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外 用 膏 剂学 习 要 求1.掌握软膏剂、黑膏药、橡胶膏剂的含义、特点与制法。2.熟悉外用膏剂的透皮吸收机理及影响药物释放、穿透、吸收的因素；凝胶剂、巴布剂、糊剂、 涂膜剂及透皮贴剂的含义、特点与制法；软膏剂与黑膏药基质种类和性质。3.了解外用膏剂的质量要求，了解凝胶剂、巴布剂、糊剂、涂膜剂及透皮贴剂基质的种类。内 容l 第一节 概 述l 第二节 软膏剂l 第三节 黑膏药l 第四节 橡胶膏剂l 第五节 巴布膏剂、糊剂与涂膜剂l 第六节 透皮贴剂 第一节 概 述一.外用膏剂的含义与分类二.外用膏剂的透皮吸收机理三.影响透皮吸收的因素一外用膏剂的含义与分类1.含义：采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。2.分类：按基质及形态分为： 软膏剂：乳膏、油膏、水基膏、类软膏（糊剂、凝胶剂、涂膜剂）等 硬膏剂 铅硬膏：高级脂肪酸铅盐为基质 橡胶硬膏：胶布、伤湿止痛膏 巴布剂：亲水高分子聚合物 透皮贴剂TDS（TTS）3.特点：广泛用于皮肤科与外科； 易涂布或粘贴于皮肤、黏膜或创面上，可保护创面、润滑皮肤或起局部治疗作用； 透过皮肤和黏膜起全身治疗作用； 避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活。二外用膏剂的经皮吸收 外用膏剂的经皮吸收指其中的药物通过皮肤进入血液的过程。 包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。 清代徐洄溪：近所用之膏药，古人谓之薄贴，其用大端有二：一以治标，一以治里。治标者，如呼脓去腐，止痛生肌，并摭（zhi）风护肉之类，其膏宜轻薄而日换，此理人所易知；治里者，或驱风寒，或消痰痞，或壮筋骨，其方甚多，药亦随病加减，其膏宜厚而久贴，此理人所难知，何也。用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或功而散之，较之服药尤有力，此至妙之法也。1.皮肤的构造 表皮可分角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层等。2.经皮吸收途径 透过完整表皮 通过毛囊、皮脂腺 汗腺3.影响透皮吸收的因素l 主要影响因素包括药物的理化性质、基质组成、给药部位的特性等：l 可用下式说明透皮吸收与因素关系：(1)皮肤条件 皮肤的用药部位。耳廓后部腹股沟颅顶盖脚背前下臂足底 皮肤破损有利于药物穿透。吸收速度增大，但刺激性和毒副作用也增加 皮肤温度增加有利于药物吸收。 皮肤角质层的水合作用能增加药物吸收。(2)药物性质 既具有一定的油溶性又具有适当水溶性的药物的穿透作用最大。 分配系数愈大，愈有利于吸收，但高度亲油的药物可能聚积在角质层而不被吸收。 分子量愈大，吸收愈慢。(3)基质组成 1.基质的类型 乳剂型吸水性基质油脂烃类 水溶性基质释放快，但难吸收。 2.基质对药物的亲合力 3.基质的pH 离子型药物一般不易透过角质层 非离子型药物有较高的渗透性 4.基质对皮肤的水合作用(4)附加剂 1.表面活性剂 改变药物的分配系数 增加皮肤的润湿度 改变皮肤屏障的性质 2.穿透促进剂 二甲基亚砜（DMSO） 氮酮（azone）：16，起效慢，作用时间长 某些促进剂(多元醇、挥发油)等(5)其他因素 1.药物浓度（C） 2.应用面积（A） 3.应用次数（n） 4.接触时间（t） 5.年龄、性别等：小孩、女性易吸收第二节 软膏剂一.概述二.软膏剂常用的基质三.软膏剂的制备四.外用凝胶剂五.眼膏剂六.软膏剂的质量评价与包装一.概述1.软膏剂：将药物及其提取物与适宜的基质混合制成的外用半固体剂型。 软膏剂主要用于保护皮肤、润滑皮肤和局部治疗。多用于慢性皮肤病，禁用于急性皮肤疾病。2.质量要求：软膏剂应色泽均匀，质地细腻； 具适当黏稠性，易涂布于皮肤或粘膜，无刺激性； 无酸败、异臭、变色、分层等变质现象； 可加防腐剂、抗氧剂。理想的基质 l 具有适宜的稠度、粘着性和涂展性，无刺激性。l 能与药物的水溶液或油溶液互相混合，并能吸收分泌液。l 能作为药物的良好载体，有利于药物的释放和吸收。不与药物发生配伍禁忌，久贮稳定。l 不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合。l 易洗除，不污染衣服。二.软膏剂的基质 油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质、其他基质（一）油脂性基质 共同特点：润滑、无刺激性，保护及软化作用比其他基质强； 吸水性差与分泌液不易混合； 对药物的释放、穿透性亦较其他基质小； 油腻性较大，不易洗除，且妨碍皮肤的正常功能。 各类油脂性基质 1.油脂类：动物油、植物油、氢化植物油 2.类脂类：羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、虫白蜡 3.烃类：凡士林、固体石蜡、地蜡、液体石蜡 4.硅酮类：聚二甲基硅氧烷，亦称硅油 润滑作用好，无刺激，疏水性强 对眼有刺激，不宜用作眼膏基质（二）乳剂型基质 共同特点：易于涂布，油腻性小或无，容易清洗； 基质对水和油均有一定的亲合力，可与创面渗出物或分泌物混合，对皮肤正常功能影响小； 药物释放和穿透较其他基质快； 注意遇水不稳定的药物或分泌物较多的皮肤病（使分泌物反相吸收）不宜用此类基质。l 乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症 乳剂型基质分类 可分为：WO型冷霜（吸水冷却） OW型似雪花膏（常加防腐、保湿剂；油相以固体成分为主，加入一定液状脂溶性成分调整稠度） 常用乳化剂有：1.O/W型乳化剂 一价皂：一价碱或一价有机碱与脂肪酸生成的新生皂。HLB值为1518 处方：硬脂酸120g，单硬脂酸甘油酯35g，液体石蜡60g，凡士林10g，羊毛脂50g，三乙醇胺4g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。 脂肪醇硫酸酯（钠）类：十二烷基硫酸钠。HLB值40，常用量0.5-2%，常用高级脂肪醇及硬脂酸甘油酯调节HLB值 处方：鲸蜡醇250g，白凡士林250g，十二烷基硫酸钠10g，甘油120g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。3 聚山梨酯(tweens or polysorbate)类：HLB较大，为O/W型乳化剂； 对粘膜刺激性小，并能与电解质配合； 能与某些酚类药物作用使乳剂破坏； 与某些防腐剂(尼泊金类)络合而使之部分失去活性； 处方：白凡士林120g，硬脂酸150g，甘油75g，吐温-80 30g，单硬脂酸甘油酯35g，山梨酸2g，蒸馏水加至1000g。聚氧乙烯醚的衍生物类 1.平平加O（peregol O）：脂肪醇聚氧乙烯醚类，HLB 16.5，用量为油相510（普通搅拌）或23（高速搅拌），与含羟基及羧基化合物氢键络合，使乳剂破坏 2.乳化剂OP：烷基酚聚氧乙烯醚类，HLB 14.5，用量为油相510 3.柔软剂SG：硬脂酸聚氧乙烯酯，HLB 10,渗透性大，与平平加O混合使用2.W/O型乳化剂（1）多价皂：二、三价碱与脂肪酸生成的多价皂。HLB值低于6，较一价皂形成的基质更稳定 处方：硬脂酸12.5g，单硬脂酸甘油酯17g，蜂蜡5g，地蜡75g，液状石蜡410g，双硬脂酸铝10g，Ca(OH)21g，白凡士林67.7g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。（2）脂肪酸山梨坦类（spans)：脱水山梨醇脂肪酸酯类。HLB值4.3-8.6之间。 处方：白凡士林400g，硬脂酸180g，倍半油酸山梨醇酯5g，尼泊金乙酯1g，尼泊金甲酯1g，蒸馏水加至1000g（3）蜂蜡、胆甾醇、硬脂醇等均为弱W/O型乳化剂 处方：蜂蜡30g，硬脂醇30g，胆甾醇30g，白凡士林加至1000g（亲水凡士林） 加等量水后仍稠度适中，与药物水溶液配伍，成为W/O型软膏，可吸收分泌液。遇水不稳定的药物制软膏时，可用此基质。（三）水溶性基质 共同特点：能与水性液体混合，吸收组织渗出液； 一般释放药物较快，无油腻性，易涂展和洗涤； 对皮肤和粘膜无刺激性； 润滑作用较差，易失水干涸。各类水溶性基质1.聚乙二醇（PEG）分子量300-6000，700为液体，2000为固体性质稳定，吸湿性强，可吸收分泌液；易溶于水、乙醇、丙酮；对皮肤有一定刺激性，长期使用致皮肤脱水干燥。2.甘油明胶、淀粉甘油甘油10-20%，明胶1-3%，水70-80% 由7%10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成三软膏剂的制法可归纳为三种：研和法熔合法乳化法1.研和法l 将药物细粉用等量基质研匀或用适宜液体研磨成糊状，再递加其余基质研匀的方法。l 适于基质较软，常温下 经过研磨即能与药物均匀混合；主药不宜加热者。2.熔合法：l 将基质先加热熔化，再将药物分次逐渐加入，边加边搅拌，直至冷凝的制备方法。l 适于基质熔点不同，在常温下不能均匀混合者；主药可溶于或不溶于基质皆可；药材须用植物油加热浸取其有效成分的也可用熔合法。3.乳化法：l 油、水混合方法：l 两相同时掺合：连续、大量操作l 分散相加到连续相中：小体积分散相l 连续相加到分散相中：转型、更细软膏中药物加入的方法l 不溶性药物或药材，须粉碎成最细粉，与其他基质混匀；l 可溶于基质的药物，用基质组分溶解；l 中药煎剂、流浸膏等浓缩后，再与其他基质混匀，干膏加溶剂软化或研成糊；l 含共熔组分应先共熔，再与基质40混合；l 挥发性、易升发的药物等，在基质冷却至40左右，再加入。 软膏剂举例徐长聊软膏处方丹皮酚1g，硬脂酸15g，三乙醇胺2g，甘油4g，羊毛脂2g，液体石蜡25ml，蒸馏水加至50ml.制法硬脂酸、羊毛脂、液体石蜡，热熔化，得油相，80保温；三乙醇胺溶于水，加热80,得水相。水相缓缓入油相，同向搅至白色细腻膏。丹皮酚用少量液体石蜡研匀后与基质混匀。马应龙麝香痔疮膏 处方 麝香 牛黄 珍珠 琥珀 硼砂 冰片 炉甘石（煅） 制法 以上七味，分别粉碎成细粉，混匀，取凡士林 785g 及羊毛脂 50g ，加热，滤过，放冷至约 50 ，加入麝香等细粉，搅匀至半凝固状，制成 1000g ，即得。四外用凝胶剂l 指药物与能形成凝胶的基质制成均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体剂型。l 常见为水溶性基质 特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放。但润滑性较差，易失水，易霉变。外用凝胶基质水性凝胶基质卡波姆（carbomer） 白色疏松粉末，引湿性强，可用于水、稀醇、甘油；水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激。盐类电解质使卡波普凝胶粘性下降，碱土金属离子及阳离子聚合物等可与之结合成不溶性盐，应避免配伍使用。纤维素衍生物 MC，CMC-Na 高分子聚合物，浓度26，常用平均分子量300-6000，由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合使用；对皮肤保护、润湿作用较差。油性凝胶基质 液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂制成。水性凝胶剂的一般制法l 水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；l 处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；l 对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得。 卡波普基质配方处方 卡波普940 10g 乙醇 50g 甘油 50g 聚山梨酯80 2g 羟苯乙酯 1g 氢氧化钠 4g 纯化水 加至 1000g制法 将卡波普与聚山梨酯80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加纯化水至全量，搅匀，即得。 吲哚美辛凝胶剂处方 吲哚美辛 10g 交联型聚丙烯酸钠（SDBL400） 10g 聚乙二醇4000(PEG 4000) 80g 甘油 100g 苯扎溴铵 8g 纯化水 加至1000g制法 取PEG4000（透皮促进剂）和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDBL400加入800ml水在乳钵中研匀后，将基质与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得。五眼膏剂定义：指药物与适宜基质制成供眼用的灭菌软膏剂。l 眼膏剂比一般滴眼剂的疗效持久而且能减轻对眼球的摩擦。l 剂量小、性质不稳定的药物多用的基质为凡士林：液体石蜡：羊毛脂=8：1：1，根据气温调节液体石蜡量。要求：l 均匀、细腻，易涂布于眼部，对眼部无刺激性，无细菌污染，更不得检出致病菌。基质大多干热灭菌或化学杀菌剂表面消毒。l 药材直接加入要粉碎成极细粉，180200目。乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏） 六软膏剂的质量评价软膏剂应色泽均匀，质地细腻，具适当粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化，无不良刺激，无粗糙感。（一）药物含量测定（二）基质质量检查：稠度、水值（三）酸碱度：w/o8.5； o/w8.3（四）稳定性（五）刺激性（六）药物释放、穿透与吸收（一）药物含量测定l 主药有效成分明确的软膏应建立含量测定项。l 尚不明确的，应严格控制工艺过程，以专属鉴别试验控制质量。（二）基质质量检查1.粘度与稠度具有牛顿流体流动性质的液体可测定其粘度；非牛顿流体可用插度计测定其稠度。2.水值：指在规定温度下100g基质能容纳的最大水量（g）。（三）酸碱度l 检查方法l 取样品加适量溶剂振摇，所得溶液遇酚酞或甲基橙不得变色。l 乳剂基质要求l WO型乳剂基质pH8.5 l OW型乳剂基质pH8.3（四）稳定性l 耐热耐寒试验l 分别置于恒温箱（391）、室温（251）及冰箱（51）l 离心试验l 2500rpm，30min，不分层。l 性状（酸败、异臭、变色分层、涂展性）、鉴别、含测、刺激性等（五）刺激性l 皮肤测定法l 家兔l 贴敷试验l 手臂或大腿内侧l 粘膜测定法l 家兔眼粘膜（六）药物释放、穿透与吸收1体外实验法 凝胶扩散法 薄膜扩散法 离体皮肤法2体内试验法 体液与组织中药物含量分析 生理反应法3放射性示踪原子法软膏剂的包装与贮藏l 包装：l 软膏管（锡管、铝管或塑料管）l 若药物易与金属软管发生化学反应，可在管内除一薄层蜂蜡与凡士林(6：4)的熔合物或环氧酚醛树脂隔离l 密封性好，使用方便，不易污染l 贮存：l 遮光、密闭容器l 阴凉干燥处l 温度不宜过高或过低，25%)，可吸收脓性分泌液，且粉末在基质中形成较多的空隙，一般不妨碍皮肤的正常排泄。糊剂的制备l 糊剂的制备通常是将药物粉碎成细粉，粉状药物应过六号筛。也可将药物按所含有效成分采用适当方法提取制得干浸膏，再粉碎成细粉，与基质搅拌均匀，调成糊状。l 基质需加热时，温度不应过高，一般控制公70以下，以免淀粉糊化。三.涂膜剂l 指用有机溶剂溶解成膜材料及药物而制成的外用剂型。 应用时溶剂挥发后在使用部位形成薄膜，在释放药物发挥作用的同时有保护创面的作用。l 成膜材料常用的有：l 聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、火棉胶、PVA-124等l 增塑剂：邻苯二甲酸二丁酯l 溶剂：丙酮、乙醇l 特点：(1)制备工艺简单，不用裱背材料，不需特殊的机械设备。(2)使用方便，对某些皮肤病有较好的防治作用，如过敏性皮炎、神经性皮炎、牛皮癣。l 制法：一般制备方法：先将成膜材料溶解，药物溶于溶剂或以适宜的方法提取，制成提取物的乙醇、丙酮溶液，再加入成膜材料液中，混匀。涂膜剂因含有大量有机溶剂，应密封贮藏，并注意避热、防火。l 举例冻疮涂膜剂樟脑80g 烟酸乙酯20g 辣椒提取液150g 颠茄流浸膏20g 邻苯二甲酸二丁酯40g 聚乙烯醇缩甲乙醛150g 乙醇丙酮（1：3）混合液加至1000g第六节 透皮贴剂l 指可贴于皮肤上，药物经皮肤吸收产生全身作用或局部治疗作用的薄片状制剂。贴剂或贴片。特点与局限性l 特点l 无首过效应，不受胃肠道因素影响，生物利用度高；l 使用方便，无疼痛，刺激性小，可随时撤消或中断治疗；l 给药剂量准确，吸收面积固定，血药浓度稳定，可以体内消除速度进入体内，避免峰谷，副作用小；l 延长作用时间，减少用药次数，东莨菪碱贴剂可三天用药一次。l 局限性：皮肤对药物的吸收率低，只有活性高的药物才能选用不适于对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，导致严重的后果。一.透皮贴剂的常用材料l 膜聚合物与骨架材料1、乙烯醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA) 热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、良好的相容性，稳定，耐油性差。醋酸乙烯（VA）含量降低，柔软性下降，透过性也降低。2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。对油性液体相容性高。3、聚丙烯(polypropylene，PP) 高结晶度、高熔点、热塑性，优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100以上煮沸灭菌。仅在某些氯化烃和高沸点脂肪烃中发生溶胀和表面溶蚀。 一.透皮贴剂的常用材料l 膜聚合物与骨架材料 4、聚乙烯(polyethylene，PE) 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受90以下热水。PE可分为低密度 PE（支化PE）及高密度PE（线性PE），线性PE具有更高的结晶性、熔点、密度和硬度，渗透性也较低。 5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate，PET) 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。一.透皮贴剂的常用材料l 压敏胶 (pressure sensitive adhesive，PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能。l 聚异丁烯类（PIB）压敏胶l 无定形线性聚合物，在烃类溶剂中溶解；外观色浅而透明，性能稳定，耐热，耐水；常不同分子量混用l 丙烯酸类压敏胶l 溶液型：胶层无色透明，涂布、初黏和剥离良好，但黏合力和耐溶剂性较差l 乳剂型：各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品，无有机溶剂；对热、紫外线稳定，但耐水湿性差l 硅橡胶压敏胶l 玻璃化程度低，透气透湿，耐高温及低温，化学稳定性好，价格相对较高，粘基力小；常用其烃类溶液一.透皮贴剂的常用材料l 背衬材料、防粘材料与药库材料1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。 3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波姆、HPMC、PVA等，也可以是软膏水凝胶、溶液甚至各种压敏胶和骨架膜材同时也可是药库材料。二.透皮贴剂的分类及制备l 膜控释型l 黏胶分散型l 骨架扩散型l 微贮库型1.膜控释型制备流程2.黏胶分散型制备流程3.骨架扩散型制备流程4.微贮库型制备流程三.透皮贴剂的制备技术l 1.膜材的加工方法l 涂膜法 实验室小量制备l 热熔法 工业生产l 挤出法： 连续挤出