gc o m p o u n d s m a n yd r u g s ，s u c ha sa n t i - c a n c e rd r u g s ，a n t i b a c t e r i a ld r u g si nb o mt h em o l e c u l a r s t r u c t u r ec o n t a i n i n gi m i d a z o l ea n di n d o l er i n g i ti sa l li m p o r t a n tr e s e a r c hf i e l dt o s y n t h e s i z et h e s ec o m p o u n d sa n dt r a n s f o r mi t ss t r u c t u r e i nt h i sp a p e r , ah a l o g e n a t e d a n i l i n ea ss t a r t i n gm a t e r i a l ，t h r o u g hd i a z o t i z a t e dr e a c t i o n , a n du l t i m a t e l ys y n t h e s i z e d f o u rs e r i e so fc o m p o u n d s ，o fw h i c ht w os e r i e sa r et r i a z o l i n e k e t o n ea n di n d o l e ，t h e o t h e rt w os e r i e sa l ea z oa n dh y d r a z o n ec o m p o u n d s w o r ka sf o l l o w s ： 1 t of l u o r i n e ，c h l o r i n e ，b r o m i n ea n do t h e rh a l o g e ns u b s t i t u t e da n i l i n ea st h eg u i d e ， a tal o wt e m p e r a t u r ed i a z o t i z a t i o nw i t hs o d i u mn i t r i t er e a c t i o no c c u r r e d ，a n dt h e n s t a n n o u sc h l o r i d er e d u c t i o no f h a l o g e n a t e d i n t e r m e d i a t e s p h e n y l h y d r a z i n e h y d r o c h l o r i d e 2 h a l i d e sp h e n y l h y d r a z i n eh y d r o c h l o r i d ea tr o o mt e m p e r a t u r ea n dp y m v a t e h y d r a z o n er e a c t i o n , a n dt h e n 谢n ld i p h e n y la z i d ep h o s p h o r i ca c i di nt o l u e n er e f l u x 4 5 ht of o r mt h el 一( 2 一f l u o r o - 4 一b r o m o p h e n y l ) - 3 一m e t h y l 一1 h 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l i n e - 5 _ o 鹏a n dl 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) - 3 一m e t h y l 一1h 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l e m o r p h o l i n e 一5 一k e t o n e ，a b o v ep r e p a r e dc o m p o u n d sr e a c t e d 砸吐lc h c l f 2u n d e r c e r t a i nc o n d i t i o n st of o r ml- ( 2 - f l u o r o 一4 b r o m o p h e n y l ) - 3 - m e t h y l 4 d i f l u o r o - m e t h y l 一1 h 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l i n e - 5 o n ea n dl 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) - 3 一 m e t h y l - 4 一d i f l u o r o - m e t h y l - 1h - 1 , 2 ，4 - t r i a z o l i n e - 一5 k e t o n e i na d d i t i o n , t h eu s e o ft h e o p h y l l i n ea n dt h ec h c i f 2u n d e rt h es a m ec o n d i t i o n sb yt h ep r o d u c to f d i f l u o r o m e t h y l a t i o n 3 h a l i d e sp h e n y l h y d r a z i n eh y d r o c h l o f i d ei ne t h a n o la n dp y r u v i ca c i dr e f l u x ， a c i d - c a t a l y z e dr e a c t i o no f5 b r o m o - 7 f l u o r o 1h i n d o l e - 2 e t h y la n d5 , 7 一 d i c h l o r o 一1h i n d o l e - 2 e t h y l ，a n dt h e nw i t hn ，n d i m e t h y l f o r m a m i d ei nt o l u e n e r e f l u x ，p h o s p h o r u so x y c h l o r i d er e a c t i o nc a t a l y z e db y5 , 7 - d i c h l o r o 3a l d e h y 缸l h i n d o l e - 2 e t h y la n d5 b r o m o 7f l u o r o 3 a l d e h y d e 1h i n d o l e - 2 - e t h y l i n a d d i t i 6 n , t h eu s eo fh a l o g e n a t e dp h e n y l h y d r a z i n eh y d r o c h l o r i d ea n dc y c l o h e x a n o n e , l ，3 一d i p h e n y l - 1 ，3 一d i o n ei ne t h a n o l ，b e n z o y ls u f l f o n i ca c i d - c a t a l y z e db yt h e6 - b r o m o - 8 一f - 2 ，3 , 4 ，9 一t e t r a h y d r o - 1 h c a r b a z o l ea n d5 一b r o m o - 7 一f - 2 一 p h e n y l - 1 h - i n d o l e - 3 一b e n z o p h e n o n e 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i $ 4 t of l u o r i n e ，c h l o r i n e ，b r o m i n ea n do t h e rh a l o g e ns u b s t i t u t e da n i l i n ea st h eg u i d e ， a to b e l o wd i a z o t i z a t i o nb ys o d i u mn i t r i t e a n dt h e nw i t h1 n a p h t h a l i d i n ea m i n e c o u p l i n gr e a c t i o nt o o kp l a c e ，b yt h et h r e ea z od e r i v a t i v e s ；t oh a l o g e n a t e da n i l i n ea s t h er a wm a t e r i a l ，a t0 b e l o wd i a z o t i z a t i o nb ys o d i u l nn i t r i t e ，a n dt h e nb yt h e s t a n n o u sc h l o r i d er e d u c t i o nb yp h e n y l h y d r a z i n eh y d r o c h l o r i d e ，t h e nw i t hs u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e ，a e e t o p h e n o n e ，p y r u v i ea c i da n do t h e re a r b o n y lc o m p o u n d s r e a c th a s b e e nr e p l a c e db ys e v e na r y lh y d r a z o n ec o m p o u n d s 砧lp r e p a r e dc o m p o u n d sh a v eb e e ne h a r a c t e r e db ym s i r , l hn m r k e yw o r d s ：h a l o g e n a t e da n i l i n e ；t r i a z o l i n e k e t o n e ；i n d o l e ；a r y lh y d r a z o n e ) s y n t h e s i s 硕士学位论炙 m a s t e r st h e s i $ 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究 工作所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和 集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：璐、明日期：滞多月j 、日 | 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有 关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。同意华中师范大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的 全部或部分内容。 作者签名：他、i 明 日期：叩l ；月户 撕叛钟 b 瓤：听年】6 只歹b 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本 人的学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库中全文发布，并可按“章 程”中的规定享受相关权益。圄童途塞握变卮澄卮；旦坐生；旦= 生；旦三生 气弛砒嘲 名：每锄乒 作者签名：节、明 导师签名：。歹。刁 日期：、伪年占月j 日日期：矿夕年月厂日 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 本文主要创新点 1 所有化合物的合成均是以卤代苯胺为起始原料( 1 ，3 二甲基7 二氟甲基黄 嘌呤除外) ，而且都经过重氮化反应这一步，用相同的原料，通过四种不同 的途径，得到了四种系列的化合物，疏途同源。 2 对三唑啉酮的二氟甲基化条件进行了研究，并以茶碱为底物，在其n - h 键 上成功的插入了二氟甲基，得到了二氟甲基化的产物。 3 对吲哚酸酯的合成工艺进行了改进，用卤代苯肼盐酸盐与丙酮酸在乙醇中反 应，苯磺酸催化，一步得到了吲哚酸酯，缩短了反应时间，简化了操作步 骤，且降低了成本。并用制备的吲哚酸酯为底物，与d m f 在甲苯中反应， 三氯氧磷做催化剂，发生v i l s m e i e r - h a a c k 反应，得到吲哚酸酯3 位醛基取 代的衍生物。 硕士学位论丈 m a s t e r st i i e s i $ 第一章绪论 杂环化合物的种类繁多，数量庞大，在自然界分布广泛，许多天然杂环化 合物在动、植物体内起着重要的生理作用，例如，植物中的叶绿素，动物血液 中的血红素，中草药中的有效成分生物碱及部分苷类，部分抗生素和维生素， 组成蛋白质的某些氨基酸和核苷酸的碱基等都含有杂环的结构。因此，杂环化 合物在有机化合物尤其是有机药物中占有重要的地位。 三唑酮和吲哚作为杂环化合物家族中的成员，由于具有特殊的功效，如杀 虫、除草、抗菌、抗癌等作用，使其在农业、医药、化工等众多行业中的应用 广泛，因此，对于这类化合物的合成、结构的改造、工艺的改进及药物活性的 研究始终是一个重要的领域，一直以来倍受关注，成为研究的热点。 本文所合成的氮杂环中间体主要有吲哚和三唑啉酮两类，第一类是1 ( 2 溴。4 氟苯基) 3 甲基1 h 1 ，2 ，4 三唑啉一5 一酮( a 一3 a ) 、1 ( 2 ，4 二氯苯基) 3 甲基一1 h - 1 ，2 ，4 三唑啉5 酮( a - 3 b ) 、l 一( 2 一溴4 氟苯基) 3 甲基4 一二氟甲基一1 h - i ， 2 ，4 三唑啉一5 一酮( a 4 a ) 、1 一( 2 ，4 _ 二氯苯基) 3 甲基- 4 一二氟甲基一1 h 1 ，2 ，4 三唑啉一5 一酮陋一4 b ) 、l ，3 一二甲基7 - - 氟甲基黄嘌呤( a - 4 c ) ；第二类是5 溴7 氟 1 h - 吲哚一2 一甲酸乙酯( 2 a ) 、5 ，7 一二氯一i h 一吲哚一2 一甲酸乙酯( 2 b ) 、6 一溴 一8 一氟一2 ，3 ，4 ，9 一四氢咔唑( 2 c ) 、5 一溴一7 一氟一2 一苯基一1 h 一吲哚一 3 一苯甲酮( 2 d ) 、5 一溴7 氟一3 一醛基一l h 一吲哚2 甲酸乙酯( 3 a ) 、5 ，7 一二氯3 醛基 。1 h 吲哚一2 。甲酸乙酯( 3 b ) 。 1 六种吲哚类中间体 m a s t e r s t h e 娜 f iu b 臼一慨 9u c 。e 占一删3 f f f 四种三唑啉酮类中间体 5 一溴- 7 一氟一1 | 卜吲哚一2 _ 甲酸乙酯 5 ，7 _ 二氯- l i 卜吲哚一2 - 甲酸乙酯 6 溴一铲氟一2 ，3 ，4 ，9 一四氢- l i 卜咔唑 5 一溴一7 一氟一2 _ 廿基一1 h - l l i 3 1 哚一3 苯甲酮 5 一溴- 7 一氟- 3 曜参1 h - 叼i 啭2 _ 甲酸乙酯 5 ，7 - 二氯- 3 氆参1 h - 碍i 噼2 一甲酸乙酯 l - ( 2 - 溴一4 氟苯基) - 3 一甲基一l h - 1 ，2 ，4 - = 唑一5 - 酮 卜( 2 ，4 c 氯苯基) 一3 - 甲基- i h - 1 ，2 ，4 - = 哇- 5 - 酮 卜( 2 一溴- 4 一氟苯基) 一4 - ( 二氟甲基) 一3 甲基- 1 1 1 - 1 2 4 三唑一5 - 酮 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s c 卜( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 ( 二氟甲基) 一3 - 甲基一1 h - l ，2 ，4 一三唑- 5 - 酮 另外，还合成了其它系列的中间体取代的芳腙衍生物和偶氮化合物。所 有合成的化合物的起始原料均为卤代苯胺( 茶碱除外) ，通过重氮化反应，以四 种不同的途径，最终得到了四种系列的化合物( 如图1 1 所示) 。 p 趾飞 ( m - 町 。旦零9 洲删訾 叫2 阶 ? 肛雷确。髭州。 哪占p hi 棚“ 酥h e o x e c o 嗣 h 产i p o c l ，屯 x q 岛b 唑 孤小m r k 删k 弹 图1 1 四种不同的途径合成四种系列的化合物 途径( a ) ：从卤代苯胺出发，第一步在低温下经亚硝酸钠重氮化，氯化亚 锡还原等反应得到卤代苯肼盐酸盐；第二步卤代苯肼盐酸盐与丙酮酸在室温下 缩合得到丙酮酸一腙；第三步丙酮酸一腙与二苯基叠氮磷酸在甲苯中反应得到 三唑啉酮；第四步三唑啉酮与二氟氯甲烷反应得到二氟甲基化的产物，此外， 以茶碱为底物与二氟氯甲烷反应也得到了二氟甲基化的产物。 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 途径( b ) ：从卤代苯胺出发，第一步在低温下经亚硝酸钠重氮化，氯化亚 锡还原等反应得到卤代苯肼盐酸盐；第二步卤代苯肼盐酸盐与丙酮酸、环己酮、 l ，3 一二苯基一l ，3 一丙二酮在苯磺酸催化，乙醇作溶剂，7 8 c 条件下反应得 到吲哚系列的衍生物；第三步，用制备的取代吲哚酸酯为底物，与d m f 在甲苯 溶剂中，三氯氧磷催化下得到3 位醛基取代的吲哚衍生物。 途径( c ) ：从卤代苯胺出发，在低温下经亚硝酸钠重氮化，再与l 一萘胺 反应一步得到偶氮化合物。 途径( d ) ：从卤代苯胺出发，第一步在低温下经亚硝酸钠重氮化，氯化亚 锡还原等反应得到卤代苯肼盐酸盐；第二步卤代苯肼盐酸盐与取代芳醛、苯乙 酮等化合物在乙醇溶剂中反应得到各种腙。 本论文主要分第二章、第三章和第四章三个部分。第二章主要介绍途径( a ) 所发生的一系列反应，即三唑啉酮的合成以及二氟甲基化，提出了氮二氟甲基 化的机理，并创新性的用和三唑啉酮结构相似的茶碱为底物进行了氮二氟甲基 化，成功的验证了机理的合理性。第三章主要与途径( b ) 相关的内容，综述了 吲哚合成的九种方法，重点介绍了应用广泛的f i s c h e r 吲哚合成法以及环化的机 理。并对苯肼盐酸盐与丙酮酸在质子酸催化下的f i s c h e r 吲哚合成反应的传统工 艺进行了改进，创新性的采用“一锅法 得到了取代吲哚一2 一甲酸乙酯。新方 法的特点是：原料低廉、步骤少、成本低，对于此类化合物大规模的生产有一 定的参考价值。第四章介绍了途径( c ) 和途径( b ) 中关于偶氮中间体和芳腙 衍生物的合成。这三章所做的工作看似独立，其实都是紧紧围绕着论文的主题 展开，即卤代苯胺的重氮化反应衍生物的合成。所制备的几类化合物用途广泛， 不仅与人类息息相关，而且在其它众多领域都发挥着重要的作用，正是基于这 一点，使我对该方面研究的兴趣浓厚。 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 第二章茶碱及三唑啉酮衍生物的二氟甲基化 2 1 引言 在有机分子中引入含氟官能团是当今化学研究的热门领域之一，有广阔的 发展前景和强大的生命力。因含氟有机物中的氟或含氟基团可模仿生物组织的 某些原子( 如h ) 或原子团( 如o h ) 而使这些分子具有特殊的生物活性和其他 功能。氟原子的半径与氢原子接近，用氟原子替换氢原子接入有机化合物不会 产生大的空间结构变化，当生物体摄入含氟的底物时，由于氟取代的底物分子 的结构变化较小，生物体对其难以识别而误以为氢化合物摄入组织参与代谢过 程。含氟化合物的这种作用称为类氢模拟效应n 1 。二氟甲基同羟基具有类似的 极性和体积，可以模仿蛋白质、酶和某些物质中的羟基而产生代谢阻碍效应n 1 。 通过对氮杂环结构的修饰，引入含氟官能团尤其是二氟甲基官能团，可使其具 有优良的生物活性d ，。 我们的目标是研究以下两类反应：( 一) 二氟卡宾插入三唑啉酮分子中的n - h 键，在三唑啉酮环上引入二氟甲基，合成的目标物是内吸性除草剂1 4 】，通常作 为原卟啉原氧化酶抑制剂，即在叶绿素合成过程中，模仿硫辛酸，抑制原卟啉原 氧化酶而引起细胞膜破坏，使叶片迅速干枯、死亡，具有超高效、杀草速度快、 低毒、广谱、安全的特点，在现代农业中显示出越来越重要的作用。但因二氟卡 宾活性高，反应时容易生成副产物。目前国内外研究者开发该系列新品种的同 时，也在设法提高合成产率d 。( 二) 二氟卡宾与席夫碱反应生成偕氟亚甲胺叶 立德及其参与的【3 + 2 】偶极环加成反应拍1 。亚甲胺叶立德( a z o m e t h i n e y l i d e ，c = n + - c 一) 作为c + 一n - c 一型的1 ，3 偶极子，早在2 0 世纪6 0 年代由h u i s g o n 发现并应用于有机合成。如今，亚甲胺叶立德参与的【3 + 2 】偶极环加成反应已成 为最为普遍而有效的含氮五元杂环的合成方法之一，广泛地应用于药物化学、 组合化学、天然产物化学、纳米材料化学等领域，是当今化学领域的热点之一 1 。亚甲胺叶立德参与的【3 + 2 】环加成的区域选择性及立体选择性一般较差，尤 其是不稳定的亚甲胺叶立德。但近年来发展出一系列的提高反应选择性的方法， 包括路易斯酸催化，利用手性的偶极体、亲偶极体、催化剂以及通过分子内反 应等啪。 通过大量的研究工作，对第一类反应已经完成，成功地将二氟甲基引入到 所合成的三唑啉酮分子的n - h 键上，并用同样的方法将二氟甲基引入到茶碱分 5 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 子的n h 键上： 本实验的合成的中间体( 表2 一l 所示) 主要是用于一种新型除草剂的合成 及其研究。业内人士分析为适应农药工业结构调整的要求，我国农药中间体的 发展方向做一些调整，重点发展含杂环的农药中间体和含氟的农药中间体。 表2 - 1 几种目标产物的结构、熔点和产率 序号化合物结构熔点产率 a - 3 a f a - 3 bc l h 3 o 甲h 、n h 3 18 9 - 1 9 0 8 2 2 0 1 2 0 2 8 5 9孓9741 1 2 9 - 1 3 0 4 5 啦 一 喘 从卤代苯胺出发，经重氮化等反应最后制备了三唑啉酮中间体卜3 a 、a _ 3 b ， 并对a - 3 a 、a _ 3 b 以及茶碱进行二氟甲基化，得到了中间体a - 4 a 、a - 4 b 和a _ 4 c ， 路线如图2 - 1 所示： 6 ，nl敬b 酉 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 纩p 毗 r 匕= 孙o 、鼽 1 0 p h 裟2 s n c i 备r 9 洲h 2 、，z 2 ，一1 m o r 七一 e t 3 n p h m e 。r e f l u x o h 嫩 c h 3 茶碱 c h 3 c o c o o h r9 州= ：) h 1 a ：2 b r , 4 f l 2a。2b1b：2 c i 4 c i h ? f i f c h c i f 2 b u 4 n b r 。 n a i l k o h t h f k o h t h f b u 4 n b r , k p 篱y n c h f 2 h 谁 i c h 3 a - 4 c 图2 一l 途径( a ) ：三唑啉酮和茶碱的二氟甲基化路线 2 2 实验部分 2 2 i 主要测试仪器 熔点测定：x - 4 数字显示显微熔点测定仪( 温度计未经校正) ，北京泰克仪器有 限公司； 红外光谱：n e x u s 型f t - i r 红外光谱仪( k b r 压片) ，美国t h e r m on i c o l e t 公司； 核磁共振谱：m e r c u r yv x - 6 0 0 m h z 4 0 0 t , f f l z 型超导核磁共振仪( v a r i a n 公司) ， t m s 为内标，c d c l 。为溶剂； 质谱：t r a c em s2 0 0 0 g c m s 型质谱仪( 英国f i n n g a m 公司) ； 紫外可见分光光度计：u v - 1 0 0 0 型( 中国莱伯泰科有限公司) 。 2 2 2 主要试剂 薄层层析硅胶：g f 2 5 4 型( 2 0 0x2 0 0 m m ，0 2 0 - 0 2 5 r a m ) ，青岛海洋化工厂分厂 生产； 快速柱层析硅胶：试剂级( 1 0 0 2 0 0 目，2 0 0 - 3 0 0 目) ，青岛海洋化工厂分厂生 产： 7 鸭 疋 h吖州 n，、)b n，n0 i 5 i a眦 项士学位论文 m a s t e r st h e s i s 丙酮酸 亚硝酸钠 氯化亚锡 甲苯 二氯甲烷 无水乙醇 三乙胺 石油醚 氢氧化钠 氢氧化钾 四氢呋喃 四丁基溴化胺 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 柳成澳昆化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海金山亭新化工试剂厂 天津市福晨化学试剂厂 天津市风船化学试剂科技有限公司 天津市博迪化工有限公司 上海试四赫维化工有限公司 金坛市华东工研究所 二苯基叠氮化磷 2 一溴一4 一氟苯胺 2 一氯一4 一氯苯胺 金属钠活性碳氮气二氟氯甲烷气体7 0 硝酸浓盐酸浓硫酸 2 2 3 目标化合物的合成 2 2 3 12 一溴一4 _ 氟苯腙1 a 的制备 在氮气保护下，取1 5 6 0 9 ( 0 8 2 1 m o i ) 2 一溴一4 一氟苯胺和9 7 0 m i 浓盐酸，置于 5 0 0 0 m l 三颈瓶中，搅拌，并用冰盐使溶剂冷却到一1 0 o ，并且在此温度下缓 慢滴加亚硝酸钠( 5 6 6 9 ，0 8 2 1 m o i ) 的3 0 0 m l 水溶液，1 h 滴加完毕。反应混合物 在一1 0 到o 再搅拌1 h ，然后在此温度下滴加氯化亚锡( 4 0 6 2 9 ，1 8 0 m 0 1 ) 的 4 0 6 m i 浓盐酸溶液，9 0 m i n 滴加完毕。混合物保持温度一1 0 o 再搅拌2 h 后升至 室温，搅拌2 h ，将6 6 0 m i 水加入到反应混合物中于1 5 m i n 滴加含7 2 2 9 ( o 8 2 1 m o i ) 丙酮酸的7 5 0 m i 水溶液，滴加完毕，反应混合物继续搅拌2 - - , 5 h 后过滤。 fm ，! ：鉴堕型里至f 2 s n c h 。一10 - 0 洲町- c h 3 c n o c o o f p 洲= ：h b r 进度控制：该反应温度控制在一1 0 o 之间，而2 一溴一4 _ 氟苯胺与亚硝酸钠、 氯化亚锡是放热反应，所以亚硝酸钠和氯化亚锡溶液的滴加速度不宜过快，尽 量缓慢，保持整个反应体系的温度稳定在一l o 0 之间。 分离提纯：反应完毕后，过滤，固体水洗，烘干得到2 0 7 92 一溴一4 _ 氟苯胺一 腙，产率9 2 。 8 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 2 2 3 2 卜( 2 _ 溴+ 氟苯基) - - 3 一甲基一1h - 1 ，2 ，4 _ 三唑啉- 5 一酮a - 3 a 的制备 取上步制得的2 一溴- 4 - 氟苯胺一腙3 0 3g ( o 1l m 0 1 ) 和甲苯2 0 0 m l ，置于 5 0 0 m l 三颈瓶中，磁力搅拌，用球形冷凝管冷凝，并且通入氮气。再向溶液中加 入1 2 2g ( 0 1 2m o l 过量1 0 ) 三乙胺，搅拌，溶液均相后，缓慢滴加3 0 3g ( o i im 0 1 ) 二苯基叠氮化磷。滴加完后，反应混合物加热回流( 7 0 - - 一8 0 ) 搅拌4 h ，冷却至室温。 f ，c h 3 n h n = q p h o 、卫n 3 p 。 。 l o p h c o o h e t 3 n p h m e 。r e f l u x f o h 3 分离提纯：溶液冷却至室温后，加5 1 0m l 水静置半天，抽滤，将滤饼烘 干即得产品( 若滤饼成色不好，脱色后再烘干) 。将滤液用3 0 0m li m o l l 的 氢氧化钠萃取，萃取液用浓盐酸中和出现固体结晶，过滤，固体用水洗并干燥 得到卜( 2 一溴一4 一氟苯基) 一3 一甲基- i h - i ，2 ，4 一三唑啉一5 一酮，产率8 2 ，熔 点1 8 9 一1 9 0 。 同样的方法制备了卜( 2 - 氯- 4 - 氯苯基) - 3 - 甲基一埘一1 ，2 ，4 一三唑啉一5 一 酮a _ 3 b ，产率8 5 ，熔点2 0 1 - - 2 0 2 。 i r ( k b r ，v c m - ) ：3 4 3 4 ( n h ) ，2 9 3 4 ( c h 3 ) ，1 7 0 9 ( c = o ) ，1 6 0 3 ( c = n ) ，1 5 6 7 ( c = c ) ， 7 4 3 ，6 5 3 ( c c 1 ) 。 2 2 3 3 卜( 2 - 氟一4 一溴苯基) 。- 3 - 甲基一4 _ 二氟甲基- i h - i ，2 ，4 - 三唑啉一5 - 酮a - 4 a 的制备 对a _ 4 a 的合成，通过以下三种方法进行对比。 方法一： 将上步所制备的1 ( 2 溴4 氟苯基) 3 甲基一i h - i ，2 ，4 三唑啉5 酮 3 4 9 ( o 1 3 m 0 1 ) ，氢氧化钾粉末1 4 4 9 ( 0 2 6 m o i ) 和4 2 9 ( 0 0 1 3 m 0 1 ) 丁基溴化胺加入 到5 0 0 m l 四氢呋喃中，搅拌下，通入二氟氯甲烷气体，搅拌1 6 h , 再加入 7 2 9 ( 0 1 3 m 0 1 ) 氢氧化钾粉末，然后再通二氟氯甲烷达饱和。反应物再搅拌2 h ， 然后用水稀释，乙醚萃取。合并萃取液并用水洗，有机层用硫酸钠干燥并过滤。 滤液减压浓缩，所得残余物用二氟氯甲烷溶解，并用硅胶过滤，溶液再浓缩， 所得固体用二氯甲烷环己烷重结晶得到1 2 9 9 1 ( 2 一溴4 一氟苯基) 3 甲基4 二 氟甲基一i h - i ，2 ，4 三唑啉。5 一酮，产率3 1 。 方法二： 四氢呋喃5 0 0 m l 和4 2 9 ( o 0 1 3 t 0 0 1 ) 四丁基溴化胺置于1 0 0 0 m l 三颈瓶中，搅 拌2 0 m i n 后加入少许切细的钠屑，待溶液颜色由浅黄色变深至棕红色时通入二 氟氯甲烷气体，反应混合物加热至回流，并适当补加定量的钠屑，t l c 监测进 程，1 6 h 后反应完毕。静置冷却一段时间，过滤，滤液减压浓缩，所得固体经 过乙醇重结晶，低温保持1 0 h 后迅速抽滤，得到卜( 2 一溴一4 一氟苯基) 一3 一甲基 一4 一二氟甲基- i h - i ，2 ，4 一三唑啉一5 一酮，产率3 0 左右。 方法三： 取四氢呋喃1 5 0 m l 倒入2 5 0 m i 三颈瓶中，加氢化钠粉末至无气泡以除去水， 再取上步所制的卜( 2 - 溴- 4 - 氟苯基) - 3 - 甲基一l h 棚1 ，2 ，4 一三唑啉一5 一酮1 0 9 ， 氢氧化钾3 9 ，倒入三颈瓶中，搅拌均匀后，加热回流2 0 m i n 后通入二氟氯甲烷 气体，温度控制在5 0 6 0 。c ，反应过程中适当补加一定量的氢化钠，u 、监测进 程，2 4 h 后反应完毕。减压浓缩，固体加少量乙醇溶解，经v 黼：v 石油麓= l ：1 5 过柱，得到白色固体，产率4 1 ，熔点9 5 - - - 9 7 ，经i r 、m s 、hn m r 分析确认 为目标产物。 小结：以上三种方法的区别主要是碱的选择，通过比较，最后选用了第三种方 法。方法三在方法一的基础上加入了少量氢化钠，取得了良好的效果，提高了 目标物的产率。分析原因，可能与氢化钠的特殊性质有关： 1 )氢化钠具有很强的还原性，它可以夺取三唑酮杂环氮上的氢原子，使之 形成氮负离子。 2 )氢化钠不仅可以除去反应体系中的水，而且变成氢氧化钠后，碱性增强， 有利于二氟卡宾的形成。从化学平衡的角度分析，还可以加速反应的进 行。 f +h c p if l f b u 4 n b r 。t h f n a h ，k o h f ，n c h 3 l 矿n c h f o 4 a i r ( k b r ，v c m - ) ：1 7 2 7 ( c = 0 ) ，1 6 1 2 ( c = n ) ，1 5 8 5 ( c = c ) ，1 2 8 5 ，i i1 6 ( c f ) 。1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ，6 ) ：2 4 7 6 ( s ，3 h ) ，7 3 7 7 7 4 3 8 ( 1 n ，3 h ，a r h ) ，6 9 1 0 7 2 6 5 ( t ，j 午= 5 6 h z ，i h ，c h f 2 ) ：1 9 fn m r ( 6 ) ：一9 3 8 ( 肝5 9 h z ) 。 m s ( 7 0 e v ，m z ，) ：1 8 8 6 ( 旷，8 3 9 5 ) ，1 8 6 3 ( 4 4 6 3 ) ，1 0 7 6 ( 1 0 0 o ) 。 2 2 3 4 卜( 2 ，4 _ 二氯苯基) 叼一甲基一4 - 二氟甲基一1 h _ 1 ，2 ，4 一三唑啉一5 _ 酮a - 4 b 的制备 l o 项士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 方法同上卜( 2 - 氯- 4 - 氯苯基) - 3 - 甲基一4 - 二氟甲基一l h _ l ，2 ，4 一三唑啉 - 5 - 酮4 b ，熔点1 2 9 - - - 1 3 0 ，产率4 5 9 6 。 i r ( k b r ，v e f t l ) ：1 7 2 3 ( c = 0 ) ，1 5 4 7 ( c = c ) ，1 6 0 7 ( c = n ) ，1 2 9 6 ，1 1 4 8 ( c f ) ，7 8 5 ( c _ c 1 ) 。1 h n m r ( c d c l 。，4 0 0 心z ，6 ) ：2 4 8 ( s ，3 h ) ，7 0 6 - - - 7 5 5 ( m ，3 1 1 ，a r h ) ，6 9 1 p p m ( s ，1 h ，_ c h f 2 ) 。 2 2 3 5 1 ，3 一二甲基一7 一二氟甲基黄嘌呤a - 4 c 的合成 将k o h 粉末6 2 9 ( 0 1 l l m 0 1 ) 、四丁基溴化胺1 8g ( o 0 0 5 5 5 m 0 1 ) 、2 0 0 m l 四氢呋喃加入2 5 0 m l 三颈烧瓶中，磁搅拌，通入氮气，分多次加入小块金属钾 至无气泡产生，称取茶碱1 0g ( 0 0 5 5 5 m 0 1 ) 加入三颈烧瓶中，加入小块金属 钾至无气泡产生后关闭氮气，通入二氟氯甲烷，加热回流2 0 m i n ，冷却至室温， 停止通二氟氯甲烷，通入氮气，补加四丁基溴化胺0 9 9 ，继续搅拌1 6 h 。搅拌过 程中，继续加小块金属钾以除去反应混合物中的水分。反应完全后，将反应混 合物倒入圆底烧瓶中，在旋转蒸发器中浓缩，蒸出四氢呋喃，倒入少量的i m o l l 的n a 0 h 溶液，用二氯甲烷萃取3 次，将合并的有机层水洗至p h 为7 ，用旋转 蒸发器蒸出二氯甲烷，剩余物用酒精重结晶，得固体1 0 1 9 ，产率8 6 ，熔点2 7 6 - - - 2 7 7 。l n - v i s ( t h f ，入m a x ) ：2 5 0 n m ；i r ( k b r ，v c m - 1 ) ：1 2 9 1 ，1 1 9 9 ( c f ) ， 2 8 0 0 ，1 4 6 7 ( c h 3 ) ，1 7 2 1 ( c = 0 ) ，1 3 1 2 ( c n ) ，1 6 5 7 ( c = n ) ，3 0 9 4 ( c h ) ； 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 删z ，6 ) ：7 7 ( s ，1 h ，c h f 2 ) ，7 2 8 ( s ，l h ，n _ c h ) ， 3 7 5 ( t ，3 h ，c h 3 ) ，3 4 4 ( t ，3 h ，c h 3 ) ：1 9 fn m r ( 6 ) ：一9 4 9 ( 五f 5 9 h z ) ； m s ( m s ) - 1 1 7 6 ( 旷一c d f 2 f 。h 2 ) ，6 7 6 ( r + 1 一c 。n ：h ) 。 o h 玲 l c h 3 茶碱 2 3 结果与讨论 h c if i f k o h 。t h f b u 4 n b r , k h 搬n 儿? 2 3 1 波谱性质分析 2 3 1 1 目标产物1 - ( 2 - 溴_ 4 - 氟苯基) _ 3 一甲基一4 一二氟甲基一1 h - 1 ，2 ，4 - 三 唑啉- 5 - 酮 - 4 a 的波谱性质分析 f o 栈： a 4 a ( 1 ) i r 分析 其红外吸收有两个最明显的特征：3 4 0 0c m - 1 附近亚胺n h 键的伸缩振动吸 收峰消失，1 7 0 0c m - 附近为羰基的伸缩振动吸收峰，另外在1 6 0 0 c f f l 附近有 c = n 双键的伸缩振动吸收峰，1 0 0 0 - 1 4 0 0c m - 1 范围有c _ f 伸缩振动吸收峰。 ( 2 ) 1 hn m r 分析( c d c l 3 为溶剂) 嚣复= = ， ，凌，复 雾i 多，句 图2 - 2 化合物a - 4 a 的氢谱 57 4 6 p p m 有两个氢的多重峰，对应苯环上5 位和6 位氢的化学位移。 67 1 6 p p m 有一个氢的多重峰，对应苯环上3 位氢