RAAS与高血压-ppt课件.ppt

肾素 血管紧张素 醛固酮系统的调控 解放军总医院内分泌科母义明 RegulationofRAASystem 内容 RAAS系统 高肾素高血压 1 2 3 低肾素高血压家族 肾素 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮分泌 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 肾素的调节 交感神经系统 体位 致密斑 化学感受器 旁器细胞 压力传感器 血钾 AngII 心房利钠肽 肾素的调节 血管紧张素I 血管紧张素II的作用 胆固醇代谢及醛固酮的合成 醛固酮分泌的调节因子 RAAS系统的调节和干预 内容 RAAS系统 高肾素高血压 1 2 3 低肾素高血压家族 高肾素高血压 肾素瘤 即球旁细胞瘤1967年首次描述 至今报道约100余例一些研究表明可能与肿瘤细胞丢失9号和11号染色体有关 表现肾素高分泌 高血压 低血钾手术切除可治愈诊断高血压同时有明确的肾肿瘤 影像 肾素病理检查 renin CD34 CD117等预后JCT多为良性 有包膜仅报道1例有转移 肾动脉狭窄 内容 RAAS系统 高肾素高血压 1 2 3 低肾素高血压家族 低肾素高血压家族 低肾素高血压家族 原发性醛固酮增多症 PrimaryAldosteronism PA 2 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 Glucocorticoid RemadiableAldosteronism GRA 3 Liddle综合征 LiddleSyndrome 4 表征性盐皮质激素增多症 ApparentMineralcocrtocoidExcess AME 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症的机制 几种继发性低肾素高血压 2 GRA机制 低肾素高血压家族 糖皮质激素可治性醛固酮增多症 glucocorticoid remediablealdosteronism GRA GRA是原醛中的一种常染色体显性遗传形式 临床表现与原醛相似 在第8号染色体上有相邻的两个基因CYP11B1和CYP11B2 前者编码表达为11 羟化酶 催化皮质醇合成的最后步骤 而后者表达为醛固酮合成酶 催化醛固酮合成的最后环节 该两个酶的基因十分相似 只是在5 端序列有不同 从而使皮质醇合成受ACTH C AMP调节而醛固酮合成则受ATII 细胞内钙离子浓度调节 该疾病患者同一染色体上的11 羟化酶基因5 端调节序列 CYP11B1 和相邻的醛固酮合成酶基因的编码序列 CYP11B2 在减数分裂时不等交换产生了新的嵌合基因 该嵌合基因拥有CYP11B1的近端序列和CYP11B2远端部分 因而该嵌合基因产物具有醛固酮合成酶活性 但基因表达受ACTH而不受ATII调控 地塞米松治疗反馈抑制了ACTH后 高血压和代谢异常得以改善 故得名 GRA的基因型和表现型相关程度较差 有报道一些家庭中存在严重盐皮质激素过甚的患者 但其他有基因缺陷的家族成员却没有临床症状 几种继发性低肾素高血压 3 Liddle综合征机制 低肾素高血压家族 Liddle综合征 Liddlesyndrome Liddle综合征是一种单基因突变常染色体显性遗传病 十分罕见 临床上表现为高血压 低血钾 低PRA和低醛固酮分泌率 ENaC有三个亚单位 每个亚单位羧基端有一个PY基序 xPPxY 泛素蛋白连接酶Nedd4就是与该基序结合的 亚单位和 亚单位基因位于16号染色体 且彼此相邻 在Liddle综合征这两个基因发生突变 C末端PY基序 xPPxY 有缺失 ENaC无法与核小体表面蛋白连接酶Nedd4结合 使ENaC不能失活而导致ENaC的数量增多 继发性的钠泵活性增强造成钾的丢失 钠离子聚集于细胞间隙 抑制了肾素活性 因而临床上表现为原醛的特征 但由于肾素和ATII活性受到了抑制 实验室检查醛固酮呈低水平 这和原醛中肾上腺皮质自主分泌醛固酮过度是两者最显著的区别 故Liddle综合征也被称为假性醛固酮增多症 8 几种继发性低肾素高血压 4 AME机制1 低肾素高血压家族 表征性盐皮质激素增多症 apparentmineralocorticoidexcess AME AME是由于11 羟化类固醇脱氢酶 11 HSD 缺陷使皮质醇的代谢障碍 导致皮质醇能够与盐皮质激素受体相结合 产生与原发性醛固酮增多症相似的病理作用而引起ENaC数量增多 对水钠吸收增强而发病 有一定的死亡率 肾上腺皮质网状带分泌大量的糖皮质激素 皮质醇10 20mg 天 球状带分泌少量的盐皮质激素 醛固酮100 150ug 天 盐皮质激素受体在体外是非选择性的受体 皮质醇和醛固酮对该受体有相似的亲和力 盐皮质激素受体之所以 特异性 与醛固酮结合 完全归功于11 羟化类固醇脱氢酶2型将皮质醇 氢化可的松 脱氢后灭活 转化为皮质素 可的松 从而使醛固酮可以顺利与受体结合 一旦该酶功能受到阻碍 皮质醇即作为潜在的盐皮质激素与受体结合 发挥类似盐皮质激素作用 11 HSD中的2型同工酶主要表达在盐皮质激素靶器官 如肾脏 结肠 唾液腺等 使皮质醇代谢为无活性的肾上腺皮质素 如前所述 盐皮质激素受体受到11 HSD 2型 的保护而不与皮质醇结合 一旦11 HSD 2型 活性存在缺陷 皮质醇不能失活 以致与盐皮质激素受体结合 9 11 HSD缺陷大多是罕见的常染色体隐性遗传疾病 其基因型和表现型有很好的相关性 进食甘草或咀嚼烟草中的某些成分后其代谢产物也可抑制11 HSD 2型 而使皮质醇代谢障碍 产生类似症状 同样 在某些皮质醇增多征 Cushing 综合征 患者大量的皮质醇分泌 11 羟化类固醇脱氢酶 2型 无法代谢完全 也造成了皮质醇作为盐皮质激素与受体结合 造成AME Liddle综合征的机制 Liddle s Bartter sandGitelman s综合征 低血钾代谢性碱中毒 高血压 正常或低血压 安体舒通无效 醛固酮増多症 Liddle s综合征 安体舒通有效 尿氯增多 尿氯减少 非肾性体液丢失 高尿钙正常尿镁 袢利尿剂或Bartter综合征 低尿钙和低血镁 噻嗪利尿剂或Gitelman综合征 原醛的病理亚型 醛固酮瘤70 80 aldosterone producingadenoma APA 特发性醛固酮增多症10 20 idiopathichyperaldosteronism IHA 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症1 3 glucocorticoidsuppressiblehyperaldosteronism GSHA 原发性肾上腺皮质增生 3 primaryadrenalhyperplasia PAH 对肾素有反应的醛固酮分泌腺瘤 5 aldosterone producing reninresponsibleadenoma AP RA 产生醛固酮的肾上腺癌 1 aldosteroneproducingcarcinoma 异位醛固酮分泌 少数卵巢恶性肿瘤 肾上腺CT扫描 肾上腺醛固酮瘤 Aldosteroneproducingadenoma APA 又称Conn综合征 女性多见占原醛的70 80 单一腺瘤多见 双侧或多发性腺瘤仅占10 腺瘤一般 3 0cm生化异常及临床症状较其他类型明显 肾上腺醛固酮瘤CT扫描 Aldosteroneproducingadenoma APA 特发性醛固酮增多症 成人原醛中比例居第二 男性多见病理 双侧肾上腺增生 弥漫性或局灶性 Idiopathichyperaldosteronism IHA 特发性醛固酮增多症的CT扫描 Idiopathichyperaldosteronism IHA 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 Glucocorticoid remediablealdosteronism GRA 多见于儿童明显家族发病倾向常染色体显性遗传血醛固酮水平轻度升高 血钾常正常血醛固酮分泌受ACTH刺激 可被小剂量地米抑制 GRA的诊断和治疗 肾上腺癌 Aldosteroneproducingcarcinoma APC 多见于中年人 无明显性别差异除醛固酮外 常同时分泌糖皮质激素及性激素血 尿醛固酮升高明显低血钾明显肿瘤常 3cm 对高血压患者的筛选 ARR比值的检测 推荐方法 ARR检测的准备措施收集血液的时机解释结果时应考虑的因素 注 血醛固酮1ng dl 27 7pmol L ARR检测 准备 纠正低血钾鼓励患者自由进食 不限制食盐 停用对ARR有较大影响的药物至少4周安体舒通失钾性利尿剂甘草制剂 如ConfectionaryLicorice 咀嚼烟草 如以上措施后ARR仍不能诊断并且血压可被控制 应停用其他能影响ARR的治疗至少2周Bata肾上腺能阻滞剂 中枢Alpha2激动剂 可乐定 alpha甲基多巴 非甾体类抗炎药物ACEIs ARBs 肾素抑制剂 二氢吡啶类钙通道拮抗剂如果需要控制血压 建议应用其他对ARR影响较小的降压措施应了解口服避孕药 OC 和激素替代治疗 HRT 的情况 含雌激素的药物可以降低直接肾素浓度 DRC 引起假阳性的结果 在没有其他可替换的措施前不要停止口服避孕药物治疗 ARR检测 取血时机 收集上午的血标本 通常在患者起床后 座位 站立或步行 至少2小时 取座位5 15分钟小心收集血标本 避免血凝或溶血保持标本在室温送至实验室 而非冰上 在冰上会促进肾素从非活性向活性转化 优先离心 快速冰冻血浆成分检测 ARR 解释结果时应考虑的因素 年龄 大于65岁的患者 肾素降低比醛固酮快 因此导致ARR比值升高时间 最近的饮食 体位以及保持该体位的时间治疗血样收集的方法血钾水平肌酐水平 肾衰竭可以导致ARR假阳性 ARR切割值并不统一 Aldo ng dl PRA ng ml h 上海瑞金医院高血压科 上海市高血压研究所 立位与卧位ARR的差异 国人ARR检测方法及切点 国人ARR值的探讨 PAC PRA 30 PAC 555pmol L诊断原醛症的灵敏性为90 特异性为9l 腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一样有波动 因此计算PAC PRA比值时 最好用立位2小时以上的测定值 药物对ARR的可能影响 确诊原醛的的试验方法 ARR结果阳性的患者进行以下4种确证试验的任何一种或几种 四种确诊试验 口服钠负荷试验 OralSodiumLoadingTest盐水输注试验 SalineInfusionTest氟氢可的松抑制试验 FludrocortisoneSuppressionTest卡托普利试验 Captoprilchallengetest 方法钠摄入 200mmol 6g 日 至少3天 并通过24小时尿钠检查进行验证 患者应保持血钾在正常范围 尿醛固酮在第三天到第四天清晨的24小时留取 说明尿醛固酮 10ug 24小时 27 7nmol day PA的可能性不大 注意事项对于严重的未控制的高血压 肾衰竭 心脏功能不全 心率失常或严重的低钾血症 本试验为禁忌 尿醛固酮排泄可能因肾脏疾病受到影响 排泄降低 尿中醛固酮原型排泄率只有5 口服盐负荷试验 定性 试验方法实验前患者平卧至少1小时 实验中保持平卧 实验起始时间应在清晨8 00 9 30之间 4小时内输注2000ml生理盐水 取对照和4小时血测肾素 醛固酮 皮质醇 血钾 实验全程应监测血压和心率 结果说明灌注后血醛固酮水平10ng dL则极有可能是PA 血醛固酮水平介于5 10ng dL之间则可疑 注意事项该实验在严重未控制的高血压 肾功能不全 心功能不全 心率失常或严重低钾血症患者中为禁忌 盐水输注试验 定性 试验方法患者在坐位或立位至少1小时后口服25 50mg卡托普利 在0小时和服药后1 或2 小时取血检测PRA 血浆醛固酮和皮质醇 整个过程应保持坐位 结果说明正常血浆醛固酮水平应被卡托普利抑制 30 PA患者抑制后血浆醛固酮仍然维持较高水平 PRA仍然被抑制 APA和IHA患者对于卡托普利试验的反应可能存在差别 某些IHA患者醛固酮水平在试验后也可降低 注意事项有报道该试验存在较多假阴性结果以及不明确的结果 卡托普利试验 定性 标准体位试验 分型试验 平卧过夜 试验日晨8 00静息 平卧和空腹状态下采血 立位活动后4小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平结果判断 立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30 结果为阳性提示腺瘤可能性大注意事项 同时测定血浆皮质醇 FontsRG etal AmJHypertens 1991 4 786 791 速尿激发试验 分型试验 平卧过夜 试验日晨8 00静息 平卧和空腹状态下采血 肌肉注射速尿40mg 最大量不超过50mg 立位活动后2小时再次采血测定血浆肾素活性及醛固酮水平结果判断 立位血浆醛固酮水平低于卧位水平或较后者增幅小于30 33 3 结果为阳性提示腺瘤可能性大 标准体位试验和速尿激发试验对醛固酮瘤的诊断价值 1999 2003年69例醛固酮瘤 单侧 男 女 30 39 平均年龄 42 6岁 病程 4 6年 肾上腺肿瘤直径 2 1cm标准体位试验 42例 阳性率85 7 36 42 速尿激发试验 39例 阳性率84 6 33 39 醛固酮 pmol L 于晓静 吕朝晖等 中华内分泌代谢杂志2006 22 454 455 肾上腺静脉分段取血 分型诊断的金标准 新认识 原醛的并发症 原醛症高血压心血管并发症 1985 2002年112例醛固酮瘤 单侧111例 双侧1例 男 女 48 64 平均年龄 40 8岁 病程 5 5年 1月 21年 肾上腺肿瘤直径 2 1cm高血压特点 患病率为100 均为持续性高血压 少数呈阵发性血压增高 大多数为中重度高血压 14 3 1级37 5 2级48 2 3级手术前降压药物疗效差 常需2种以上降压药物治疗 吕朝晖等 解放军医学杂志2003 28 419 421 血管并发症 31 3 心肌梗死 1 8 脑卒中 4 5 蛋白尿 22 3 肾功能不全 2 7 吕朝晖等 解放军医学杂志2003 28 419 421 新认识 原醛症高血压心血管并发症 治疗 对明确的单侧PA患者进行腔镜下腺瘤切除术 如患者不能或不愿进行手术治疗 推荐应用盐皮质激素受体MR拮抗剂进行内科治疗 因双侧肾上腺病变导致的PA患者 推荐应用MR拮抗剂进行内科治疗 螺内酯作为首选药物 依普利酮作为候选药物 GRA患者 推荐应用低剂量的糖皮质激素 小剂量的糖皮质激素可以使血压血钾恢复正