（有机化学专业论文）d生物素的不对称全合成和相关反应的研究.pdf

复旦大学硕士论文 摘要 似生物素具有维持生物正常生长的生理作用，广泛应用于医药、食物和饲料 添加剂。其分子骨架由四氢咪唑和四氢噻吩稠合的杂环构成，有三个手性中心。f 1 1 9 4 9 年完成小生物素全合成之后的5 0 多年，d i 生物素的全合成一直是有机合成化学 富有挑战性课题之一。近年小生物素需求量的不断增长，在我国开发高效工业合成 路线以填补国内生产空白具有重要意义。 一一 本文第一章基于合成路线经中间体的不同分三个部分综述了5 0 年代以来小生 切素不对称全合成的研究，重点从工业角度加以分析各合成路线，指出s t e m b a c h 合 成途径仍是目前工业合成小生物素现实和主要的方法，指明我国沿仿s t e m b a c h 法) 1 二 发小生物素生产路线的研究方向和尚需解决的问题。 第二章是针对s t e m b a c h 法存在的不足之处，提出一条不对称合成关键于性踟 ， 块s t e m b a c h 硫内酯和c 6 一c 1 = c 5 引入侧链的新策略的小生物素全合成的新路线。f 以 l ，3 二苄基咪唑啉2 酮顺4 ，5 - 二羧酸( 1 0 ) 为原料与手性伯胺1 7 反应制得光学 活性酰亚胺9 ，进而非对映选择性还原、水解、硫代以高化学收率和光学收率获得荚 键中间体( 3 a s ，6 a r ) 5 ；以乙酰乙酸乙酯和l ，3 溴氯丙烷为原料经三步反应制似 c 6 侧链6 ，然后成功实现通过g r i g n a r d 反应在( 3 a s ，6 a r ) 一5 的c 。位侧链的引入和 卤仿反应对侧链的结构改造。此法历经七步，总收率2 5 ，反应条件温和，所用坂 料易得，具工业化前景。此外，在本章对相关反应进行了研究，分析了主要副产物 奇勺形成原因，探讨了9 专8 的还原过程和1 4 _ 1 3 的反应机理。 所合成化合物结构均经i r , 1 f in m r ，m s 表证，( 4 r ，5 s ) 一8 a 和( 3 a s ， 6 a r ) 3 的立体结构经x 单晶衍射确证。 关键词：小生物素，不对称合成，c 6 侧链 复旦大学硕士论文 a b s t r a c t d - b i o t i nh a sb e e nw i d e l yu s e dn o to n l ya sap h a r m a c e u t i c a ld r u gb u ta l s oa sa l l a d d i t i v ei nc o s m e t i c sa n df e e d f o rt h i sr e a s o n ，c o n s i d e r a b l ee f f o a sh a v eb e e nm a d ef o r i t st o t a l s y n t h e s i s ，p a r t i c u l a r l yt h ec o m m e r c i a ls y n t h e s i ss i n c ei t si s o l a t i o nf r o mb e e f l i v e ri n1 9 4 1 w i mt h eg r o w i n gd e m a n di ni t , i ti si m p o r t a n tt od e v e l o pa r te f f e c t i v e r o u t ef o rt h es y n t h e s i so f d - b i o t i nt of i l li nt h eg a p si ni t sm a n u f a c t u r eo f o u r c o u n t r y c h a p t e r lh a sr e v i e w e dt h et o t a l s y n t h e t i cm e t h o d so fd - b i o t i ns i n c e1 9 4 9 ，a n d a n a l y z e de a c hr o u t er e p o r t e di nl i t e r a t u r ef r o ms t a n d p o i n to fi n d u s t r i a lp r o d u c i n g a t p r e s e n tt h e s t e m b a c h sr o u t ei st h em o s tc o n v e n i e n ta p p r o a c h ，b u ts t i l lh a v es o m e s h o r t c o m i n g s t h e r ea r em a n yi m p r o v i n gs t u d i e st od e v e l o pi tt oc o m m e r c i a ll e v e li n c h i n a i n c h a p t e r2 ，an e wr o u t e i s r e p o r t e d f o rt h e p r o d u c t i o n o fd - b i o t i n t a k i n g a d v a n t a g eo f t h ea s y m m e t r ys y n t h e s i sa n dt h en o v e ls t r a t e g y ( c 6 一c i = c 5 ) i n t r o d u c i n g s i d ec h a i na tt h ec 4 p o s i t i o ni n ( 3 a s , 6 a r ) 一5 t h ek e yi n t e r m e d i a t e ( 3 a s , 6 a r ) 一l ，3 一 d i b e n z y l t e t r a h y d r o 4 h - t h i e n o 3 ，4 - d 】i m i d a z o l 2 ，4 - ( 1 加一d i o n e ( 5 ) i so b t a i n e dw i t h v e r yh i g he n a n t i o s t e r e o s e l e c t i v i t ya n d i ng o o dc h e m i c a l y i e l dv i ac o n d e n s m i o no f1 3 一 d i b e n z y l i m i d a z o l i d o n e - 2 一c 插一4 ，5 - d i c a r b o x y l i ca c i d ( 1 0 ) a ss t a r t i n gm a t e r i a lw i t ho p t i c a l a c t i v e p r i m a r y a m i n e sa sc h i r a l a u x i l i a r y , d i a s t e r e o s e l e c t i v er e d u c t i o n ， h y d r o l y s i s c y c l i z a t i o na n ds u l f u r a t i o n t h ec 6s i d ec h a i n6i sp r e p a r e di nt h r e es t e p s s t a r t i n gf r o ml b r o m o 一3 一c h l o r o - p r o p a n ea n de t h y la c e t o a c e t a t e t h ei n t r o d u c t i o no fc 6 s i d ec h a i na tt h ec 4 - p o s i t i o ni nf 3 a s , 6 a r ) 一5i sa c c o m p l i s h e d e f f i c i e n t l yb yu t i l i z i n gt h e g r i g n a r dr e a c t i o no f ( 3 a s , 6 a r ) 一5w i t h6 t h et r a n s f o r m a t i o no fas e r i e so ff u n c t i o n a l g r o u p s i n c 4 p o s i t i o n s i d ec h a i ni sc a r r i e do u tt oa f r o r dd - b i o t i nv i a s t e r e o s p e c i f i c h y d r o g e n a t i o na n dh a l o f o r mr e a c t i o n t 1 1 i st o t a ls y n t h e t i ca p p r o a c hw i t h2 5 o v e r a l l y i e l d o fd - b i o t i ni ns e v e n s t e p s b a s e do n1 0h a st h e a d v a n t a g e so fm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n sa n di n e x p e n s i v er a wm a t e r i a l sw h i c hm a k ei t s a p p l i c a t i o n i n i n d u s t r y h o p e f u l t h ef o r m a t i o no ft h em a j o rb y - p r o d u c t si se x p l a i n e d t h ep r o c e s so f 9 争8a n dt h e p o s s i b l em e c h a n i s m o f1 4 1 3a r ea l s od e s c r i b e d t h es t r u c t u r e so fa l lc o m p o u n d s s y n t h e s i z e da r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，1 hn m ra n d m s t h ec o n f i g u r a t i o n so f ( 4 s , 5 9 ) 一8 aa n d ( 3 a s ，6 a r ) - 3a r ef u r t h e rc o n f i r m e d b yx r a y c r y s t a ls t r u c t u r ea n a l y s i s k e yw o r d ：d - b i o t i n ，a s y m m e t r ys y n t h e s i s ，c 6s i d ec h a i n 复旦大学硕士论文 第一章沪生物素的全合成研究概况 c h a p t e r 1 s u r v e y o nt h e t o t a ls y n t h e s i so fd - b i o t i n 1 1 前言 小生物素( d - b i o t i n ，1 ) 是一种可溶性b 族维生素，又称维生素h 或辅酶r 。 小生物素主要是作为各种羧化酶的辅助因子，对可逆性羧基的生成及c o ，的传7 递起重要作用i l l 。小生物素对糖、脂肪、蛋白质和核酸等代谢有重要意义。在 脂肪酸合成过程中，作为乙酰辅酶a 羧基酶的成分起作用。在葡萄糖合成过 程中，作为丙酮酸羧基酶的成分起作用。在氨甲酰酶转移、嘌呤合成、糖代谢、 色氨酸分解中起作用，并与其他维生素发生相互作用。小生物素在维持动物正 常发育，繁殖及保持皮肤、羽毛和骨髓健康中发挥重要作用。研究表明，机体 生物素缺乏可引起许多疾病如关节炎、秃顶、突发性婴儿死亡综合症口i 。临床 上应用于急慢性湿疹、接触性皮炎、寻常痤疮、干癣、圆形脱毛症、秃顶、蜀 黍红斑、神经障碍、鳞屑状皮炎及抑郁症等。随着分子生物学的发展，d - ( k 物素在生物技术的应用也不断发现：如免疫分析纠抗原和抗体分析鉴定，病 毒感染的检测嘲等。 1 9 3 6 年，k o g l 等吲首先从蛋黄中以甲酯的形式分离出小生物素，之后， v i g n e a u d 等川在1 9 4 0 年又从牛肝中提取得到维生素h 【8 1 ，并在1 9 4 2 年定出 其结构式，1 9 5 6 年，t r a u b 等【9 j 用x 单晶衍射确定了其绝对结构为l ( f i g1 1 。 o h n 八n h 1 f i g1 s t e r e o s t r u c t u r eo fd - b i o t i n 小生物素分子是由四氢咪唑环和四氢噻吩环稠合的杂环药物，有三个手性 中心，仅( 3 a s ，4 s ，6 a r ) 构型具生理活性，因此设计合成杂环骨架时必须考 虑立体化学问题。自1 9 4 9 年r o c h e 公司首次完成小生物素全合成之后的5 0 多年，小生物素的全合成一直是有机合成化学富有挑战性课题之一，现已丌发 的全合成路线有40 多条，包含学术上的研究和工业合成化学家的研究成果， 这些都是有机合成方法学的发展的结果。遗憾的是，虽有许多研究小组致力于 第一章未生物素的全合成研究概况 工业化合成路线的开发研究，但至今， r o c h e 公司所谓的s t e m b a c h 路线0 1 。 要综述。 切实可行的生产工艺仍为1 9 4 9 年瑞：f ： 本章从三部分就i 的不对称全合成作简 1 2 基于l a c t o n e6 经t h i o l a c t o n e7 中间体的合成方法( s t er n b a c h 路线) 帆气。瓦燕采 弋2 。瓦茹苓 o j o j 、 b 荆儿n b zb 荆儿n b z 特”* q o o q 久d 趣o 5 譬 71 b 刑儿n hb 荆儿n h 。一孤一“蕊 l 、，j l 、r j l y jl y j 醑础留：。 a s y m m e ”嘲协洲。p h a n e f o m 批n ：等嚣淼c i 。t i v 怕e ( d u c c 4 ) 的： d e p r o t e c t i o n f ig2 t h el a c t o n o - t h i0 ia c t o l l e a s y m m e tr ica v e n u e f i z2 总结了以l a c t o n e6 经t h i o l a c t o n e7 为中间体的合成途 径，其合成设计系由四个部分组成：( 1 ) 从基本原料引入咪唑j = f ：上 的两个n 原子，并构建昧唑环；( 2 ) 利用不对称反应，拆分等方法 合成s t e r n b a c h 内酯6 ；( 3 ) 噻吩环的形成，完成d 一生物素分子稠合 杂环骨架的的构建；( 4 ) 引入碳数不等的侧链，并选择性催化j j i | 氯 建立d 一生物素分子三个手性中心的( 3 a s ，4 s ，6 a r ) 构型。这种思路一 是s t er n b a c h 合成法的体现。 1 9 4 9 年，g o l d b e r g 和s t e r n b a e h t ”1 首次较为完整地提出1 的全 合成方法( s c h e m e1 ) ，以富马酸为原料，经溴代、苄胺化、光气环合转化 为环酸3 ，建立具有两个顺式氢的手性中心的咪唑环，环酸3 脱水成环形成酸 酐5 ，然后还原，硫化得关键中间体7 ，再经格式反应引入四碳侧链，脱水、 选择性氢化还原得1 6 ，形成三个全顺式氢的立体结构。1 6 在氢溴酸作用下得 屯八 儿兹 诊 f 复旦大学硕士论文 锍锚赫1 7 ，1 7 中溴被樟脑磺酸基取代，经分级结晶拆分得光活性鲔盐1 8 ，1 8 j 丙：酸二? 乙酯缩合，在4 8 h b r 作用下同时除去酸基和苄基保护基得到1 a 旧o ! 、c o o h 2 。o o h o o 。啦 1 2 1 3 - 。采一采三 一嗽。 o h n 八n b 2 1 7 3 b 刑八n b 2 弋超邺：吲。 1 5 。，。n 八n “ 一“蕻棚。 1 广_ r a c - 1 7x = b r mi l 一，- ) - 1 8x = d - c a m p h o m u l f o n a t e 】) br ，：b ) p h c l i2 n i - 12 ，e t o h ；c ) c o c i 2 ，k o h ；d ) a c2 0 h o a c ；f ) h ，s ，h c i ：g ) k s i i ，e t o 1 1 ，1 1 ，i l o ac ：i ) c l m g ( c h2 ) 3 0 c h3 ；j ) h o a c ；k ) h2 ，c a t ；1 ) h br ；m ) d 樟脑磺酸银；结 晶拆分n ) n a c ( c o o e t ) 2 ；o ) 4 8 h b r s c h e m e1 在s c h e m el 的路线包含对硫鲶盐1 7 拆分以获得1 ，早期的其它方法【i 王足 先合成d 1 爿：物素再进行拆分得到光学活性1 ，显然，拆分步在合成路线的最 后极不合理。因此，必须考虑在较前的反应步骤对某一中间体进行拆分，建立 光学活性的咪唑并噻吩骨架。 r o c h e 公司在原先的路线基础上进一步改进形成颇具特色的所谓s t e r n b a c h i k 合成法l ( s c h e m e2 ) 。环酸3 中二个顺式羧基在醋酐作用下转化成酸酹十 5 ，再与环已醇单酯化生成外消旋体半酯，用伪麻黄碱拆分得到所需( 4 s ，5 r ) 一1 9 ， 而另一个光学异构体酸水解可重回3 再用。用l i b h 。使1 9 还原成具有两个下 性中一c , , ( 3 a s ，6 a r ) 内酯6 后，再用硫代乙酸钾置换6 呋喃环中氧而建立具有c 7 - ，物素骨架硫酮7 ，后续的步骤与s c h e m e l 类似。 芩 第一章小生物素的全合成研究概况 o n o 众一c ) o o d 、c o o h 上呔d 久o j l o ， 3 5l s ( 4 s ，5 r ) 6 q曰 旦l b h z n i l 仁n b h z l ! lb h z n 儿+ n b h z i ：l d 1 ( 、s 辨 7 1 7 a ) a c2 0 ，h o a c ；b ) c 6 h l o h ，cs h 6 ；c ) c p h e d f i n e ，( c h ，h c h o h ；d ) l i b h4 ，t h f ；e ) c i - 1 1 ( 1 0 s k d m f ；f ) c h3 0 ( c h2 ) 】m g c i ，e t 2 0 ，c6 h 6 ；t h c n h 2 s 0 4 ；g ) h2 ，r a n e y n i ，( c h3 ) 2 c h o h ；k ) 4 8 h l j r ： i ) c h2 ( c o o c h 3 ) 2 ，c h3 0 n a ，c h3 0 h ；k ) 4 8 h b r s c h e m e2 如何更简便地将环酸3 转化成( 3 a s ，6 a r ) 6 ，已有不少研究组对此进行探 索。研究发现，手性二苯基乙胺类化合物i ，脱氢枞胺1 1 2 j 3 也可作为伪麻黄诎 的替代品进行拆分。g e r e c k e 利用脱甾醇l ，日本住友化学公司 1 5 1 和r o c h e 公 司1 1 6 1 以手性氨基醇和位阻大手性叔醇作为手性辅助剂与环酐5 制成非对映异 构体再用结晶拆分法分离也获得了光活性6 。另外， 日本s a g a m i 公司1 ”1 用猪 肝脂酶( p l e ) 选择性催化水解外消旋3 双酯中的( 4 s ，5 r ) 双酯，直接得至0 ( 4 s ，5 r ) 半酯，进而经l i b h 。还原即得6 。 这些拆分方法中均是致力于光学活性( 3 a s ，6 a r ) 一内酯6 的合成，然后通过 硫化反应得到光学活性( 3 a s ，6 a r ) 7 。尽管s t e r n b a c h 合成法以硫代乙酸目p 使 ( 3 a s ，6 a r ) - 内酯6 转化成( 3 a s ，6 a r ) - 硫酮7 己为工业化应用，但此试剂制备l ! f 4 难， 稳定性差，至今，新的硫代试剂的寻找仍然受到关注并已发展了许多有趣的硫 代方法，见s c h e m e3 。值得一提的是，在这些变通硫代方法中，本课题组均 逐一进行复核试验均未达到高收率结果，并且即使通过强化措施如提高反应温 度，增加硫代试剂配比等亦未见明显改观。 s c h e m e3 除了拆分法制备光学活性( 3 a s ，6 a r ) 内酯6 之外，也有不对称合成的 4 彘 孳 孳 复旦大学硕士论文 报道。1 9 9 3 年，m a t s u k i 等1 2 2 1 以( r ) 一b i n a l - h 选择性还原环酐5 得到光学活 性( 3 a s 6 a r ) 内酯6 ( s c h e m e4 ) 。此方法反应步骤减少，还原反应的化学和光 学收率均令人满意。遗憾的是( r ) - b i n a l h 价格昂贵，且需在一7 8 c 的低温反 戍， o j l b z n 7 、n b z ( r ) - b i n a l - h 7 8 0 c 一r t t h f 7 6 o 上l b z n 7 、n b z 56 9 0 e e ( 9 5 ee a f t e rc r y s t a l l i z a t i o n ) s c h e m e4 l o n z a 等提出了另一不对称合成的途径( s c h e m e5 ) 【2 3 】。以t e t r o n i ca c i d 为原料经四步反应得到2 3 ，2 3 在手性辅助剂下催化加氢建立l 中杂环的立体 吾架内酯2 4 ，内酯2 4 是内酯6 的同类物。 一h 仅0 蚤p h 欲o 告r h & o 第一章击生物素的全合成研究概况 。荆八。： 弋。：二 2 6 2 7 卜亭：h 虿 拉剀弋翅h 2 h 2 ) 4 c t o r hs 声谁 3 1 o c h 2 ) 2 c o o r a ) c h 3 0 ( c h 2 ) 4 br , m g ，e t h e r , p h i l ；b ) h o a c ，r e f l u x ；c ) h 2 ，p d c ，m e o h ；d ) n a , l i qn h 3 ；e ) h b r , h o a c ，9 ( 1 ：dk c n ，h 2 0 ；g ) n a o h ，h 2 0 m e o h ；h ) n a , l i qn h ，：i ) e l m g ( c h 2 ) m g c i ，p h c h 3 ，- 3 5 ，c 0 2 ，j ) i i o a c r e f l u x ：k ) h 2 ，m e o h ，n i ，c a t ；1 ) 4 8 h b r ；m ) c o c l 2 ，n a o h ；n ) b r m g ( c h 2 ) c ( o c 2 h 】) ) ，t h f ；o ) p r s o h p h c h ”r e f l u x ；p ) d i o x a n e ，d i l u t eh 2 s o r e f l u x ；q ) b r m g ( c h 2 ) c ( o r ) n ( r = c h pe t ，n - c 3 h 7 ) t h f ；r ) p - t s o i i p h c h ，r e f l u x ；s ) d i o x a n e ，d i l u t eh 2 s 0 4 ，r e f l u x ；t ) p h ，p = c h c ( o ) c h 2 c h 2 c o o r ，1 2 0 ( 2 s c h e m e 6 1 3 经中间体t h i o p h a a e3 3 的合成法 t h i o p h a n e3 3 也是合成1 的一个重要中间体，f i g3 简单描述了 通过3 3 的合成设计思路，它由三部分组成：首先是引入两个n 原 子和一个s 原子，建立稠合杂环的骨架，形成3 3 结构：其次是将3 3 转化成其它易于接上侧链的形式；最后是在骨架上立体选择性的引 入侧链。 6 复旦大学硕士论文 b z n 火n b z叫少_ 。、。i 挚 6 0 f 3 6 oo b z ! i b ：b 趔八_ b ：。z n 八。： 一吩：一。天= 3 8 l 。刑八。 。 ( 。l s 一 1 f ig3t h et h i o p h a n e3 3h ig h w a y l9 7 5 年，法国m a r q u e t 研究组【2 9 1 以富马酸2 为原料制得环酸3 ，将3 经双酯化，还原、甲磺酰化得到甲磺酸酯4 l ，再与无水n a ，s 关环生成关键叫1 问体四氢噻吩并咪唑酮3 3 ，用n a l o 氧化生成一对映异构体4 0 ( 副产物) 和 o 儿 b z n 、n b z h + + h h o o d 6 0 0 h 63 5 o 一喻一 4 t o 八 b z n 7 、n b z t - b u o o c ( c h 2 弦) ， h辛 6 3 6 o 儿 b 刑n b z 0 儿 b z n 7 、n b z 妙一对“ o ( 5 4 0 l d i 1 a ) c h3 0 h ，h2 s o _ ；b ) l i a i h4 ，t h f ；c ) m s c i ，c h2 c i2 ，e t ，n ；d ) 无水n a 2 s ，e t o h ；e ) n a l o ，c i i3 0 h f ) c hj l i ，t h e n l ( c h 2 ) 4 c o o b u th m p t ，t h f ；g ) t i c l3 c h c l3 ，c h3 0 h ；h ) h o a c ，h c i ；】) 4 8 1 i br s c h e l l a e7 7 陡n 3 o = 荆b 第一章小生物素的全合成研究概况 3 5 两者比为1 ：9 ，主产物3 5 占优势。3 5 分子中s - o 键与相邻的3 a h 为顺式构 型，与完成d l 一生物素合成所要求构型一致，经色谱柱分离即可使4 0 和3 5 分 离而得到纯3 5 ，在h m p a t h f 中用c h ，l i 使4 位碳形成碳负离子，再1 j5 一 碘戊酸叔丁酯从3 5 e x o 方向进攻而高立体选择性c 一烷基化形成单一的异构体 e x o 一3 6 ，经t i c i ，或p h ，p 还原、水解、4 8 h b r 脱苄即得d l 一生物素。由3 计算， 总收率约为2 2 。( s c h e m e7 ) 忿音羹寺囊等簪8 2 分oe d oo 墨奄oo d o 5 e ：n e ：ae z 柏b ：b 。： & 。e ： e ：j c 百9 c 。百9 。万 l9 8 5 年之前，通过3 3 合成d 1 生物素的设计沿用了1 9 7 5 年 m a r q u e t 的途径( s c h e m e7 ) ，其不足之处在于n a i o 。氧化得到4 0 和3 5 两个立体异构体，分离极为不便；且接侧链反应时又产生一 对对映异构体。 8 复旦大学硕士论文 19 8 6 年，b a t e s 报道3 3 用n c s 氯代立体选择性定量得到r a c 3 7 ，i ” r a c 一3 7 在n a o h ，n m f ，h 2 0 中形成硫醇r a c - 3 9 ，再经( c f3 c o ) 2 0 氧化成 t h i o l a c t o n e7 ( s e h e m e9 ) 。 啦。旦啦柑詈 3 9 4 7 h 2 ) a c 0 2 h d 1 a j p b r 3 ，c5 hs n ；b ) ( c 6 hs ) 3 p ，c6 h6 ；c ) o h c ( c h2 ) ，c o2 c h ，t - b u o k ，t h f ：d ) k o h ，e t o t l ；e ) 2 p d c ，e t o h ；f ) 4 8 h b r s c h e m e1 0 p h c o 3 3 b 刑八n b zb 州儿n 8 z 一“就+ c 。芍h o 3 74 84 9 b 刮八p b ： b 刑八un b ： “。对h 一麟。c 、c o 姚o h a ) n c s ，c 6 h 6 ；b ) ( s ) 。( + ) m a n d e l i ca c i d ，c c i ：c ) ( c h 3 ) 2 c h o h c h 2 c 1 2 n - c 6 h 1 2 ；d ) h 2 s o4 i ，l4 - d i o x a n e s c h e m e1 1 h 0 u 眇 c c 2 h s 之后的接链方式可以参照s c h e m e6 的方法，也有直接在硫醇 3 9 上接链。日本武田公司一组化学家【3 3 v a ( 3 a s ，4 r ，6 a r ) 一l ，3 二苄基一4 一羟基。 9 心小 o 第一章d 二生物素的全合成研究概况 四氢1 肛噻吩并【3 ，4 - d 】咪唑- 2 ( 3 回- 酮( 3 9 ) 出发完成一条通过w i t t i g 反应引入 血碳侧链的l 的新合成路线。由3 9 的溴代而成的烷化三苯基溴代膦盐4 6 ，在 卜b u o k 的存在下与6 一氧代戌酸甲酯进行w i t t i g 反应，再经水解、催化加氢 还原、脱苄即得1 ( s c h e m e l 0 ) 。此法具有一定实用性，值得深入研究。 同时，r a c 一3 9 便于拆分得到光活性3 9 。美国b i h o v s k y 等报道【3 4 】，用n c s 使四氢噻吩咪唑酮3 3 分子中硫的邻位单氯化成外消旋体硫醚( 3 7 + 4 8 ) ，用( s ) 一 ( 十) 一扁桃酸为手性辅助剂与( 3 7 + 4 8 ) 在卤代烃溶剂中醚化成一非对映异构体醚 化合物( 4 9 + 5 0 ) ，经重结晶分离得到所需4 9 ，再经酸催化水解断裂醚键即得 ( 3 a s ，4 r ，6 a r ) 硫醇3 9 ，醚化、断裂两步收率仅2 8 ( s c h e m e1 1 ) 。异构体5 0 通过e t ，s i h 和t f a 还原又可转化成3 3 而再用。 此外，还研究了另外五种手性醇( ) 薄荷醇5 2 ，( 一) 一莰醇5 3 ，r ( ) 2 一丁醇 5 4 ，( s ) ( ) 1 苯基乙醇5 5 和( + ) 二氯胆甾醇5 6 对外消旋体( 3 7 + 4 8 ) 的动力学拆 分( k i n e t i cr e s o l u t i o n ) 。除5 6 有拆分效果外，其它均无实用价值。 1 4 通过手性池的不对称全合成法 ( 8 七叱r 洲) ： 5 7 立l h 0 2 c c h 2 s c h 2 h c o o h ! 二l c h 3 0 2 c 凹2 ：掣2 7 h c 0 2 c h 3 n h ，n h c o c 6 h 5 5 85 9 ，n h c o c 6 h 5 n h c o c - m h 5n h c o c 6 h 5 n i h c o c 6 h 5 三铰三。，上。一妖邺。c o 上2 c h 3 鼹舯则。 上鼹c h 驭嚣。c = - k , 职n 1 1 2 茹。 a i - ， 6 46 5 6 6 a ) n an h 3 ( 1 ) ；b ) c 1 c h2 c o o h ：c ) b z c i ；d ) c h3 0 h ，h c l ；e ) n a o c h 3 ；f ) h c i ，h2 0 ，h o a c g 】o h c ( c h2 ) 3 c o2 c h3 ，c ，h n ，h o a e ；h ) n h2 0 h ，c ，h ，n ；i ) z n ，h o a c ，a c2 0 ；j ) h ! ，p d c k ) b a ( o h ) 2 ；i ) h2 s o4 ；m ) c o c l2 , n a h c o ， s c h e m e l 2 氨基酸和糖类分子具有一些手性碳原子，利用其分子骨架与所 要合成目标物构型的相近性，可以迅捷构建合成目标物的基本分子 骨架。这在不对称合成中一直是一个热点和实用的方法。l 一胱氨唆， i ，一半胱氨酸以及某些糖类正是因为这一点在1 的全合成中大放异 1 0 复旦大学硕士论文 彩，体现了有机合成设计，有机合成化学发展。 1 4 1 以l 一胱氨酸和l 一半胱氨酸为手性池 l9 4 3 19 4 5 年，m e r c k 研究组的h a r r i s 等连续发表六篇论文报道 r 以i ，一胱氨酸为起始原料全合成d 1 生物素1 35 】，这是最早的d l 一生物 索全合成路线，但它不是立体专一性合成。考虑到起始原料是l 一胱 氩酸，因此将其归纳在这一部分。 n h ， h 下c 0 2 h c i s h 。矫一潋一 。彬让俐出毒k ，：c 0 2 c h 3 k i ，m n 7 4 7 1 1 ：! ：! ：! d 1 a ) c i i c h o ，e t o h ，k o a c ；b ) c 1 c o2 c h ，n a2 c o3 ，n a h c o3 ，e t2 0 ；c ) b z h6 ，t h i ? ；d ) c5 1 1 ，n ，cr o3 c l i 2 c i2c ) c h2 2 c i t m g c l ，t h f ，c h2 c 12 t h e n n h c 1 ；f ) c h ) c ( c h3 ) 3 ，e t c o2 h ，c6 h6 ，g ) c 、 l 、n l t 1 3r ，br2 ，c h 】o - t ；h ) h o a c ，h b r ；i ) h o a c ，n a o a c ；j ) l i n3 ，d m f ；k ) h2 ，p d c ，e t o h ；i ) ba ( o i t ) ! i i2 o ，h2 0 ：m ) c o c i 2 ；n ) l i b h ，t h f ；o ) n b r ，h o a c ；p ) c h2 ( c o o e t ) 2 ，n a ；q ) b a ( o h ) 2 h j o ，c h ，o f ： r l l8 0 。c s c h e l n e1 3 h a r r i s 的合成方法以l 胱氨酸5 7 为起始原料经n a n h ，还原、卤代、苄 基化保护，环合水解转化成硫酮6 1 ，6 1 再与6 一氧化戊酸甲酯缩合、酯化、还 原、乙酰化，再还原化合物6 5 ，6 5 经还原水解进而通入光气关环得到d 1 生物 素。整个反应历经1 3 步，总收率1 0 ( s c h e m e1 2 ) 。这一合成结果证实了 由v i g n e a u a l 推测的1 的结构是正确的。 由于l ( + ) 半胱氨酸构型与d 生物素分子中c 。的构型相关，因 此可以以l 一( + ) 半胱氨酸盐酸盐做为1 立体专一性全合成的手一e 池。c o n f a l o n e 研究小组 3 6 1 ( s e h e m e1 3 ) 用苯甲醛、氯甲酸甲哺将 半胱氨酸活性基团加以保护，再经二硼烷选择性还原然后c o l l i n s 氧 一烀气 删 媳。 。儿谘妙 ， 他 第一章d 二生物素的全合成研究概况 化形成关键中间体醛6 8 。氯代乙烯镁与6 8 进行格氏反应，在原乙 酸三q f 酯和丙酸存在下，进行c l a i s e n 重排以9 5 收率得( e ) 一烯6 9 。 j 吡啶溴酸过溴化物处理6 9 后再水解得反式溴四氢噻吩酯氨溴酸 盐7 0 。以n a o a e 和h o a c 处理使7 0 经氮丙啶活性中间体转化成反 式溴内酰胺7 l ，此中间体构型与1 构型一致。7 1 与l i n ，在d m f 中经s n ，亲核取代反应仅形成1 6 的主产物顺式叠氮内酰胺7 3 ，而 主要形成e ，消除副产物7 2 ( 约为7 1 ) 。这是此合成路线最薄弱环 节。在p d c 催化下加氢使7 3 叠氮基还原、水解开环、关环、还原、 溴代关环成全顺锍盐三环物7 2 后在甲醇钠存在下与丙二酸二：乙酯 缩合、水解、脱羧即得d 生物素。 陈芬儿等1 37 1 曾利用亲核较弱的叠氮三甲基硅烷代替l i n 、结果 取得6 5 的7 3 ，仅有1 1 e ，消除产物7 2 的生成。虽有效解决此合 成法中最薄弱环节。但因路线太长，工业合成仍极为困难。 d e r o o s e 研究小组 3 s i 从c o n f a l o n e 醛6 8 入手，通过w i t t i g 反应 引入五碳烯基侧链生成( z ) 一烯酯酸7 5 ，再经加成反应后，脱去保护 基即得反式氨基溴四氢噻吩酯氢溴酸盐7 6 ，进而通过缩合、还原、 酰胺化、叠氮化四步反应形成n 苄基氨甲酰叠氮化 一a , b 漾一嘞驯小吼m ， _ 。划子毒气势叩 h b r 窒! 旦 h 2 ) 4 c 0 2 c h 3 h b r 7 7 7 8 a ) 【ph3 + p ( c h2 ) ，c o2 h 】b r ，l d a ，t h f ；b ) c h2 n2 ，e t 2 0 ；c ) b r2 ，c h c i3 ；d ) h br ，h o a c ；e ) c6 hs c l i o n a b h 3 c n ，t h f ，h2 ；f ) c o c l2 ，c h2 c 12 t h e n n a n ，c h3 c o c h3 ，h2 0 ；g ) d b u ，t h f ；h ) c h2 c 12 15 0 ；i ) h2 ，p d ( o h ) 2 c ，e t o a e ；j ) 4 8 h b r s c h e m e1 4 物7 7 ，以d b u 进行e ，消除反应，使7 7 分子中脱去一分子溴化氧 进而于l5 0 热解生成( e ) 和( z ) 的四氢噻吩烯酯混合物7 8 ，不经分 离，直接用p d ( o h ) ：c 催化立体专一氢化分子中的双键，再脱苄即 复旦大学硕士论文 得1 ( s c h e m e1 4 ) 。从6 8 计算，总收率为2 。 一挚一采业 “亍州土秣业 s h 、o “5 c 6h 八o , v 。： ! 。f 、c o ( c h 2 ) 4 c 0 2 h 8 2 8 1 j ! ! d 1 h 2 ) a c 0 2 h a ) k o c n ；b ) c6 h ，c h o ，e t o h ；c ) c6 | hs c h2 b r ，k2 c 03 ，c 6 h j c h3 ；d ) l l b h4 0 r n a b h4 ，t h f ；e ) a c ! o i ) ( c h3 ) 、s i c n c h2 c i2 ；g ) c i m g ( c h2 ) 4 m g c l ，t h f t h c n h c l ；h ) z n ，h o a c ；i ) h o a c ；j ) h2 ，p d c ( c i i ，) 2 c h o h ；k ) 4 8 h b r s e h e m e1 5 德国p o e t s c h 等【3 9 1 仍以l ( + ) 一半胱氨酸为手性源( s c h e m e1 5 ) ， 经与氰酸钾生成巯基乙内酰脲7 9 ，再与苯甲醛共沸脱水缩合，n 苄 基化、还原成噻唑并咪唑酮醇8 0 ，再经酯化、氰化，g r i g n a r d 反应 即转化成噻吩并咪唑啉酮基酸8 2 ，继而开环、缩合得到羟基酸8 3 脱水后则形成( e ) 烯4 7 ，氢化后再脱苄即得1 。这一合成路线特、i 是在形成第二个手性中心时( 相当于1c ，。) ，在c ，位形成r ，s 个不同构型的8 0 并在8 2 分子中c ，位质子为酮基所活化，在形成 四氢噻吩环时，由于咪唑环的制约，c ，。和c 。必为顺式，因而无论 c ，位是r 或s 构型，所形成8 3 的c ，。位构型中心应为s ，从而避免 整个过程中其它光学异构体的产生。 m o o l e n a a r 等m 1 设计一条通过n 。酰基氮正离子硅烷基烯醇醚立体选择性关 环反应全合成小生物素新路线( s h e m e1 6 ) 。从巯基乙内酰脲8 4 出发，经 d i b a l h 还原、s 烷基化、o - 醚化三步反应转化成硫醚8 5 ( 这一关键中i ir j 体 离去乙氧基后可形成碳正离子却不影响邻位手性中心) 。在t b a f 的存在下， 8 5 与三甲基硅烷基乙酸乙酯反应，并经三甲基硅烷三氟磺酸酯( t m s o t f ) 诱 导立体选择性关环形成( 3 a s ，4 r ，6 a s ) 酮酯8 6 及其差向异构